• La sopravvivenza degli organismi in particolare di quelli complessi come l’uomo è in gran parte dipendente dalle loro capacità di rispondere adeguatamente, sia sul piano metabolico che comportamentale a stimoli esogeni ed endogeni di varia natura, tra cui, quelli molto importanti associati all’apparato sensoriale .A queste risposte sono preposti:

• Il sistema nervoso• Il sistema endocrino ed immunitario

Tessuto nervosoTessuto nervoso

• I componenti principali del tessuto nervoso sono:

èLe cellule nervose o neuronineuroni, cellule eccitabili

èLe cellule glialigliali o gliao glia, non eccitabili

• Il sistema nervoso rappresenta nell’uomo solo il 2,5% del peso corporeo e di questo i 9/10 appartengono al cervello.

• Nonostante questo:è riceve il 15% della gittata cardiacaè consuma il 20% di O2 totaleè utilizza il 25% di glucosio totale• Quindi il cervello è l’organo

metabolicamentepiù attivo dell’organismo per l’elevata

richiesta energetica

• I neuroni hanno la peculiarità di generare e trasmettere l’impulso nervoso.

• Sono presenti nel tessuto nervoso centrale e periferico in molti differenti tipi. Si distinguono in:èèNeuroni sensorialiNeuroni sensoriali (addetti a recepire

segnali)èèInterneuroni Interneuroni (che elaborano ed integrano i

segnali)èèNeuroni MotoriNeuroni Motori (che ricevono i segnali da

quelli sensoriali o interneuroni e li trasmettono come stimoli alle fibre muscolari o a cellule recettive

Neuroni

Cellule gliali o Glia• Hanno una funzione di protezione in quanto

circondano i neuroni e offrono in tal modo un’azione di supporto meccanico e di assistenza metabolica.

• Si distinguono in cellule:èèMacrogliariMacrogliari: astrociti, oligodendrociti

(cellule di Schwann)èèMicrogliariMicrogliari

• Le cellule gliali nell’adulto superano numericamente i neuroni nel rapporto di 10:1

• Sono piccole cellule ubiquitarie, interposte tra neurone e neurone e fra capillari sanguigni.

• Oltre a funzioni di sostegno e assistenza metabolica, sono deputate:èalla formazione di tessuto cicatrizialeèal controllo del fluido extracellulareèalla difesa contro sostanze estranee

L’insieme delle cellule endoteliali dei capillari e l’involucro delle cellule gliali costituisce la cosiddetta “Barriera Barriera ematoencefalicaematoencefalica” che agisce da filtro selettivo fra il sangue e le cellule neuronali. Lo scambio di metaboliti tra astrociti e neuroni è molto intenso.

Neurone• E’ costituito da un

corpo cellulare dettosomasoma e da più o meno folte ramificazioni denominate dendriti.dendriti.

• Il soma e i dendriti costituiscono l’area ricevente

• Dal soma si diparte una lunga estensione filiforme detta assoneassone

Una volta sviluppati edifferenziati i neuronicessano di duplicarsi, ilnucleo sintetizza RNAper la sintesi proteica,ma non DNA.Questo spiega la scarsa o nulla capacità di riparazione delle cellulenervose.Il soma contiene mitocondri che produconoATP per sostenere lapropagazione degli impulsi nervosi.

Nell’assone sono presenti dei microtubinei quali possono scorrere proteine, lipidi ed altre sostanze (neurotrasmettitori)sintetizzati nel soma e destinati alla pre-sinapsi.Questo movimento vienechiamato flusso flusso assonaleassonaleche può essere lento o veloce

• Per tutta la sua lunghezza l’assone è rivestito da una guaina mielinica che ha proprietà isolanti e consente un rapido movimento del segnale.

• La guaina si interrompe nei nodi del Ranvierdove hanno sede i canali del Na+ a contatto con l’ambiente extracellulare.

Composizione del tessuto Composizione del tessuto nervosonervoso

• Il contenuto di acqua nel tessuto nervoso è notevole:èla sostanza grigia, ricca di neuroni, ne contiene

circa l’85% èla sostanza bianca ricca di fibre nervose

mielinizzate ne contiene circa il 70%• La parte del peso secco più abbondante è

costituita dai lipidi (semplici e complessi)• Le proteine costituiscono circa il 40% del peso

secco• I neuroni hanno pochissimo glicogeno,

quantità maggiore è presente negli astrociti

Trasmissione del segnale

• Gli impulsi nervosi vengono trasmessi da cellula a cellula, attraverso le terminazioni nervose denominate:

sinapsisinapsiche permettono il collegamento di ogni neurone con altri neuroni o con cellule di tipo diverso come il muscolo scheletrico, il muscolo liscio o una ghiandola endocrina

Genesi dell’impulso nervoso

• Una corrente elettrica è determinata da un flusso di elettroni. Tutte le cellule viventi, nervose e non, hanno un piccolo eccesso di molecole cariche negativamente all’interno rispetto all’esterno.

• La cellula nervosa presenta una differenza di potenziale tra i due lati della membrana cellulare che è pari a:

--70 70 mVoltmVolt

• Questa differenza di potenziale viene definita come di :

riposo o Potenziale di membranariposo o Potenziale di membrana

Questa differenza di potenziale è dovuta ad una differente concentrazione di ioni nei due comparti:èquello interno al neurone

(lato citoplasmatico)è quello esterno al neurone

(lato interstiziale)

Nel primo c’è una maggior concentrazione di K+ ma soprattutto di grosse proteine a carica negativa.Nel secondo (extracellulare) vi è una maggior concentrazione di Na+ e Cl-

- - -- - -

--- ---

K+ K+ K+ K+ K+

K+K+ K+

Na+ Cl- Na+ Cl- Na+ Cl- Na+ Cl-

Na+ Cl- Na+ Cl- Na+ Cl- Na+ Cl-

Membrana Membrana AssoneAssone

-70 mV

Trasmissione del segnale

• Se uno stimolo viene applicato all’assonequesto perturba la membrana.

• Alcune specifiche proteine presenti sulla membrana definite “proteine proteine recettorialirecettoriali” modificano la loro conformazione determinando una apertura:

• che porta all’ingresso massiccio di ioni Na+, per gradiente ( e la parziale uscita di ioni K+)

• Questa entrata massiccia determina una modificazione del potenziale che si innalza arrivando a + 40 + 40 mVmV

• Generando un Potenziale d’azionePotenziale d’azione

Proteine a controllo di potenziale

• A livello dei nodi del Ranvier vi è una abbondanza di proteine recettoriali che subiscono modificazioni conformazionalia causa di uno stimolo elettrico

++ Na+

+40+40

• Il potenziale d’azione permane per pochissimo tempo in quanto il Na+

entrato viene rapidamente ripompatoall’esterno, e di conseguenza il K+

riportato all’interno per l’intervento di specifiche proteine di membrana denominata:

Pompa Pompa NaNa++//KK++ -- ATPasiATPasi• che consumando ATP riportano

all’esterno il Na+ e all’interno il K+, riportando in tal modo il potenziale al valore di riposo:

--70 70 mVmV

La pompa Na/K ATP asi porta all’esterno 3Na+ scambiandoli con 2 K+ che rientrano nel neurone riportando in tal modo il potenziale al valore di riposo. Questo meccanismo prevede il consumo di 1 ATP

• Questa polarizzazione della membrana si propaga lungo l’assone come un’onda fino ad arrivare alla terminazione nervosa, dove potrà venir trasmessa al neurone adiacente.

• Il punto di contatto tra neurone e neurone (o fibra muscolare) avviene a livello delle sinapsisinapsi

• Abbiamo una pre-sinapsi (costituita dal neurone afferente)

• e una post-sinapsi (legata al neurone efferente)

La sinapsi è la struttura che connette l’estremità distale di uLa sinapsi è la struttura che connette l’estremità distale di un n neurone con un neurone con un dendritedendrite o il soma del neurone successivo o più o il soma del neurone successivo o più in generale con una cellula in generale con una cellula recettorialerecettoriale..La trasmissione del segnale a livello La trasmissione del segnale a livello sinapticosinaptico può essere:può essere:

elettrica elettrica chimicachimica

Le sinapsi contengono delle vescicole nelle quali sono presenti Le sinapsi contengono delle vescicole nelle quali sono presenti i i neurotrasmettitorineurotrasmettitori

La sinapsi

Pre -sinapsi

Post -sinapsi

Sinapsi elettrica

• Le sinapsi elettriche si formano essenzialmente tra neuroni a livello cerebrale e nell’ippocampo.

• La membrana avvolgente l’estremità distale di un neurone afferente è a stretto contatto con quella del neurone efferente.

• Per cui le variazioni ioniche che hanno colpito la membrana del neurone afferente vengono immediatamente trasmesse alla membrana del neurone efferente: si tratta di un processo rigido non modulabile

Sinapsi chimiche

• La sinapsi chimica prevede il rilascio da parte della terminazione nervosa del neurone afferente detta pre-sinapsi di un composto di derivazione aminoacidica denominatoneurotrasmettitore che va a interagire con la membrana post - sinaptica (del neurone efferente) determinando una modificazione di alcune proteine di membrana che permettono l’ingresso di ioni e di conseguenza la variazione del potenziale di membrana

Proteine Recettoriali• La trasmissione del segnale tra neurone

e neurone viene mediata da proteine recettoriali poste sulla membrana della terminazione nervosa.

• Esistono due differenti e distinte categorie:

èèRecettori legati a canali ioniciRecettori legati a canali ionicièèRecettori non legati a canali ioniciRecettori non legati a canali ionici

Il neurotrasmettitore (ligando) si lega ad un recettore della membrana del neurone adiacente e modifica la struttura del recettore Questo determina un’apertura lungo la quale possono inserirsi gli ioni Na+

Ligando

Na+Na+

Il (ligando) neurotrasmettitore si lega recettore che viene attivato e produce, all’interno del neurone un secondo messaggero, ad esempio AMP ciclico che attiva una proteinchinasi che a sua volta fosforila una proteina “canale” che cambia conformazione, “si apre” e gli ioni Na+ possono entrare nel neurone

SinapsinaSinapsina

ActinaActina

cAMPcAMP

Neurotrasmettorori

• Sono noti almeno 30 neurotrasmettitori, ciascuno dotato di attività o attivatoriaod inibitoria.Quelli più comuni sono:

èAcetilcolina (le fibre nervose che la utilizzano sono dette colinergiche)èNoradrenalina (le fibre nervose che la

utilizzano sono dette adrenergiche)

• Tutte le fibre nervose che innervano i muscoli volontari (neuroni motori) sono colinergiche.

• Tutte le fibre nervose che innervano i muscoli involontari sono in parte colinergiche e adrenergiche.Ad esempio: le fibre che afferiscono ai muscoli lisci stimolandoli sono colinergiche; quelle che vi afferisconoinibendoli sono adrenergiche.

• La noradrenalina agisce come neuro trasmettitore nel sistema nervoso simpatico ed in alcune zone del sistema nervoso centrale.

• La serotonima è il neurotrasmettitore dei neuroni ipotalimici adibiti al controllo del sonno, della fatica e delle percezioni sensoriali

• La dopamina è il neurotrasmettitore dei neuroni che fanno capo al sistema reticolato del corpo striato, una regione dell’encefalo adibita al controllo dei movimenti.

Metabolismo del tessuto nervoso

n Come già sottolineato il cervello consuma il 20% dell’ossigeno in maniera costante, indipendentemente dalla “attività mentale”.

n Fa quindi un’attività metabolica esclusivamente di tipo aerobico.

n La mancanza anche per un breve periodo di ossigeno causa immediate e gravi disfunzioni.

Glucidin Il substrato di elezione del tessuto nervoso è il

glucosio che viene metabolizzato interamente a CO2.

n L’attività della esochinasi è 20 volte più elevata che negli altri tessuti, in modo da poter agire anche quando la concentrazione di glucosio sia bassa. L’esochinasi è legata alla membrana esterna mitocondriale e perciò è meno sensibile alla inibizione del glucosio 6P.

Glucosio + ATP Glucosio 6P + ADPEsochinasiEsochinasi

n Gli enzimi glicolitici sono presenti oltre che nel soma anche nell’assone.

n Il consumo di glucosio del cervello umano al giorno è di 100-130 g

n I 9/10 del glucosio assunto dal circolo vengono ossidati via glicolisi à Ciclo di Krebs per produrre ATP per far funzionare le pompe Na/K ATPasi.

n 1/10 circa viene utilizzato nel Ciclo dei pentosi, per sintetizzare NADPH.H+ che serve per la sintesi degli acidi grassi e fosfolipidi e sfingolipidi

n I neuroni hanno pochissimo glicogeno (garantisce glucosio per pochissimi minuti).

n Non è funzionante la gluconeogenesi in quanto manca la fruttosio 1,6 di fosfato fosfatasi.

n Se manca glucosio in circolo, ad esempio in uno stato di elevata ipoglicemia prolungata, il sistema nervoso centrale va in coma.

n Parte del glucosio viene utilizzato anche per sintetizzare alcuni aminoacidi non –essenziali.

Metabolismo lipidico

n Il tessuto nervoso è uno dei più ricchi in lipidi.

n I lipidi rivestono una importante funzione in quanto sono componenti fondamentali della struttura cellulare.

n I neuroni sintetizzano in particolare:n Colesterolo, fosfolipidi e sfingolipidi,

partendo da glucosio

Amino Acidi e Proteine

n La maggior parte degli aminoacidi presenti nel cervello vengono forniti dal sangue, il loro trasporto all’interno richiede l’intervento di specifiche proteine trasportatrici.

n Esistono almeno 7 differenti proteine trasportatrici

n Gli amino acidi che entrano servono per sintetizzare proteine cerebrali, ma anche formare nuovi neuro-trasmettitori

n Gli amino acidi più abbondanti dei neuroni sono:nn l’acido glutammico e l’acido l’acido glutammico e l’acido asparticoaspartico

n L’elevato turnover delle proteine tissutali e dei neuro-trasmettitori, determina una elevata concentrazione di Ammoniaca che deve essere smaltita rapidamente.

n L’eliminazione dell’ammoniaca avviene utilizzando l’acido glutammico:

L’acido glutammico deriva dall’acido Alfa –chetoglutarico che è un componente del ciclo di Krebs e pertanto può derivare dal glucosio.

AcAc. Glutammico + NH. Glutammico + NH33 + ATP Glutammina + ADP + P+ ATP Glutammina + ADP + P

Glutammina Glutammina sintetasisintetasi

Ipoglicemian In situazioni di digiuno, il sistema nervoso

può utilizzare substrati alternativi per la produzione di energia, in particolare vengono utilizzati massicciamente i:

n Corpi chetonicin Acido acetoacetico e acido Beta-idrossi

butirrico prodotti dal fegato durante il digiuno

n L’ossidazione dei Corpi chetonici può passare dall’1% al 20%

Utilizzazione dei Corpi Chetonicin Il tessuto nervoso è in grado di utilizzare i

corpi chetonici, in quanto dispone di un enzima (3-chetoacil CoA transferasi) noto come tioforasi che è in grado di trasferire sull’acido acetacetico il Coenzima A, donato dal succinil CoA, un componente del ciclo di Krebs.

Succinil CoA

Acido Succinico

Acido Acetacetico

Acetoacetil CoA

n L’acido aceto acetil CoA viene aggredito da un’enzima la acetoacetil CoA Tiolasi che fa parte della Beta – ossidazione (è l’ultimo enzima del processo) e trasformato in 2 molecole di acetil CoA che possono entrare nel ciclo di Krebs.

Acetoacetil Coa + CoA 2 Acetil CoA

Ciclo di Krebs

Fegato Sangue Cervello

Ac. Grassi

Acetil CoA

Ac. Acetoacetico Ac. Acetoacetico

Ac. ß-idrossi butirrico

NADH.HNADH.H++

NADNAD++

Ac. ß-idrossi butirrico

NADH.HNADH.H++

NADNAD++

Acetil Coa

H20 CO2