LA METODOLOGIA DELLA RICERCA CLINICA Luciano M....

LA METODOLOGIA DELLA RICERCA CLINICA

Luciano M. Fuccella

Faculty of Pharmaceutical Medicine, London

Università di Milano Bicocca

Società di Scienze Farmacologiche Applicate, Milano

MaRS

Università degli Studi di Milano, Anno 2013-14

METODOLOGIA DELLA RICERCA CLINICA

• L’inizio della moderna metodologia scientifica della ricerca clinica risale alla seconda metà del ‘900.

• Daniels M, Hill AB: Chemotherapy of pulmonary tuberculosis in young adults; an analysis of the combined results of three Medical Research Council Trials. BMJ 1952, 1: 1162-68

Strepto Controlli

Mortalità 7% 29%


Prima dell’avvento della moderna metodologia della sperimentazione clinica, pochi erano i farmaci attivi (ammesso che ve ne fossero) e dominavano clisteri e salassi.

L’ uso di farmaci, prevalentemente di origine vegetale,si basava sulle affermazioni di illustri esponenti della medicina ma non su evidenze sperimentali (approccio testimoniale).

In sostanza si può affermare che sino al ‘900 i rimedi impiegati nella medicina erano placebo o semiplacebo, quando non pratiche dannose (ad es. il salasso).


Lo sviluppo del metodo scientifico:

drug explosion (medicinal chemistry)

farmacologia recettoriale

computerized chemistry

incidente della talidomide

costi crescenti delle terapie


USA:

1963: IND (Notice of Claimed Investiga-

tion Exemption for a New Drug)

Form 1571 (Sponsor)

Form 1572 (Investigator; Phase I

and II studies)

Form 1573 (Investigator, Phase III

studies)

Informed Consent


International Conference on Harmonisation

(ICH)

E6:Good Clinical Practice: Consolidated Guideline

(CPMP/ICH/135/1995)

Adottata da CPMP il 17 Luglio 1996

Linea guida standard concordata da UE, USA e Giappone per

consentire la mutua accettazione dei risultati delle sperimentazioni

cliniche da parte delle Autorità regolatorie.


LA DIRETTIVA EUROPEA

Direttiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo e del Consiglio

del 4 aprile 2001

concernente il ravvicinamento delle disposizioni legislative, regolamentari ed amministrative degli Stati membri relative alla applicazione della buona pratica clinica

nell’esecuzione della sperimentazione clinica di medicinali ad uso umano.

(GU delle Comunità Europee, 1.5.2001)


I due tipi di studio clinico:

• Studio interventistico E’ un esperimento comparativo nel quale lo

Sperimentatore “interviene” programmando l’assegnazione dei trattamenti. Si basa sulla teoria della probabilità. Permette l’inferenza da campioni alla popolazione.

• Studio osservazionale Non è un esperimento ma una raccolta sistematica di

osservazioni o dati anche retrospettivi riguardanti la normale pratica clinica.

L’ESPERIMENTO CLINICO

Come qualunque altro esperimento scientifico anche l’esperimento clinico consiste nel sottoporre a verifica una ipotesi in modo corretto:

Formulazione di una ipotesi

Allestimento di un corretto piano sperimentale

Verifica della compatibilità dei risultati con l’ipotesi formulata

L’ESPERIMENTO CLINICO

L’esperimento va considerato una “manipolazione”, un “intervento” (da cui

“sperimentazione interventistica”):

Stato iniziale

Manovra (il trial)

Stato finale

Se si è operato correttamente, è il solo tipo di ricerca che consenta di stabilire , con

determinate probabilità, l’esistenza di un rapporto causa/effetto.

IPOTESI:

“A tentative assumption made in order to

draw out and test its logical or empirical

consequences and test its consistency ”

(Merriam Webster Dictionary)

“ …it is a theory to be proved or disproved by

experiment”.

(The Textbook of Pharmaceutical Medicine)

IL SAGGIO DELL’IPOTESI

IPOTESI CLINICA (Ipotesi di lavoro)

(è in genere formulata in senso

“positivo”)

IPOTESI STATISTICA

(è sempre formulata in senso

“negativo”)


Eseguito l’esperimento, per stabilire se i

risultati osservati siano da attribuire ad esso o rientrino nell’ambito della spontanea variabilità casuale, si applica il test statistico, il quale saggia l’ipotesi statistica formulata.


L’ipotesi statistica che viene saggiata è

invertita rispetto a quella clinica: essa cioè postula che l’esperimento non abbia prodotto alcun effetto e che i risultati siano solo frutto della spontanea variabilità casuale:

IPOTESI ZERO, O DELLA NON DIFFERENZA


• Il test statistico saggia l’ipotesi zero (H0)

• Il risultato è espresso in termini probabilistici

• Se la probabilità che l’ipotesi zero sia vera è bassa, questa viene respinta e si accetta

l’ipotesi alternativa (H1)

cioè che il risultato ottenuto sia frutto dell’esperimento eseguito.


La decisione se accettare il risultato non

è quindi “statistica” ma dipende dallo Sperimentatore.

Il test statistico è solo un aiuto a

decidere, ma non fornisce certezza


ERRORI CHE SI POSSONO COMPIERE:

ERRORE DI 1° TIPO (errore )

consiste nel rigettare l’ipotesi zero e nell’accettare

l’ipotesi alternativa, mentre l’ipotesi zero è vera!

Si attribuisce il risultato al trattamento, mentre esso

rientra nella variabilità casuale

(“backing a loser”)


ERRORI CHE SI POSSONO COMPIERE:

ERRORE DI 2° TIPO (errore )

consiste nell’accettare l’ipotesi zero, mentre è vera

l’ipotesi alternativa.

Il trattamento ha agito come previsto, tuttavia

l’esperimento è stato insufficientemente potente per

raggiungere il risultato atteso.

(“missing a winner")


1. Obiettivo dello studio

(End-point primario)

Viene generalmente fissato in termini di

differenza (): prima vs. dopo, fra trattamenti, fra dosi, ecc.

END-POINT PRIMARIO

Deve essere unico

Deve essere accuratamente misurabile

Deve essere direttamente collegato al fenomeno che si intende studiare

Gli end-point surrogati

ERRORE DI I° TIPO

2. Livello dell’errore di 1° tipo

Viene per convenzione fissato al 5% o 1%

(0.05 o 0.01)

Ciò equivale a dire che si accetta di

sbagliare, rigettando l’ipotesi 0, non più di 5 volte o 1 volta su 100.

In termini probabilistici, si accetta che vi siano solo 5 o 1 probabilità su 100 che una differenza quale quella trovata si sia verificata per caso.

ERRORE DI II TIPO

3. Errore di 2° tipo (errore )

Può variare tra:

1 (100%) : si sbaglierebbe sempre,

e

0 (non si sbaglierebbe mai).

Si può accettare di sbagliare 10-20 volte

su 100 (cioè un tasso di 0.10 – 0.20)

Occorre quindi dare all’esperimento adeguata POTENZA

ERRORE DI II TIPO

• La potenza è definita dal complemento ad 1 del valore dell’errore prescelto:

Potenza = 1 -

Nel caso si sia scelto per il valore 0.10

Potenza = 1 – 0.10 = 0.90 = 90%

Ciò equivale a dire che l’esperimento deve avere potenza sufficiente a mettere in evidenza (per il valore prescelto dell’errore di 1° tipo), la differenza fissata con una probabilità del 90%.

DIMENSIONE DEL CAMPIONE

4. Dimensione del campione

Una volta fissati i 3 elementi sopra citati, si può calcolare la dimensione del campione, cioè il numero di pazienti da inserire nello studio.

La determinazione della dimensione del campione è la chiave di volta dell’esperimento:

- sotto il profilo scientifico

- sotto il profilo etico

(“bad science = bad ethics”)


POPOLAZIONE (ignota)

CAMPIONE (rappresentatività?)

STATISTICA DEL CAMPIONE (X)

INTERVENTO (Esperimento)

STATISTICA DEL CAMPIONE (Y)

TEST DI SIGNIFICATIVITA’ (X=Y?) (ipotesi 0)


In un esperimento non sarà mai

possibile raggiungere un risultato di certezza: sta allo Sperimentatore fissare il rischio che è disposto a correre di incorrere negli errori di 1° e 2° tipo.


Si dovrà quindi:

1. fissare accuratamente l’obiettivo primario (end point) dello studio dando ad esso un preciso valore numerico ();

2.scegliere il livello di rischio di incorrere nell’errore di 1° tipo (errore );

3. scegliere il livello di rischio di incorrere nell’errore di 2° tipo (errore ) e quindi la potenza del test (1-);

4. dare all’esperimento adeguate dimensioni (n).


La dimensione del campione ha una giustificazione statistica che si traduce anche in una giustificazione di ordine etico:

- numero di pazienti insufficiente = studio inutile, quindi anche eticamente ingiustificato;

- numero di pazienti eccessivo = un eccesso di pazienti è esposto a rischi o a trattamenti meno attivi.

IL CONTROLLO

IL CONTROLLO

In ogni valutazione clinica è implicito un confronto

IL CONTROLLO

I TIPI DI CONFRONTO

il confronto storico

il confronto contemporaneo

tra 2 o più farmaci

tra farmaco e placebo

tra dosi

tra farmaco e non trattamento

tra diverse combinazioni dei

confronti sopra indicati

IL CONTROLLO

Scopo di uno studio con un farmaco è stabilire l’effetto reale di questo, depurato dell’effetto della variabilità spontanea e di quello dovuto ai fattori aspecifici.

IL CONTROLLO

Nell’esperimento ideale occorre quindi:

• confrontare l’effetto del farmaco con quello di una

sostanza ad effetto (o non effetto) noto;

• mettere sotto controllo tutti i fattori di variabilità noti

che potrebbero influire sul risultato;

• tenere sotto controllo (stimare) la variabilità residua,

cioè i fattori ignoti di variabilità.

IL CONTROLLO

Nel termine “studio controllato” (controlled clinical trial) sono perciò impliciti:

- il concetto di confronto (con altro farmaco, tra dosi, con placebo, ecc.)

Studio clinico controllato

=

Studio clinico comparativo

- la tenuta sotto controllo di quei fattori (oltre i trattamenti) noti ed ignoti che possono influire sul risultato.

COSA TENERE SOTTO CONTROLLO

A) I fattori di variabilità noti o presunti

B) I bias

C) Le componenti aspecifiche

D) I fattori ignoti di variabilità

I FATTORI DI VARIABILITA’ NOTI

Sono tutti quei fattori che possono, anche teoricamente, influire sul risultato e che noi possiamo riconoscere o presumere come influenti, ad esempio:

- età

- sesso

- gravità della malattia

- terapie collaterali

- altre terapie di sostegno

- diversità di sede e di osservatori

ecc.

IL CONTROLLO DEI FATTORI DI

VARIABILITA’ NOTI

Si ricorre a:

appropriati criteri di inclusione/esclusione

idonei disegni sperimentali

stratificazione

appropriate analisi statistiche

IL CONTROLLO DEI FATTORI DI VARIABILITA’ NOTI

1. I criteri di inclusione/esclusione

Mediante l’adozione di appropriati criteri di

inclusione ed esclusione, si cerca di ottenere una casistica il più possibile omogenea per quanto riguarda la patologia in studio, tale quindi da fornire anche una risposta terapeutica il più possibile omogenea.


2. Il disegno sperimentale

Mediante l’adozione di una adeguata struttura

dello studio (disegno) si cerca di evitare l’introduzione di errori sistematici (bias) che potrebbero falsare il risultato dello studio.


3. La stratificazione

Per non restringere eccessivamente i criteri di

ammissione, si può procedere alla stratificazione, cioè alla suddivisione della casistica in base ad alcuni fattori di variabilità (strati).

All’interno di ogni strato si procede quindi alla randomizzazione.

IL CONTROLLO DEI BIAS

BIAS:

Distorsione sistematica dell’andamento di uno

studio che porta ad un risultato erroneo.

Nel caso di uno studio comparativo, tale distorsione si traduce nel favorire uno dei trattamenti a confronto.


La media di un campione è diversa dalla media vera della popolazione (errore di campionamento).

L’errore di campionamento può essere stimato in modo attendibile (intervalli fiduciali) solo a patto che sia esclusivamente dovuto al campionamento.


Qualunque altro errore che si introduca in

modo sistematico nei risultati si confonde con l’errore di campionamento e non può venirne distinto.

Il bias è un errore sistematico non dovuto al

campionamento.


Le più comuni cause di bias:

- l’attesa dello Sperimentatore

- l’attesa del paziente

- il pregiudizio

- la selezione dei pazienti


Per uguagliare (non per eliminare)

questa distorsione, occorre eseguire lo studio in modo che l’eventuale bias "pesi" in ugual misura su tutti i trattamenti.


Ciò si ottiene ponendo lo Sperimentatore ed

il Paziente, o almeno quest’ultimo, in condizione di non riconoscere il trattamento che ogni soggetto riceve:

Cecità semplice o doppia

(single, double blind)

IL CONTROLLO DELLE COMPONENTI ASPECIFICHE

Nella risposta terapeutica entrano,

insieme all’effetto farmacodinamico

specifico, una serie numerosa di fattori

aspecifici il cui effetto è indipendente da

quello farmacologico del medicinale.


Effetto placebo:

“E’ l’effetto psicologico, fisiologico o psicofisiologico di ogni medicamento o procedimento avente scopi terapeutici, indipendente da, o minimamente collegato con, l’effetto farmacologico del medicamento o l’effetto specifico del procedimento e che si produce attraverso un meccanismo psicologico”

(A. K. Shapiro, 1959)


Trattamento placebo:

“Ogni trattamento deliberatamente impiegato

per i suoi effetti non specifici psicologici o psicofisiologici, oppure che è applicato per un suo presunto effetto specifico su un paziente, sintomo o malattia, ma che all’insaputa del medico e del paziente è privo di attività specifica sull’affezione trattata.”

(A.K. Shapiro, 1971)

PROBLEMI POSTI DALL’USO DEL PLACEBO

Dichiarazione di Helsinki rev. Fortaleza (Ottobre 2013)

33. The benefits, risks, burdens and effectiveness of a new intervention must be tested against those of the best proven intervention(s), except in the following circumstances:

Where no proven intervention exists, the use of placebo, or no intervention, is acceptable; or

Where for compelling and scientifically sound methodological reasons the use of any intervention less effective than the best proven one, the use of placebo, or no intervention is necessary to determine the efficacy or safety of an intervention

Dichiarazione di Helsinki rev. Fortaleza (Ottobre 2013)

and the patients who receive any intervention less effective than the best proven one, placebo, or no intervention will not be subject to additional risks of serious or irreversible harm as a result of not receiving the best proven intervention.

Extreme care must be taken to avoid abuse of this option.

DM 12 maggio 2006:

“Requisiti minimi per l’istituzione, l’organizzazione e il funzionamento dei Comitati etici per le sperimentazioni cliniche dei medicinali”

IL CONTROLLO DEI FATTORI IGNOTI

Sono quei fattori che determinano variabilità nella risposta al trattamento e che residuano anche quando siano stati messi sotto controllo tutti gli altri fattori di variabilità noti o presunti e che sono responsabili dell’errore sperimentale, cioè della variabilità casuale (non sistematica).


I fattori ignoti si possono tenere sotto controllo lasciando agire il caso:

- nella formazione del campione

- nella assegnazione dei trattamenti

Ciò perché si assume che i fattori casuali di variabilità siano appunto distribuiti in modo casuale nella popolazione.


Lasciando quindi agire il caso nella assegnazione dei trattamenti, ci si può attendere che i fattori di variabilità casuale si ripartiscano in modo equilibrato nei gruppi di trattamento.

LA RANDOMIZZAZIONE

Mediante la randomizzazione (dall’inglese “random”), il campione dei pazienti viene suddiviso, mediante una procedura casuale,in due o più sottocampioni corrispondenti ai trattamenti in studio.

OBIETTIVI:

- ogni paziente deve avere le stesse probabilità di ricevere uno qualunque dei trattamenti in studio;

LA RANDOMIZZAZIONE

- lasciando al caso la formazione dei gruppi, ottenere che anche tutti i fattori prognostici responsabili della variabilità di risposta si ripartiscano in uguale misura nei gruppi;

- evitare molti bias, in particolare quelli legati a possibili preferenze dello Sperimentatore nella scelta del trattamento in rapporto al tipo di paziente.

LA RANDOMIZZAZIONE

La randomizzazione è inoltre alla base del

processo logico del saggio dell’ipotesi e dell’uso dei test statistici di significatività che sono appunto basati sul confronto di medie ottenute per campionamento casuale.

IL DISEGNO SPERIMENTALE


• Il disegno sperimentale rappresenta la struttura architettonica dello studio, volta ad ottimizzarne la conduzione ai fini del saggio dell’ipotesi formulata.

• Si propone di minimizzare e tenere sotto controllo le diverse fonti di variabilità e di errore.

• La scelta del disegno sperimentale si fonda essenzialmente su considerazioni di ordine clinico ed è limitata da fattori etici, fisiopatologici e logistici.


CONFRONTO TRA SOGGETTI

(between patient design; esperimento a

gruppi paralleli; disegno completamente randomizzato; group comparative trial)

(Include il “matched pair design”)

I farmaci in studio sono saggiati in gruppi diversi di soggetti. Ogni soggetto riceve solo uno dei farmaci in studio.


CONFRONTO ENTRO SOGGETTI

(within patient design)

Tutti i trattamenti o una parte di essi sono

saggiati in periodo diversi nello stesso soggetto.

Ogni soggetto riceve più di un trattamento.


• I trattamenti o le diverse dosi sono saggiati su gruppi distinti di soggetti;

• ogni soggetto riceve solo uno dei trattamenti in studio;

• le dimensioni dei gruppi possono essere diverse (randomizzazioni 2:1, 3:1).


• L’assegnazione dei trattamenti ai pazienti deve essere eseguita mediante procedura casuale (randomizzazione)

• Specie in campioni di piccole dimensioni

(<50-60) può essere opportuno stratificare la casistica in base alla presenza di variabili importanti ai fini del risultato.


VANTAGGI

• semplicità di organizzazione ed analisi

• ideali per affezioni a rapida evoluzione

• necessari anche quando l’evoluzione è molto lenta

SVANTAGGI

• disomogeneità tra gruppi

• necessità di casistiche ampie (in rapporto alla differenza attesa)


CROSS-OVER (change over)

- semplice: A-B; B-A; A-B; A-B; B-A……ecc.

- con “switch back” o “double switch back”:

A-B-A; B-A-B; A-B-A; A-B-A…….ecc.


VANTAGGI

• minore numero di soggetti: ogni soggetto è utilizzato 2 o più volte;

• variabilità entro anziché tra soggetti.

PROBLEMA

• difficili da utilizzare nella comune pratica clinica;

• le risposte nei 2 o più periodi di trattamento debbono essere tra loro indipendenti (si tratta sempre di un disegno a blocchi, in cui il blocco è rappresentato dal paziente anziché dal gruppo)


L’indipendenza delle risposte può non verificarsi perché:

• wash out è stato insufficiente;

• si è modificato lo stato morboso;

• si è modificato il livello generale di risposta in

conseguenza del primo trattamento (effetto periodo)

GLI “ADAPTIVE DESIGNS”

Ribaltano sostanzialmente uno dei canoni fondamentali del RCT, cioè che l’assegnazione dei trattamenti sia indipendente da qualunque fattore che possa indurre a preferire uno dei trattamenti in studio.

In questo tipo di disegni, l’assegnazione dei trattamenti durante lo studio e la dimensione del campione vengono decisi in base agli esiti.

L’approccio del bookmaker vs. l'approccio del giocatore d'azzardo.

Trattamenti A e B

10 paz.A

10 paz.B

Risposta 8/10

Risposta4/10

15 paz.A

5 paz.B

ecc….


Potenziali vantaggi:

• Necessità di un minor numero di pazienti rispetto ad uno studio a dimensioni fisse;

• Più rapido raggiungimento di un risultato in caso di affezione rara;

• Risparmio economico;

• Possibilità di trattare subito più pazienti con il trattamento rivelatosi superiore.


Svantaggi:

• Un trattamento deve essere nettamente superiore;

• In caso di piccola differenza di attività, un disegno di questo genere può richiedere più casi di un disegno a dimensioni fisse;

• Necessità di utilizzare un criterio di valutazione molto preciso e chiaro;

• Necessità di ottenere la risposta entro tempi brevi, pena l’eccessivo prolungamento dello studio.

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