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P.N.E.I.WORLD

durante missioni brevi (inferiori ai 16 giorni), sia durante missioni lun-ghe (superiori ai 30 giorni).– È, tuttavia, difficile determinare il significato di queste alterazioni im-munitarie negli astronauti che – per definizione – godono di uno statodi salute eccellente e di condizioni fisiche straordinarie.

Le malattie acute negli astronauti in missione sono infrequenti, non gra-vi e raramente impediscono il completamento della missione spazialestessa.

Studi recenti hanno identificato negli Herpes virus latenti degli indica-tori importanti relativi agli effetti che il volo nello spazio esercita sul-l’immunità; in tali studi si sono associate le modificazioni neuroendocri-ne ed immunitarie considerate allo stress proprio dei voli spaziali.

IL VOLO NELLO SPAZIO

Il programma Apollo ha rappresentato la prima avventura umana aldi fuori del nostro Pianeta. Nei 30 anni successivi al completamento diquesto programma, le esperienze nello spazio si sono limitate ad orbitecomprese nel campo magnetico terrestre. Attualmente la NASA sta pianificando ambiziose missioni sulla Luna esu Marte. – La prima missione esplorativa su Marte probabilmente si limiterà aduno studio dettagliato della superficie dall’orbita. La missione, la cui durata sarà approssimativamente di 400 giorni, saràseguita da missioni nelle quali gli astronauti scenderanno sul suolo mar-ziano per uno studio più dettagliato della superficie. Il tempo di viaggio – andata e ritorno per una traiettoria di circa 90 mi-

RUBRICA A CURA DELLA PROF.SSA MARIA CORGNA

Cari Amici,

si fa sempre più prossima – per tutti noi – la possibilità di esplorarelo spazio. La mia fantasia è volata letteralmente al network P.N.E.I.degli astronauti.

– Questo numero è, quindi, dedicato ad un argomento che, per quan-to insolito, ci potrebbe toccare molto da vicino già dai prossimi anni.

LO STRESS ASSOCIATO AI VOLI SPAZIALI

I voli spaziali producono molti effetti collaterali sulla fisiologia uma-na. Sono state osservate alterazioni a livello di vari Sistemi, tra questi ilcardiovascolare, muscolo-scheletrico, neuro-vestibolare, endocrino ed im-munitario (White and Averner, 2001; Williams, 2003; Graebe et Al., 2004).

Sono state, inoltre,riferite alterazionidella farmacocineti-ca e della farmaco-dinamica, delle ne-cessità nutrizionali,della formazione dicalcoli renali e del-la flora microbica.

Molteplici alterazio-ni immunitarie sonostate osservate sia

VOLI SPAZIALI E VIRUS

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lioni di miglia con i sistemi di propulsione at-tualmente disponibili – durerà circa 12 mesi,mentre l’esplorazione si prolungherà per al-tri 12-18 mesi, portando la durata totale del-la missione da 24 a 30 mesi. – La data stimata per l’inizio della missionesu Marte è il 2025, e costituirà di certo unadelle più esaltanti avventure per l’umanità.

LA NAVICELLA SPAZIALE

Un ambiente di relativamente piccole di-mensioni, chiuso e confinato, si rivela molto complesso sia per la tec-nologia necessaria, sia per le possibilità di contaminazione. I sistemi di potabilizzazione dell’acqua e di depurazione dell’aria dovrannoavere un’autonomia di almeno 3 anni.

– L’atmosfera – composta per il 20% da ossigeno e per l’80% da azoto a14.7 psi, con range di temperatura tra 21° e 24°C ed umidità relativacompresa tra il 35 e il 45% – consente di indossare un abbigliamentoleggero. L’acqua potabile viene assicurata da un riciclo delle condense(e in futuro delle urine). Il sistema fornisce acqua calda, fredda e tiepida anche per le bevande ela reidratazione dei cibi. Secondo uno studio di Pierson (2001), i batteriGram negativi e a basso potenziale patogeno sono i principali contami-nanti microbiologici dell’acqua su una Stazione Spaziale Internazionale(International Space Station, ISS).

– L’aria viene ri-condizionata con rimozione dei contaminanti chimici pre-senti in tracce e riciclata attraverso filtri specifici in grado di rimuoverecontaminanti microbici e materiale corpuscolato.Le navicelle utilizzate per le missioni su Marte avranno caratteristichemolto simili, nonostante debbano essere garantiti l’autonomia di even-tuali provviste da terra (acqua e cibo) ed il supporto tecnico.

LO STRESS ASSOCIATO AL VOLOSPAZIALE

Gli astronauti sono fortemente stressati dal-la vita nello spazio: sono “prigionieri” di unambiente sconosciuto e – talvolta – troppo af-follato cui si aggiungono isolamento, separa-zione dalla famiglia, ansia, paura, privazionedel sonno, sforzo fisico, difficoltà psicosociali,rumore, forze di accelerazione variabili e stressradioattivo.

– Molti di questi fattori sono intermittenti e didurata variabile, ma campi gravitazionali variabili (accelerazione, lancio,microgravità e gravità planetaria) e variabili livelli di radiazione caratte-rizzano ogni missione e contribuiscono a creare un ambiente stressanteche non può essere facilmente riprodotto sulla Terra.

La radiazione oltre la magnetosfera terrestre è particolarmente temibi-le, in quanto include radiazioni ionizzanti provenienti da radiazioni co-smiche.– Aumento dei livelli di stress si registra anche prima dell’inizio dellamissione, a causa di un addestramento particolarmente impegnativo edella forte ansia di anticipazione.

RISPOSTE NEUROENDOCRINE ED IMMUNITARIE

Le principali risposte neuroendocrine allo stress sono mediate dagliassi HPA e dal midollo-surrene-simpatico.

Nei giorni che precedono il lancio vengono riportati aumenti significatividella cortisolemia. Per obiettive difficoltà tecniche, la maggior parte deidati fa riferimento al periodo pre-lancio o post-atterraggio.

Sebbene i dati durante il volo siano limitati, è stato – tuttavia – descrit-to un pattern per la prima fase del volo caratterizzato da aumento del-la cortisoluria, cui si accompagnano modificazioni significative della fun-zione immunitaria (Sonnenfield, 2001) di dubbia interpretazione.

– Indicatori di stress costantemente associati alle missioni spaziali inclu-dono specifiche alterazioni degli immunociti, con aumento dei leucocitie dei neutrofili nella fase di atterraggio (Kaur et Al., 2004; 2005). I voli spaziali causano riduzione della funzione NK, della produzione diInterferone, della risposta blastogenica dei leucociti ai mitogeni, dell’im-munità cellulo-mediata e della funzione dei neutrofili (Kaur et Al., 2005).Studi più recenti sul rapporto tra durata della missione e risposte neu-roendocrine indicano che le CATECOLAMINE sono le principali responsa-bili delle alterazioni nel numero dei leucociti e delle popolazioni linfoci-tarie dopo missioni brevi.

Il cortisolo influenza il Sistema immunitario mediante i suoi effetti sullaproduzione di citochine da parte dei linfociti Th1 e Th2.

FIG. 1

FIG. 2

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I glicocorticoidi sono antiinfiammatori, in quanto inibiscono la produ-zione di IL 12 (Th1) ed aumentano la produzione di IL 4 e di IL 10 daparte dei monociti – il che sposta la risposta immunitaria verso un pro-filo Th2 con aumento dei livelli di IgE circolanti in vivo. Anche i neuropeptidi possono influenzare la produzione di citochine:l’incubazione di cellule T naive con Sostanza P promuove sintesi di ci-tochine associata a Th2.Aumentate concentrazioni di SP, CGRP e VIP sono associate a diminuzio-ne dell’immunità cellulo-mediata. La ICM (Immunità Cellulo-Mediata)controlla le riattivazioni del virus Epstein Barr e conseguenti infezioni,prevenendo una malattia sistemica.

Si moltiplicano le prove scientifiche sull’evidenza che i voli spaziali e glistressori associati si traducano in uno shift immunitario verso la rispostaTh2.

Le alterazioni immunitarie e degli ormoni dello stress possono promuo-vere la riattivazione asintomatica di virus erpetici latenti. EBV, CMV e VZV si riattivano negli astronauti. L’importanza dei fenomeni di riattivazione del virus Epstein Barr aumentain funzione del tempo trascorso nello spazio. Le prove di una riattivazione virale includono la presenza di DNA viralespecifico sia nella saliva (EBV e VZV) che nelle urine (CMV). – Ulteriori prove vengono fornite da aumenti fisiologici significativi deititoli anticorpali virus-specifici.

VIRUS EPSTEIN BARR

Le infezioni virali latenti sono ubiquitarie. Il virus Epstein Barr (EBV) (Fig. 1) è un virus DNA che infetta oltre il90% della popolazione. EBV è molto contagioso e può essere trasmesso da microgoccioline odal contatto diretto con la saliva. Quando cessa l’infezione acuta, EBVpuò rimanere latente nei linfociti B.

– EBV è l’agente causale della mononucleosi infettiva ed è associato amolteplici neoplasie come il linfoma di Burkitt, il carcinoma del nasofa-ringe e linfoma diffuso oligoclonale delle cellule B. EBV latente può essere riattivato da molti stressori fisici e psicosocialiche lo slatentizzano a livello orale (saliva).

Tutti gli astronauti testati (Pierson et Al., 2005) mostravano aumentodelle copie di DNA virale ed aumentate quantità di anticorpi anti VCA(antigene strutturale proteico complesso che viene prodotto più copio-samente in fase di replicazione attiva).

Elevati livelli di anticorpi anti VCA ed anticorpi anti EBNA (anti EBV anti-geni nucleari), diminuiti o assenti, rifletterebbero una ridotta rispostadell’immunità cellulare nei confronti del EBV.

La riattivazione del EBV si ha durante tutte le fasi della missione (prima,durante e dopo) sebbene presenti un aumento di circa dieci volte nellafase di volo vero e proprio.

CYTOMEGALOVIRUS

Un altro virus erpetico latente, il citomegalovirus umano (CMV)(Fig. 2), può mettere a rischio la salute degli astronauti nel corso dimissioni spaziali (Mehta et Al., 2000).L’infezione da CMV viene usualmente contratta in modo asintomaticonel corso dell’infanzia; tuttavia, in individui il cui Sistema immunitariosia immaturo o compromesso, il CMV può provocare malattie anche mol-to serie come la gastroenterite, l’encefalite, la polmonite e la corio-retinite. – Inoltre molti studi suggeriscono che l’infezione da CMV può aumenta-re una preesistente immunosoppressione, infettando direttamente sia ileucociti che le cellule emopoietiche.

VIRUS VARICELLA ZOSTER

Il virus Varicella Zoster (VZV) (Fig. 3) è un virus erpetico neurotro-pico esclusivamente umano che provoca annualmente 4 milioni di casidi varicella caratterizzata da malessere, febbre e diffuso rash vescico-lare. La patologia non è sempre lieve. A guarigione avvenuta, il VZV rimane latente nei gangli dei nervi crani-ci, delle radici dorsali e del Sistema nervoso autonomo.

– La riattivazione virale, che si verifica soprattutto negli anziani e neipazienti immunocompromessi, produce il classico zoster caratterizzatoda dolore radicolare acuto e lancinante e rash limitato ad 1-3 dermato-meri a livello dei quali la cute è estremamente sensibile al tatto (allo-dinia). Sebbene la varicella esordisca soprattutto in primavera, lo zoster si ma-nifesta in qualunque periodo dell’anno. Lo zoster toracico è il più comune, seguito da lesioni facciali, general-mente nella distribuzione della branca oftalmica del trigemino, che siaccompagnano – talvolta – ad una cheratite erpetica, potenziale causadi cecità.

Negli astronauti esaminati, il 30% risultava positivo al VZV su campionidi saliva con massimi livelli di espressione durante il volo ed il periodopost-missione.

FIG. 3

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Qualora si ravvisi l’esigenza di adottare delle contromisure, queste po-tranno essere testate sugli stessi modelli terrestri. Le contromisure po-trebbero essere rappresentate dall’attività fisica o da strategie di gestio-ne dello stress, interventi di natura nutrizionale e farmacologica o la com-binazione di questi ed altri interventi preventivi e terapeutici.

– La Redazione ringrazia gli Editor dei siti web da cui sono tratte le immaginiche compaiono in:p. 54 (alto): http://www.spaceflight.esa.int/users/images/gbf/ep-imm-micro.jpgp. 54 (basso): http://www.princeton.edu/~artofsci/gallery/images/71.jpgp. 55: http://www.wales.nhs.uk/sitesplus/gallery/888/varicella_zoster.jpg

RIATTIVAZIONE VIRALE, STRESS E FUNZIONE IMMUNITARIA

Il significato clinico delle alterazioni immunitarie e dell’aumentata ri-attivazione virale, anche se asintomatica, rimane sconosciuto. È possibile che le alterazioni immunitarie scatenate dalle missioni spa-ziali aumentino nel corso di future missioni esplorative la cui durata sa-rà molto superiore rispetto alle attuali missioni ISS.

Ulteriori inibizioni della risposta immunitaria possono mettere gli astro-nauti a rischio di infezioni da parte di patogeni opportunisti, inclusi ivirus erpetici latenti.– Gli studi sulla riattivazione asintomatica di virus erpetici latenti in ungruppo di studio molto sano e ben addestrato potranno fornire dati in-teressanti sullo stress, lo stato immunitario e le patologie virali nella po-polazione generale.

Le modalità di riattivazione di virus latenti possono essere un preziosostrumento di valutazione del significato medico delle modificazioni del-la risposta immunitaria associate alle missioni spaziali. Determinare i meccanismi che sottendono le modificazioni immunitarieassociate ai voli spaziali è una priorità in vista delle lunghe missioniesplorative sulla Luna e su Marte previste per i prossimi anni.

– Purtroppo le missioni di volo finalizzate alla ricerca saranno molto li-mitate nel breve periodo. È necessario creare a terra modelli sperimen-tali che riproducano nel modo più fedele possibile i voli spaziali, proprioper esaminare lo stato immunitario e le riattivazioni virali. Modelli come stazioni scientifiche antartiche ed habitat sottomarini han-no fornito dati interessanti sulla risposta immunitaria in fase di volo.

Per consultazione di , visitare il sito: www.medibio.it→ La Medicina Biologica

Già pubblicati1) La Medicina Biologica 2007/1; 47-49.2) La Medicina Biologica 2007/2; 63-66.3) La Medicina Biologica 2007/3; 47-50.4) La Medicina Biologica 2008/1; 51-54.5) La Medicina Biologica 2008/2; 53-56.6) La Medicina Biologica 2008/3; 51-54.7) La Medicina Biologica 2009/1; 49-52.8) La Medicina Biologica 2009/2; 51-54.9) La Medicina Biologica 2009/3; 59-62.

10) La Medicina Biologica 2010/1; 55-58.11) La Medicina Biologica 2010/2; 53-56.

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