La sintesi organica è la preparazione sistematica di un

composto a partire da materiale di partenza facilmente accessibile

mediante uno o più stadi

Per risolvere un problema sintetico è necessario leggere attentamente le indicazione

A volte il composto di partenza è specificato, altre volte, invece, bisogna partire da un composto che

soddisfi un determinato criterio; per esempio, si può richiedere di sintetizzare un composto da alcoli a

cinque atomi di carbonio o meno; oppure da composti organici con non più di due atomi di carbonio o

ancora da un unico composto organico

Queste limitazioni hanno il significato di fornire delle indicazioni utili per progettare una sintesi multistadio

Quando dobbiamo progettare una sintesi, un modo per affrontare il problema e quello di osservare i materiali di

partenza e vedere se c’è una serie di reazioni ovvia che fornisca un valido percorso per ottenere la molecola bersaglio

(cioè il prodotto desiderato “target”)

Talvolta questo è il modo migliore per affrontare una sintesi

“semplice”

Esempio:

cyclohexane cyclohexa-1,3-diene

Poiché la sola reazione che un alcano può dare è l’alogenazione, decidere quale deve essere la prima reazione è piuttosto facile

Una reazione E2 si ottiene utilizzando una base forte per favorire l’eliminazione sulla sostituzione e quindi ci fornirà il cicloesene

La bromurazione del cicloesene darà un bromuro allilico, che porterà alla desiderata molecola bersaglio grazie ad un ulteriore reazione E2 cioè

all’1,3-cicloesadiene

Br

Br2

h

terz-BuO-

terz-BuOHBr

NBS

hterz-BuO-

terz-BuOH

Per progettare una sintesi a più stadi noi usiamo il procedimento

dell’analisi retrosintetica che consiste cioè nell’andare a ritroso

partendo dal composto desiderato allo scopo di determinare i composti

di partenza usati per sintetizzarlo

Precursore PrecursoreComposto "target" Composto di partenza

prodoto finalefreccia aperta

Per scrivere una sintesi a ritroso, dal prodotto al composto di partenza, si usa una freccia aperta

per indicare, a sinistra il prodotto e a destra il composto di partenza

e di norma i reattivi necessari a portare a termine ogni stadio non si inseriscono fino a che la reazione non

viene scritta nella direzione diretta

Precursore PrecursoreComposto "target" Composto di partenza

prodoto finalefreccia aperta

Usando l’analisi retrosintetica, dobbiamo determinare quale composto può essere convertito nel prodotto “target”

con una singola reazione

Cioè qual è il precursore immediato del composto “target”Dopo che è stato individuato un appropriato precursore,

il processo viene portato avanti fino ad arrivare ad uno specifico composto di partenza

Alcune volte conviene esaminare più di un percorso retrosintetico multistadio, prima di decidere in particolare quale strada seguire

Nel progettare una sintesi, spesso le reazioni sono distinte in due categorie

§ Quelle che formano nuovi legami carbonio-carbonio

§ Quelle che convertono un gruppo funzionale in un altro

Le reazioni che consentono la formazione del legame carbonio-carbonio occupano un posto centrale nella sintesi organica in

quanto è possibile convertire composti di partenza più semplici e meno pregiati in prodotti più complessi

E’ bene tener presente che, ogni volta che il prodotto di una sintesi

ha un numero maggiore di legami carbonio-carbonio, rispetto al composto di partenza, la sintesi deve contemplare

almeno una di queste reazioni

Sviluppare un’analisi retrosintetica

Stadio (1) Confrontare lo scheletro carbonioso del composto di partenza e del prodotto desiderato

§ Se il prodotto ha più legami carbonio-carbonio, rispetto al composto di partenza, la sintesi deve prevedere la formazione

di uno o più legami CCIn caso contrario si verifica solo una conversioni di gruppi funzionali

§ Confrontare i carboni del composto di partenza con quelli del prodotto, per individuare dove devono essere aggiunti i nuovi

legami CC o dove devono essere modificati i gruppi funzionali

Sviluppare un’analisi retrosintetica

Stadio (2) Concentra l’attenzione sui gruppi funzionali del composto di partenza e del prodotto e domandarsi:

§ Quali sono i metodi che permettono di introdurre i gruppi funzionali presenti nel prodotto?

§ A che tipo di reazioni deve essere sottoposto il composto di partenza?

Stadio (3) Vai a ritroso, partendo dal prodotto e in avanti, partendo dal composto di partenza

§ Chiedersi: qual è l’immediato precursore del prodotto

§ Mettere a confronto ciascun precursore con il composto di partenza per determinare se c’è una reazione a un solo stadio capace di

convertire l’uno nell’altro

Continuare questo processo fino ad arrivare al composto di partenza

§ Quando si lavora a ritroso considerare sempre precursori più semplici

§ Quando sono possibili più strade, usare quella che richiede meno stadi

§ Tenere presente che potrebbe essere necessario valutare una serie di differenti precursori per un dato composto

Stadio (4) Controlla la sintesi riscrivendola nella direzione giusta

§ Per controllare un’analisi retrosintetica, scrivere gli stadi iniziando dal composto di partenza, indicando tutti i reagenti necesari

HC CCH2CH2CH3

pent-1-yne

HC CH

ethyne

Progettare una sintesi per l’1-pentino partendo da acetilene e qualsiasi altro reagente organico o inorganico

Soluzione

I due carboni del composto di partenza corrispondono ai due carboni ibridati sp del prodotto, quindi deve essere addizionata una unità a tre atomi di carbonio

Ragionando a ritroso: (1) Formare un nuovo legame C_C usando un anione acetiluro ed un alogenuro alchilico 1° (2) Preparare lo ione acetiluro dall’acetilene per trattamento con una base

HC C

composto "target"

CH2CH2CH3

nuovo legame C-C

(1) (2)HC CH

composto di partenza

HC C- Na+

+CH3CH2CH2

_ X

SINTESI: La deprotonazione dell’acetilene con NaNH2 forma

l’anione acetiluro che va incontro a una reazione SN2 con un

alogenuro alchilico per formare il composto “target” cioè un alchino a cinque carboni

HC CHNaNH2 CH3CH2CH2

_ ClHC C CH2CH2CH3HC C- Na+

HC C CH2CH2CH31) NaNH2

2) CH3CH2CH2 _ Cl

HC CH

Progettare una sintesi per il p-clorostirene, utilizzando come composto di partenza il benzene e qualsiasi altro composto organico ed inorganico necessario

Soluzione

benzene Cl 1-chloro-4-vinylbenzene(p-clorostirene)

Cl Cl

BrCl

Cl

Cl

Cl Cl

Br

Cl

AlCl3

Cl2 C2H5Cl

AlCl3 h

NBS C2H5O- Na+

C2H5OH

1) Sostituzione elettrofila aromatica (clorurazione)2) Ulteriore sostituzione elettrofila aromatica (alchilazione di Friedel-Crafts)3) Bromurazione benzilica (via radicalica)4) Eliminazione E2 (-eliminazione) con una base forte per formare il composto desideratoIl composto non presenta centri stereogenici quindi nessuno stereoisomero

COOH

NO2

CH3

NO2

OxCH3

nitrazione

alchilazione di Friedel-Crafts

Progettare una sintesi per l’acido 4-nitrobenzoico, utilizzando come composto di partenza il benzene e qualsiasi altro composto organico ed inorganico necessario

Soluzione

CH3

NO2

CH3

H2SO4

CH3Cl

AlCl3

HNO3 KMnO4

COOH

NO2

BrOH

Sintetizzare il 3-metil-3-esanolo utilizzando come prodotto di partenza l‘1-bromobutano e qualsiasi altro composto organico ed inorganico necessario. Dire inoltre quanti stereoisomeri

del prodotto finale si possono formare.

Soluzione

OOH

Br

CH3CH2CH2MgBr

+OH

BrKOH

EtOH, OH

OOH

2) NaBH4

1) Hg(OAc)2, H2O

K2Cr2O7

H2SO42) H2O

1) CH3CH2CH2MgBr

*

*Un centro chirale quindi due stereoisomeri cioè una coppia di enantiomeri

OH

(R)-3-methylhexan-3-ol

HO

(S)-3-methylhexan-3-ol