Analisi del sistema immunitario, risposta cellulare ai virus.

Contagio e carica virale: due concetti differenti

Prof. Matteo Bassetti Ravenna 31/10/2020

Cosa è un VIRUS

h Il primo virus è stato identificato alla

fine del XIX secolo.

h Sono parassiti endocellulari obbligati

h La loro replicazione e diffusione

dipende dalla cellula ospite

Mandell, Douglas and Bennett. Principles and Practise of Infectious Diseases

I virus sono costituiti da:

h materiale genetico (DNA o RNA)

h proteine di assemblaggio e di

superficie

h capside

h envelope

Cosa è un VIRUS

Mandell, Douglas and Bennett. Principles and Practise of Infectious Diseases

Ciclo vitale

Fasi della replicazione virale:

h Adesione alla cellula (TROPISMO)

h Penetrazione

h Replicazione (+/- integrazione)

h Assemblaggio

h Liberazione à per LISI cellulare

à per ESOCITOSI

Mandell, Douglas and Bennett. Principles and Practise of Infectious Diseases

Risposta immunitaria ai virus

Cellule immunità

innata:

• Neutrofili

• Macrofagi

• Cellule

dendritiche

• NK

Cellule immunità

adattativa:

• Linfociti B

• Linfociti T

• NK

Mahalingaiah, Palenski, Van Vleet1. An In Vitro Model of Hematotoxicity: Differentiation of Bone Marrow–Derived Stem/Progenitor Cells into Hematopoietic Lineages and Evaluation of Lineage-Specific Hematotoxicity. 2018 Current Protocols in Toxicology

Interazione tra virus e risposta immunitaria

• Infezioni acute

• Infezioni croniche

persistenti

• Infezioni croniche

latenti

• Risposta immunitaria

• Risposta immunitaria

• Risposta immunitaria

Naji. Medical Virology Pathogenesis of viral infection

Vie di trasmissione virale

• Aerea (Rhinovirus, Coronavirus, Influenza, Morbillo, VZV)

• Alimentare (HAV, Norovirus, Rotavirus)

• Contatto (Influenza, SARS-CoV-2, Norovirus, VZV)

• Parenterale (HBV, HCV, HIV)

• Animale / Zoonosi (Dengue, Zika, TBE)

• Verticale (CMV, rosolia, HBV)

Contagio e carica virale

CONTAGIO

entità del contagio contratto e indicatore del rischio di sviluppare l'infezione, ma anche quantità di virus riscontrato nel soggetto malato

trasmissione di una malattia infettiva da un individuo malato a uno sano, in modo diretto o indiretto

CARICA VIRALE

VIRULENZA grado di capacità di indurre manifestazioni patologiche, posseduto da un microrganismo

Contagio e carica virale

Soggetto malato

Carica virale

Diffusione del virus nell’ambiente

Soggetto sano

Carica virale

CONTAGIO Carica viraleCarica virale

Metodi diagnostici per carica virale e contagio

h Test antigenico

h RT-PCR

h Coltura cellulare

h Sierologia

qualitativa

quantitativa

IgM

IgG

Strategie contro i virus

Carica virale Terapia

Contagio Prevenzione

Sopprimere la replicazioneEliminare il virus

ComportamentaleVaccinale

Vaccinazione

Somministrazione di un agente infettivo o porzioni di esso per attivare la risposta immunitaria protettiva senza sviluppare la malattia:

• Vaccini vivi attenuati à non per donne in gravidanza e soggetti immunocompromessi

(es. VZV, morbillo, rosolia, parotite, febbre gialla)

• Vaccini inattivati à per tutte le popolazioni

(es. influenza, anti-rabbia)

• Vaccini con peptidi à per tutte le popolazioni

sintetici/ricombinanti (es. HBV, HPV)

Vaccinazione e herd immunity

Randolf and Barreiro Herd Immunity: Understanding COVID-19. 2020 Immunity

• Popolazione non suscettibile all’infezione permette la non diffusione del virus e la protezione anche degli individui ancora suscettibili

• % ottenuta dal calcolo matematico R0 – 1/R0

• R0 = numero medio di infezioni secondarie causate da un singolo individuo infetto, in una popolazione completamente suscettibile

Prevenzione comportamentale

Misure variano in base al tipo di trasmissione:

• Igiene delle mani

• Mascherine

• Disinfezione di oggetti

• Guanti

• Rapporti sessuali protetti

• Insetticidi / Vestiario protettivo

• Zanzariere

Il virus dell’anno: SARS-CoV-2

h Famiglia dei Coronaviridae

h Zoonosi, stesso gruppo di SARS-CoV-1 e MERS-CoV

h Identificato il 31/12/2019

h Trasmissione principalmente: aerea à droplets & airborne

contatto

h Tipica l’infezione delle vie respiratorie, ma anche quadri di

gastroenterite e sistemici con MOFs

Wiersinga et al. Pathophysiology, Transmission, Diagnosis, and Treatment of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) A Review. 2020 JAMA

He et al. Temporal dynamics in viral shedding and transmissibility of COVID-19. 2020 Nature MedicineWalsh et al. SARS-CoV-2 detection, viral load and infectivity over the course of an infection. 2020 Journal of Infection

SARS-CoV2 e carica virale

• Ricerca carica virale da vie aeree

• Maggiore carica al momento dell’insorgenza dei

sintomi

• Progressivo declino della carica nei giorni

successivi

• Maggiore carica virale à sintomi più gravi

à progressione malattia

• Contagiosità a partire da 3 giorni prima

dell’insorgenza dei sintomi

La malattia: COVID-19SINTOMI TIPICI

Tosse

(50%)

Iperpiressia

> 38 °C

(43%)

Mialgia

(36%)

Cefalea

(34%)

Dispnea

(29%)

Faringodini

a (20%)

Ageusia

(<10%)

Nausea/vo

mito (12%)

Diarrea

(19%)

Stokes EK et al., Coronavirus Disease 2019 Case Surveillance - United States, January 22-May 30, 2020. CDC report

La malattia: COVID-19Spettro clinico

à Infezioni asintomatiche stimate tra 30-40%à Spettro di severità delle forme sintomatiche:l Malattia lieve-moderata: 81% l Malattia severa (dispnea, ipossia, >50% di coinvolgimento del parenchima

polmonare all’imaging): 14%l Malattia critica (ARDS, shock, MOF): 5%l Rate di fatalità: 2.3% - 7.2% (in relazione alle caratteristiche della popolazione)l Tasso di ospedalizzazione 4.6 per 100.000 abitanti proporzionale all’etàl 43.4% soggetti età > 65 aa

Orapan DP. Et al., Prevalence of Asymptomatic SARS-CoV-2 Infection : A Narrative Review. 2020 Ann Int MedWu Z, McGoogan JM. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China. 2020 JAMA

Onder et al. Case-Fatality Rate and Characteristics of Patients Dying in Relation to COVID-19 in Italy 2020 JAMAHospitalization Rates and Characteristics of Patients Hospitalized with Laboratory-Confirmed Coronavirus Disease 2019 — COVID-NET, 14 States, March 1–30, 2020 CDC

Tasso letalità comparato ad altre malattie infettive

SARS-CoV-2 e dieta chetogenica

• Pz con obesità, DM, IPT hanno basso grado di infiammazione

cronica

• Infezione da SARS-CoV-2 può essere trigger per storm

citochinico

• Ipotesi della dieta chetogenica:o Ridurre attivazione macrofagi pro-infiammatori (M1)o Aumentare attivazione macrofagi immuno-modulanti (M2)o Ridurre la produzione di lattatio Ridurre la replicazione del virus nelle cellule

Trial randomizzato in corso per verificare l’ipotesi Sukkar and Bassetti, Induction of ketosis as a potential therapeutic option to limit hyperglycemia and prevent cytokine storm in COVID-19. 2020 Nutrition

TERAPEUTICHE

h Target therapy à anticorpi monoclonalih Antivirali à remdesivirh Immunità passiva à plasma dei guaritih Immunomodulanti à terapia steroidea (target therapy antinfiammatoria in corso di trials)

h Supporto à ossigeno/ ventilazioneh Profilassi tromboembolica à enoxaparina sc

Strategie contro SARS-CoV2

Levi et al. Coagulation abnormalities and thrombosis in patients with COVID-19. 2020 Lancet Haematol.Horby et. al. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 - Preliminary Report. 2020 N Engl J Med.

Spinner et al. Effect of Remdesivir vs Standard Care on Clinical Status at 11 Days in Patients With Moderate COVID-19 A Randomized Clinical Trial. 2020 JAMARubin et al. A New Monoclonal Antibody for Covid-19. 2020 N Engl J Med

Taxt, Grodeland, Lind et al. Status of COVID-19 vaccine development. 2020 Norwegian Medical Association World Health Organization. Draft landscape of COVID-19 candidate vaccines

Strategie contro SARS-CoV2

VACCINAZIONE

• Diversi trials on going per sviluppo

vaccinale

Strategie contro SARS-CoV2

Salute.gov.it/nuovocoronavirus

PREVENZIONE

• Lavare spesso le mani• Evitare contatti ravvicinati• Evitare posti affollati• Utilizzare la mascherina• Evitare contatto di mucose con le mani• Non sottovalutare sintomi compatibili

Conclusioni

ü Infezioni virali sono ubiquitarie

ü Sistema immunitario è ben organizzato ma non infallibile

ü Contagio dipende dalla carica virale

ü Terapie non sempre disponibili nelle infezioni virali

ü Prevenzione è la strategia efficace con norme comportamentali e vaccinali

Conclusioni

ü SARS-CoV-2 virus ‘’giovane’’ anzi…neonato

ü 81% malattia lieve-moderata

ü Ruolo dieta chetogenica in corso di trial

ü Strategie terapeutiche in continua evoluzione

ü Vaccini in fase di sperimentazione clinica

ü Prevenzione comportamentale di principale importanza

Chi ha vinto e vincerà la battaglia tra NOI e LORO?

Sono di più, occupano più spazio, si riproducono più velocemente e conoscono meglio l’ambiente in cui vivono e viviamo

Sperlberg et al. Clin Infect Dis 2008; 46:155

Grazie per l’attenzione