La SK 47 XXY nell’adulto: Benefici della terapia ... · Scleroialinosi dei tubuli seminiferi...

La SK 47 XXY nell’adulto:La SK 47 XXY nell’adulto:Benefici della terapia sostitutiva con testosteroneBenefici della terapia sostitutiva con testosterone

Nuovi LEANuovi LEA

Dipartimento di Scienze Mediche Dipartimento di Scienze Mediche Sezione di Endocrinologia e Medicina InternaSezione di Endocrinologia e Medicina Interna

Università degli Studi di FerraraUniversità degli Studi di Ferrara

Maria Rosaria AmbrosioMaria Rosaria Ambrosio

Email: [email protected]: [email protected]

EFE 2018

EFE 2018

in un uomo con la sindrome di Klinefelter in un uomo con la sindrome di Klinefelter descrissero descrissero l'esistenza di un cromosoma X in piùl'esistenza di un cromosoma X in più cioè il cariotipo 47, XXYcioè il cariotipo 47, XXY

H. KlinefelterH. Klinefelter19421942J Clin Endocrinol 2(11):615–627

Sindrome caratterizzata da ginecomastia, grave Sindrome caratterizzata da ginecomastia, grave ipotrofia testicolare, aspermatogenesi con elevate ipotrofia testicolare, aspermatogenesi con elevate concentrazioni di ormone follicolo stimolante e concentrazioni di ormone follicolo stimolante e funzione delle cellule di Leydig conservatafunzione delle cellule di Leydig conservata

1959 1959

Nature 183(4657): 302–303

P.A. Jacobsb & J.A. P.A. Jacobsb & J.A. Strong Strong

EFE 2018

E’ l'anomalia cromosomica sessuale più frequente

Frequenza stimata di 1: 500 a 1: 1000 uomini

SINDROME di KLINEFELTER

Cariotipo 47,XXY 80–90 % dei casi

48 XXYY 48 XXXYCromosoma X anomalo (es. 47,iXq,Y) mosaicismo (es. 47,XXY/46,XY)

10–20 % dei casi

Prevalenza 0.1 -0.2 % dei neonati maschi 3–4 % dei maschi infertili 10–12 % dei pazienti azospermici

MALATTIA RARAMALATTIA RARAIl limite stabilito in Europa è di una persona affetta ogni 2.000. Il limite stabilito in Europa è di una persona affetta ogni 2.000.

EFE 2018

Funzione Endocrinacellule di Leydig e cellule di Sertoli

Funzione GametogeneticaTubuli seminiferi

TESTICOLO

EFE 2018

IpotalamoIpotalamo

Ipofisi Ipofisi AnterioreAnteriore

TestosteroneTestosterone

Cellule di LeydigCellule di LeydigInibinaInibina

Altri effetti delAltri effetti deltestosteronetestosterone

SpermatogenesiSpermatogenesiCellule Cellule

spermatogenichespermatogeniche

Tubuli seminiferiTubuli seminiferi

ASSE IPOTALAMO IPOFISI GONADI

EFE 2018

FUNZIONE SESSUALE MASCHILE

Fetale Neonatale Puberale Adulto

Test

oste

rone

plasm

atico,

nmol/L

Prod

uzione

di sp

erma,

% v

alor

e mas

simo

Trimestre di gestazione

Nascita

Anni

EFE 2018

Fetale Neonatale Puberale Adulto

Test

oste

rone

plasm

atico,

nmol/L

Prod

uzione

di sp

erma,

% v

alor

e mas

simo

Trimestre di gestazione

Nascita

Anni

EFE 2018

EFFETTI DEL TESTOSTERONE

EFE 2018

Zitzmann M.Front Horm Res. 2009, 37, 52

Ruolo del polimorfismo di CAGRecettore degli androgeni

Il numero di CAG è inversamente associato

all'attività trascrizionale dei geni androgeni

dipendenti, quindi agli effetti degli androgeni nei tessuti

bersaglio

EFE 2018

Insufficiente spermatogenesi infertilità

Ridotta secrezione di testosterone durante il I° trimestre della vita fetale = assente o incompleta virilizzazione

del feto , che può presentare genitali esterni femminili o ambigui♂

durante il II° e III° trimestre della vita fetale = normale differenziazione

sessuale del feto , che si presenta però con micropene♂

durante l’infanzia = sviluppo puberale deficitario

dopo lo sviluppo puberale = calo della libido, della conta degli

spermatozoi e dell’energia fisica; calo dei peli androgeno-

dipendenti, della massa muscolare, della densità minerale ossea in

qualche anno; possibile ginecomastiaEFE 2018

IPOGONADISMO

Scleroialinosi dei tubuli seminiferi

processo degenerativo atrofia degli elementi germinali

iperplasia del tessuto fibroso interstiziale e deposizione di materiale ialino eosinofilo a livello tubulare

Mancata formazione di spermatozoiAssenza di spermatozoi nel liquido seminale

INFERTILITA’

TESTICOLI

EFE 2018


La perdita di cellule germinali inizia nella vita fetale, continua durante l'infanzia e accelera nella pubertà

MODIFICAZIONI ORMONALI

Asse ipotalamo-ipofisi-gonadi nel feto è normofunzionante

EFE 2018


Alla nascita

alcuni bambini possono mostrare segni di ipogonadismo intrauterino

micropene o criptorchismo

terapia con testosterone

Host et al AJA 2014

• normale incremento degli ormoni sessuali• il testosterone si riduce verso il limite basso di normalità• aumento dei livelli di LH• l’inibina si riduce (danno cellule Sertoli) e induce aumento marcato di FSH

Se il danno alle cellule di Leydig è severo prima della pubertà, lo sviluppo puberale può non verificarsi correttamente e

diventa evidente il fenotipo ipogonadico

Nella maggior parte dei casi la pubertà si

verifica senza bisogno di terapia sostitutiva

EFE 2018


PUBERTA’


Gonadotropine (LH, FSH) elevate

Testosterone ridotto o normale(diverso grado di virilizzazione)

Ridotti livelli di inibinaAumentati livelli di SHBG Ridotti livelli di INSL3

Aumento rapporto E2/T per: aumento della conversione periferica del testosterone riduzione della clearance metabolica

EFE 2018Foresta, Lenzi La sindrome di Klinefelter, siams 2010


IN ETA’ ADULTA


EFE 2018

Fenotipo ‘classico’Fenotipo ‘classico’ Fenotipo ‘ non classico’Fenotipo ‘ non classico’

Infertilità e/o disturbi sessuali

Ipotrofia testicolare

Riduzione dei caratteri sessuali secondari

Ginecomastia

Statura superiore alla mediaArti inferiori lunghi e apertura bracca che

supera l’altezza di almeno 2 cm

Obesità centrale

Ipogonadismo ipergonadotropo

Infertilità e/o disturbi sessuali

Ipotrofia testicolare

Ipogonadismo ipergonadotropo


EVOLUZIONE della MALATTIAEVOLUZIONE della MALATTIACambiamenti età relateCambiamenti età relate

infanzia pubertà adulti senescenza

SEVERE

LIEVE PEGGIORAMENTOdella SECREZIONE

ORMONALE

MEDIO

PEGGIORAMENTO DEL FENOTIPO

PATTERN GENETICO(inattivazione X,

ripetizioni CAG, mosaicismi)

SINDROME DI KLINEFELTER SINDROME DI KLINEFELTER VARIABILITA’ FENOTIPICA VARIABILITA’ FENOTIPICA

EFE 2018Bonomi M et al J Endocrinol Invest 2016

Caratteristiche fenotipiche raggruppate secondo il meccanismo patogenetico sottostante

EFE 2018Bonomi M et al J Endocrinol Invest 2016

Caratteristiche dovute Caratteristiche dovute al cromosoma X al cromosoma X sovrannumerariosovrannumerario

Caratteristiche dovute alla carenza di Caratteristiche dovute alla carenza di testosteronetestosterone

Caratteristiche dovute sia al Caratteristiche dovute sia al cromosoma X sovrannumerario che cromosoma X sovrannumerario che

alla carenza di testosteronealla carenza di testosterone

Tempo di inizio Prima della pubertà Alla pubertà o durante l'età adulta Prima della pubertà con progressivo peggioramento dopo la pubertà

Segni Malformazioni congenite (palatoschisi, ernia) [raro] Gambe più lunghe Piccoli testicoli

Radi peli facciali e corporeiDistribuzione della peluria pubica di tipo femminileMassa muscolare ridotta Ginecomastia bilaterale Scheletro eunucoide Compromesso rapporto estradiolo / testosterone Gambe più lunghe? [Carenza di testosterone durante la vita fetale] ??

Proporzioni scheletriche eunucoide Fianchi ginoidi Altezza elevata Anomalie genitali alla nascita [raro] Elevate gonadotropine BMI nel range di sovrappeso o obesità Anomalie metaboliche Densità minerale ossea ridotta

Sintomi Disabilità del linguaggio e del parlatoAzoospermia

Desiderio sessuale alterato Compromissione della funzione erettile Debolezza e perdita di vigore Stato di benessere compromesso

Disturbo degli stati d'animo


EFE 2018


Comorbidità Varici, eventi trombo-embolici Ridotta densità ossea (osteopenia/osteoporosi) Patologie oncologiche (testicolo, mammella, mediastino) Anemia Riduzione massa magra aumento massa grassa Obesità Sindrome metabolica Ridotta tolleranza glucidica diabete di tipo 2 Ipotiroidismo Ipoparatiroidismo Difficoltà alla concentrazione di comunicazione

La SK comporta un aumento del rischio di ospedalizzazione e una minore aspettativa di vita rispetto alla popolazione generale

(circa 2,1 anni in meno) Bojesen Aet al Acta Pediatr.2011; 100:807

EFE 2018

SINDROME di KLINEFELTER1° VISITA1° VISITAConferma del cariotipo se necessarioConferma del cariotipo se necessarioDosaggio degli ormoni sessuali: testosterone, SHBG, estradiolo, LH, FSHDosaggio degli ormoni sessuali: testosterone, SHBG, estradiolo, LH, FSHDosaggio di glicemia a digiuno Hba1c e profilo lipidico, OGTTDosaggio di glicemia a digiuno Hba1c e profilo lipidico, OGTTDosaggio ematocrito, emoglobina, funzione tiroidea, PSA, HCG, alfafetoproteinaDosaggio ematocrito, emoglobina, funzione tiroidea, PSA, HCG, alfafetoproteinaEsame obiettivo: PA, peso, altezza, circonferenza vita; valutazione testicoli, ginecomastia e vene varicoseEsame obiettivo: PA, peso, altezza, circonferenza vita; valutazione testicoli, ginecomastia e vene varicoseRX torace, eco addome, eco mammaria ed eco testicolareRX torace, eco addome, eco mammaria ed eco testicolareDensitometria ossea e dosaggio della vitamina D e del calcio sericoDensitometria ossea e dosaggio della vitamina D e del calcio sericoIndagare lo stato di benessere psico fisico, l’energia, l’attività sessuale e la libidoIndagare lo stato di benessere psico fisico, l’energia, l’attività sessuale e la libidoEcocardiogramma se necessarioEcocardiogramma se necessarioInformare sulla sindromeInformare sulla sindromeIniziare terapia sostitutiva con testosterone Iniziare terapia sostitutiva con testosterone Discutere sulle problematiche relative alla fertilità ed eventualmente inviare presso un centro della Discutere sulle problematiche relative alla fertilità ed eventualmente inviare presso un centro della fertilitàfertilitàConsiderare chirurgia per la correzione della ginecomastiaConsiderare chirurgia per la correzione della ginecomastiaConsiderare invio dallo psicologoConsiderare invio dallo psicologo

Informazioni sulle associazioni pazientiInformazioni sulle associazioni pazienti

VISITA DI CONTROLLO (inizialmente ogni 3-6 mesi poi annuale)VISITA DI CONTROLLO (inizialmente ogni 3-6 mesi poi annuale)Esame obiettivo: PA, peso, altezza, circonferenza vita, ginecomastia Esame obiettivo: PA, peso, altezza, circonferenza vita, ginecomastia Dosaggio degli ormoni sessuali: testosterone, SHBG, estradiolo, LH, FSHDosaggio degli ormoni sessuali: testosterone, SHBG, estradiolo, LH, FSHDosaggio di glicemia a digiuno Hba1c e profilo lipidicoDosaggio di glicemia a digiuno Hba1c e profilo lipidicoDosaggio emoglobina, funzione tiroidea, PSADosaggio emoglobina, funzione tiroidea, PSAIndagare lo stato di benessere psico fisico, l’energia, l’attività sessuale e la libidoIndagare lo stato di benessere psico fisico, l’energia, l’attività sessuale e la libido

A 2, 5 E 10 ANNI (e generalmente poi ogni 5 anni )A 2, 5 E 10 ANNI (e generalmente poi ogni 5 anni )Densitometria ossea e dosaggio della vitamina D e del calcio sericoDensitometria ossea e dosaggio della vitamina D e del calcio serico

VALUTAZIONE E FOLLOW UP

Host et al AJA 2014, modificato

EFE 2018

SINDROME di KLINEFELTERGestione delle comorbidità della SK a seconda dell’età

EFE 2018


• TERAPIA SOSTITUTIVA DELL’IPOGONADISMO

• Testosterone

•TERAPIA DELLE COMORBIDITA’

• Iperinsulinismo/Diabete

• Dislipidemia

• Osteoporosi/bassa BMD

• Varici venose

• Ginecomastia

• Ipotiroidismo

• Ipoparatiroidismo

• Patologie oncologiche

TERAPIATERAPIA SPECIFICA

EFE 2018


Terapia con TESTOSTERONE

1. Quali OBIETTIVI di CURA?

2. Quando INIZIARE la TERAPIA?

Bonomi M et al J Endocrinol Invest 2016

EFE 2018



Terapia con TESTOSTERONE

Distinguere i sintomi dovuti al deficit di androgeni

da quelli dovuti all’anomalia cromosomica

è fondamentale per verificare il conseguimento

degli OBIETTIVI di CURA

della terapia sostitutiva

EFE 2018

SINDROME di KLINEFELTERTerapia con testosterone

Caratteristiche dovute alla carenza di Caratteristiche dovute alla carenza di testosteronetestosterone

Caratteristiche dovute sia al Caratteristiche dovute sia al cromosoma X sovrannumerario che cromosoma X sovrannumerario che

alla carenza di testosteronealla carenza di testosterone

Tempo di inizio Alla pubertà o durante l'età adulta Prima della pubertà con progressivo peggioramento dopo la pubertà

Segni Radi peli facciali e corporeiDistribuzione della peluria pubica di tipo femminileMassa muscolare ridotta Ginecomastia bilaterale Scheletro eunucoide Compromesso rapporto estradiolo / testosterone Gambe più lunghe? [Carenza di testosterone durante la vita fetale] ??

Proporzioni scheletriche eunucoide Fianchi ginoidi Altezza elevata Anomalie genitali alla nascita [raro] Elevate gonadotropine BMI nel range di sovrappeso o obesità Anomalie metaboliche Densità minerale ossea ridotta

Sintomi Desiderio sessuale alterato Compromissione della funzione erettile Debolezza e perdita di vigore Stato di benessere compromesso

Disturbo degli stati d'animo


POLIGLOBULIADISLIPIDEMIA

INSULINORESISTENZA E INCIDENZA DI

DIABETE

DISTRIBUZIONE DEL GRASSO CORPOREOAumento della massa magra e riduzione ella

massa grassa

Riduzione fratture di fragilità?

SVILUPPO DEI CARATTERI SESSUALI SECONDARI

Barba e PeluriaTono della voce

Sviluppo del pene

AUMENTO DELLA LIBIDO

RIDUZIONE DEI LIVELLI DI LH

BENESSERE PSICO FISICO

AUMENTO BMDvertebrale > femorale

EFFETTI DELLA TERAPIA SOSTITUTIVA CON TESTOSTERONE

Bonomi M et al J Endocrinol Invest 2016, Jo D et al Yonsei Med J 2013, Salzano A et al Endocrine 2018,


EFE 2018

EFE 2018

L’efficacia della terapia sostitutiva può dipendere dalle caratteristiche del recettore degli androgeni

L’effetto del testosterone su massa ossea e muscolare, fertilità e metabolismo glico-lipidico (adiposità ed obesità) è modulato in vivo in senso inversamente proporzionale dal polimorfismo delle triplette CAG

Una terapia sostitutiva con testosterone dovrebbe tener conto delle caratteristiche biologiche dell’AR

La ripetizione delle triplette CAG è direttamente proporzionale alla lunghezza delle braccia, all’apertura delle braccia e alla lunghezza delle gambe

Lunenfeld B et al Aging Male, 2015 Early Online: 1–11

TERAPIA CON TESTOSTERONE

Chang et al J Clin Endocrinol Metab 2015


EFE 2018


Terapia con TESTOSTERONEQuando INIZIARE la TERAPIA?

Aksglaede L et al Ciln Endoc 2007, Chang S et al Hormones 2015, Bhasin et al J Clin Endocrinol Metab 2018

1. Aumentati livelli di LHLa valutazione del deficit androgenico, basata sulla sola misurazione del testosterone, sottovaluta la prevalenza dell'ipogonadismo L’accuratezza della diagnosi di deficit androgenico è migliorata dalla valutazione combinata LH/testosterone (NO DATA)

2. Linee guida ipogonadismo -> Bassi livelli di testosterone

EFE 2018

DIAGNOSI BIOCHIMICADIAGNOSI BIOCHIMICA

T free < 65 pg/ml (225 pmol/L)

CUT OFF DI TESTOSTERONE TOTALE PER LA DIAGNOSI DI IPOGONADISMO

> 3.5 ng/mL (>12 nmol/L)

2.3-3.5 ng/mL (8-12 nmol/L)

<2.3 ng/mL (<8 nmol/L)

La diagnosi laboratoristica si basa sul riscontro in almeno 2 occasioni di bassi livelli di testosterone sierico misurato a

digiuno tra le ore 8.00 e le ore 10.00 del mattino

Endowiki, Bhasin et al J Clin Endocrinol Metab 2018

EFE 2018

Fascia A

Fascia A

Fascia A

Fascia A

Fascia C

Fascia C

Fascia C

TERAPIA CON TESTOSTERONE

CONTROINDICAZIONI: Ca. prostataCa. mammellaPSA>4 ng/ml (o >3 ng/ml in presenza di FdR*) e/o presenza di nodulo palpabile alla DREEmatocrito al di sopra del limite massimo di normalitàOSAS grave non trattataIPB con LUTS (Lower Urinary Tract Symptoms) di grado severoInsufficienza cardiaca graveDesiderio di fertilità*(etnia afroamericana e/o anamnesi familiare positiva)

EFE 2018

EFE 2018

EFE 2018

Malattie rare

EFE 2018

EFE 2018

Si comunica che la Determinazione AIFA n. 199 del 5 febbraio 2016, relativa alla rettifica degli specialisti prescrittori dei medicinali a base di testosterone precedentemente definiti con la determinazione AIFA n. 1327 del 16.10.2015 (pubblicata nella GU n. 259 del 06.11.2015), è stata inviata per la pubblicazione nella Gazzetta Ufficiale.La Commissione Consultiva Tecnico-Scientifica, dopo aver rivalutato approfonditamente la questione nella seduta dell’11 gennaio 2016, ha confermato la ricetta non ripetibile limitativa (medicinali vendibili al pubblico su prescrizione di centri ospedalieri o di specialisti) per tutti i medicinali e per tutte le confezioni, includendo anche medicinali non ricompresi nella precedente determinazione AIFA.I medici specialisti che possono prescrivere i medicinali ANDRIOL, TESTOVIRON, SUSTANON, TESTOGEL, ANDROGEL, TESTIM, NEBID, TOSTREX, INTRINSA, TESTOPATCH, AXXERON, le cui indicazioni terapeutiche prevedono esclusivamente l’uso nell’uomo, sono i seguenti: endocrinologo, urologo, andrologo.I medici specialisti che possono prescrivere i medicinali TESTOVIS e TESTO ENANT, le cui indicazioni terapeutiche prevedono l’uso anche nella donna, sono i seguenti: endocrinologo, urologo, andrologo, ginecologo, oncologo.

omissis

Pertanto, la prescrizione di questi medicinali deve essere limitata, nell’ambito delle indicazioni terapeutiche autorizzate, agli specialisti deputati alla diagnosi e al trattamento delle relative patologie.Si precisa, infine, che una ricetta non ripetibile può riportare un numero di confezioni anche superiore all’unità, comunque considerato adeguato dal medico prescrittore e definito sulla base di un periodo di terapia ritenuto congruo dal medico stesso.

Bondanelli MartaBondanelli MartaFranceschetti PaolaFranceschetti PaolaSabrina LupoSabrina LupoRossi MartinaRossi MartinaRossi RobertaRossi Roberta

Bruni StefaniaBruni StefaniaCrociara AnnaCrociara Anna

Dall’Ara ElenaDall’Ara ElenaDamiani LucaDamiani Luca

D’Ercole FrancescaD’Ercole Francesca Dinatolo ElisaDinatolo ElisaGagliardi IreneGagliardi Irene

Mella AlessandroMella AlessandroMungari RobertaMungari Roberta

Pontrelli MargheritaPontrelli MargheritaTarquini MarioTarquini Mario

Sezione di Endocrinologia e Medicina InternaDipartimento di Scienze MedicheUniversità degli Studi di Ferrara

Maria Rosaria Ambrosio [email protected] Rosaria Ambrosio [email protected]

EFE 2017

Ettore degli Uberti

EFE 2018

Zatelli Maria ChiaraZatelli Maria Chiara

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