La Malattia di Parkinson - Fondazione LUVI Onlus · – Movimenti semplici o complessi degli arti...

Vincenzo Silani

U.O. Neurologia e Lab. Neuroscienze Università degli tudi di Milano

IRCCS Istituto Auxologico Italiano - Milano

La Malattia di Parkinson

10 Giugno 2016

Classificazione delle sindromi parkinsoniane nella comunità

PD idiopatico ~ 85% di tutti i casi

MSA-P ~ 2.5%

PSP ~ 2.0%

Parkinsonismo iatrogeno (DIP) 7% - 9%

Parkinsonismo Vascolare~ 3%

PD da MPTP, CO, Mn, traumi,

tumori

PEP

Sintomi Motori

Sintomi Cognitivo/ Comporta

mentali

Sintomi Non-motori

Gangli della Base

Malattia di Parkinson’s Disease

SINDROMI PARKINSONIANE •  Primary Parkinsonism

Parkinson disease or PD (sporadic or familial) •  Secondary Parkinsonism

Drug-induced: dopamine antagonist and depletors Hemiatrophy-hemiparkinsonism Hydrocephalus: normal pressure hydrocephalus Hypoxia Infectious: postencephalitic Metabolic: parathyroid dysfunction Toxin: MN, CO, MPTP, cyanide Trauma Tumor Vascular: multiinfarct state

•  Parkinson-plus Syndromes Cortico-basal ganglionic degeneration Dementia syndromes: Alzheimer disease, diffuse Lewy body disease frontotemporal dementia Lytico-Bodig (Guamanian Parkinson-dementia-ALS) Multiple system atrophy syndromes: striatonigral degeneration, Shy- Drager syndrome, sporadic olivopontocerebellar degeneration (OPCA), motor neuron disease-parkinsonism Progressive pallidal atrophy Progressive sopanuclear palsy

•  Familial Neurodegenerative Diseases Hallervorden-Spatz disease Huntington’s disease Lubag (X-linked dystonia-parkinsonism) Mitochondrial cytopathies with striatal necrosis Neuroacanthocytosis Wilson disease

Sintomi Motori

•  Lentezza nei movimenti •  Tremore •  Rigidità •  Instabilità posturale

Segni/Sintomi: esordio

Lentezza dei movimenti •  Ritardo inizio\rallentamento\diminuzione movimenti abituali (abbotonarsi la camicia, gesticolare nei dialoghi....camminare a piccoli passi)

Inoltre •  Ipomimia •  Modificazioni della scrittura •  Voce flebile, monotona •  Perdita di saliva (sciallorea)

PEGGIORA, INVALIDANTE, FREEZING (cadute)!

Il contar monete

Tremore

•  Esordio nel 70% dei pazienti, difficile da trattare, non necessariamente peggiora

•  A riposo, unilaterale, peggiora con lo stress •  Meno invalidante della lentezza dei movimenti.

Malattia di Parkinson: segni e sintomi

Rigidità

•  Esordio ad un arto spesso unilaterale

•  Può presentarsi come dolore (diagnosi “errata” di patologia articolare)

•  Atteggiamento in flessione

Instabilità posturale

•  Dovuta alla perdità dei riflessi posturali

•  Possibilità di frattura (con freezing)

Sintomi non-Motori

•  Disturbi del sonno •  Alterazioni regolazione PA •  Alterazioni apparato urinario (poliuria, urgenza,

nicturia difficoltà del mitto….) •  Alterazioni gastrointestinali ( disfagia, stipsi

diarrea alvo alternante, eccesso di salivazione…)

•  Alterata termoregolazione delle estremita’ Fenomeno di Raynaud

•  Demenza •  Disturbi psichiatrici

  Depigmentazione e perdita neuronale nella Substantia Nigra (SN)   Lewy bodies (inclusioni eosinofile)

  Pars compacta della SN (SNc) è la prima colpita: proietta al Putamen

  Perdita di dopamina (DA)

  Dal 60 all’ 85 % di perdita dei neuroni nigro-striatali prima dei sintomi

  Altri neurotrasmettitori coinvolti: acetilcolina, norepinefrina

(modificazioni nel locus ceruleus) e serotonina (nel rafe dorsale)

  Meccanismo patogenetico non è noto

PD – Patogenesi

•  Nessuna causa specifica identificata

•  Gli studi si sono concentrati su:

–  Tossine esogene: - agente chimico MPTP - nessun fattore ambientale

–  Tossine endogene: - reazioni ossidative cellulari incremento di radicali liberi nei neuroni dopaminergici danno da stress ossidativo

–  Fattori genetici: - studi sui gemelli predisposizione genetica

PD – Patogenesi

PD – Geni associati

•  PARK 1 4q21 Dominante α-sinuclein > 40 ( sinapsi, nuclei, corpi di

Lewi ) •  PARK 2 6q25 Recessivo parkin ( SN ) 20-40 •  PARK 3 2p13 Dominante sconosciuta tipico PD •  PARK 4 4q21 Dominante triplicazione ∼ 30

α-sinuclein •  PARK 5 4 Dominante ubiquitin ligasi •  PARK 6 1 Recessivo pink-1 (mitoc.) esordio •  PARK 7 1 Recessivo DJ-1 ( ? ) precoce •  PARK 8 12 Dominante LRRK 2 (dardarina) •  . . . •  . . . •  PARK 11

{

PARKINSONISMI EREDODEGENERATIVI Distonia-parkinsonismo giovanile ereditario

Malattia dei Corpi di Lewi (autosomica dominante) Malattia di Huntington (HD)

Malattia di Wilson (WD) Deficienza ereditaria di Ceruloplasmina

Malattia di Hallervorden-Spatz (HSD) Degenerazione Olivopontocerebellare e Spinocerebellare (OPCA/SCA)

Amiotrofia-demenzia-parkinsonismo familiare Complesso disinibizione-demenzia-parkinsonismo-amiotrofia

Malattia di Gerstmann-Strausler-Scheinker Gliosi subcorticale progressiva familiare

Lubag (distonia-parkinsonismo legata al cromosoma X) Calcificazione dei gangli basali familiare

Citopatia mitocondriale con necrosi striatale Lipofuscinosi da ceroidi

Parkinsonismo familiare con neuropatia periferica Sindome parkinsoniana-piramidale

Neuroacantocitosi (NA) Emocromatosi ereditaria

PD – Diagnosi Differenziale

Disturbi gastrointestinali Disfunzione gastrica:

ritardo svuotamento stomaco (senso di pienezza).

Scarso/irregolare assorbimento di l-dopa: diminuito effetto dei farmaci !!

Alterazione motilità dell’intestino: stipsi da rallentato transito nel colon

•  Fare pasti frequenti e piccoli nel corso della giornata

•  Evitare cibi con alto contenuto di grassi, quali carni grasse, burro e panna.

•  Consumare fibre ed bere molta acqua

•  La caffeina può essere d’aiuto. Le bevande alcoliche devono essere consumate con attenzione per l’ipotensione

•  La levodopa deve essere assunta preferibilmente a stomaco vuoto, ma è necessario seguire sempre le indicazioni del medico.

Alterazioni PA

A) Ipotensione ortostatica: - 14% dei PD già all’esordio (se molto severa indirizza ad altre patologie-MSA), molto frequente con il progredire della patologia.

- Importante rischio di cadute traumatiche (prevenire le fratture!!).

 Uso di calze elastiche  Cautela nei passaggi posturali  Frazionamento del pasto

Modificazione della pressione nella giornata: ipotensione diurna/ipertensione nottura

•  Spesso non diagnosticata (MAP 24 ore) •  Ipertensione anche severa/grave

Disturbi del Sonno

Parasonnie •  Restless Leg Syndrome (RLS)

–  Bisogno intenso ed irresistibile di muovere le gambe, associato a sintomi sensitivi (disestesie e parestesie)

–  Irrequietezza ed agitazione motoria che fornisce sollievo ai disturbi sensitivi ed al bisogno di muovere le gambe

–  Netta accentuazione dei sintomi con il riposo –  Peggioramento serale; fascia oraria critica dalle 18.00 alle 4.00 –  Prevalenza in Pz. dementi non nota (10%?) –  Cautela nel trattamento con DA-agonisti (eccessiva sonnolenza diurna, allucinazioni,

psicosi) –  Ricerca e correzione carenza marziale –  Caratteristiche cliniche di associazione

•  Presenza di movimenti periodici durante il sonno •  Difficoltà all’addormentamento •  Discinesie in veglia •  Familiarità •  Esordio a qualsiasi età •  Decorso cronico progressivo con occasionali remisssioni

•  Periodic Limb Movements of Sleep (PLMS) –  Movimenti flessori stereotipati ripetitivi semiritmici ad intervalli di 20-40 sec fino al risveglio o

sonno fragmentato –  Generalmente accoppiati a RLS –  Relativamente frequenti in Pz. dementi –  Aggravamento ipersonnolenza diurna

•  REM Sleep Behavior Disorder (RBD) –  Associazione con a-sinucleinopatie (DLB, PD,MSA) –  Movimenti semplici o complessi degli arti con vocalizzazione durante la fase REM + aspetti

comportamentali riproducenti il contenuto del sogno a paziente risvegliato ed interrogato (lesioni al coniuge)

–  RDB tende ridursi con l’ aggravarsi della malattia

Evoluzione della malattia

Evoluzione della malattia

•  Decorso cronico a causa della progressività delle lesioni anatomo-patologiche.

Marcatori biochimici per PD

DAT

18-F fluorodopa (FDOPA) PET

La presenza dei c. di Lewy non è limitata alla via nigro-striatale, ma interessa numerose aree non dopaminergiche, con una progressione ascendente che inizia in fase precoce (pre-sintomatica), a livello bulbare.

Malattia complessa: deficit dopaminergico sintomi motori: punta dell’iceberg

PD : Finalità del trattamento

RIPRISTINARE LA CARENZA DI DA

Malattia di Parkinson: l’ esempio più felice, ma pur sempre una terapia sintomatica!

L-dopa

LEVODOPA

small intestine

LNAA

DA

dopa-decarboxylase (DDC)

inhibitors (carbidopa – benserazide)

BB

DOPAC 3-MT

HVA

LEVODOPA

DDC

COMT

COMT MAOB

MAOB

Assunzione terapia

Stadio iniziale Stadio intermedio Stadio avanzato

Diversa risposta alla L-DOPA

PD - Terapia

•  Levo-dopa: il trattamento più efficace •  L’uso cronico è complicato da 2 problemi motori:

•  Fluttuazioni: irregolari, imprevedibili •  Discinesie: involontarie, solitamente coreiche,

distoniche

•  Nelle fasi iniziali le fluttuazioni bene correlano con i livelli plasmatici di levo-dopa (wearing off, end-of-dose,

peak dose dyskinesia)

•  Nelle fasi più avanzate, fluttuazioni motorie “on-off”

PD – Terapia

Farmaci Dopaminergici Levodopa Carbiodopa/Levodopa Levodopa Controlled Release

Dopamino-agonisti

Bromocriptine Pergolide Pramipexole Ropinirole Aphomorphine

Inibitori della Monoamino oxidasi B

Selegiline Agonisti indiretti

Amantadine

Inibitori della Catecolamina-O-metil transferasi Tolcapone Entacopone

Altre classi di farmaci

Anticolinergici Trihexiphenidyl Biperidin Nuovi neurolettici Clozapine Miscellanea Amitriptilina (per la frammentazione del sonno) Baclofene (per crampi distonici)

PD – Terapia

Complicanze motorie nelle fasi avanzate

•  Fluttuazioni motorie = variazioni della risposta motoria al trattamento farmacologico con passaggi da momenti di buona motilità (on) a momenti di blocco (off)

•  Movimenti involontari (discinesie)

Progressione della malattia + effetti collaterali della terapia dopaminergica + difficoltà di assorbimento

Complicanze motorie della terapia con L-Dopa

FLUTTUAZIONI MOTORIE

DISCINESIE

Deterioramento di fine dose (wearing-off)

Discinesie di picco-dose (coreiche e distoniche)

Fluttuazioni motorie imprevedibili (fenomeno on-off)

Discinesie bifasiche (che compaiono all’inizio o alla fine dell’effetto di una singola dose di L-Dopa). Spesso le discinesie sono violente con caratteristiche coreo-balliche

Dosi inefficaci (on-ritardato)

Distonie in fase off (tipica la distonia in intrarotazione del piede)

Parkinsonismi Atipici (AP) •  MSA, PSP, CBD, etc. •  Riconosciuti negli anni ‘60 •  AP hanno in comune caratteristiche di PD, progrediscono più

rapidamente del PD, non respondono alla L-dopa, aspetti clinici addizionali

•  ASPETTI SUGGESTIVI DI AP:

MOTORI

DISAUTONOMICI

OCULOMOTORI COGNITIVi e COMPORTAMENTALI

Classificazione per l’ aggregazione proteica

Sinucleinopatie Tauopathes PD Demenza PSP

Demenza con corpi di Lewy Sindrome di Richardson

MSA MSA-P MSA-C

PSP-PD-ismo Acinesia pura CBS

FTD Aprassia del linguaggio

CBD FTD Afasia progressiva non fluente

PD 100

MSA-P 35

DLB 62

PSP 24

CBD 14

Akinesia x x x x x

Rigidity x x x x x

Tremor x x

L-Dopa response

x

Gait unstdn x x x x

Falls x x x

Dysarhria x x x x

Dysphagia x x

Gaze palsy x

Autonomic failure

x

Dementia x x

Apraxia x

Frequent clinical features in AP with diagnosed confirmed by postmortem examination

X = discriminantig features X= > 70% cases

Colosimo et al., 2011

Parkinsonismi-Plus

Malattie Neurodegenerative caratterizzate da: aspetti clinici simili al PD segni / sintomi aggiuntivi non tipici in generale una prognosi peggiore scarsa risposta alla terapia anti-PD

DEGENERAZIONI MULTISISTEMICHE (Sindromi Parkinson-Plus): 12%

Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP) Atrofia Multisistemica

Degenerazione Striatonigrale (SND)

Atrofia Olivopontocerebellare (OPCA)

Sindrome di Shy-Drager (SDS)

PD-dementia-ALS complex di Guam

Degenerazione Cortico-basale

Atrofia Progressiva Pallidale











- la più comune PD-Plus - tremore raro

- rigidità assiale / acinetico

- instabilità posturale

-  frequenti cadute

-  freezing prominente -  paralisi nella verticalità di sguardo

- demenza sottocorticale - T: rara risposta alla L-dopa










Vari gradi di disfunzione - piramidale (+ anterocollo) - cerebellare (atassia) - atonomica (ipotensione ortostatica, postprandiale; anidrosi; impotenza; costipazione; alterazioni vescicali, etc) - no tremore - T: rara risposta alla L-dopa






PD-demenza-ALS complex di Guam




Semi di Cicas circinalis










- Acromaticità dei neuroni corticali frontoparietali (atrofia), degenerazione nigrale e striatale (no corpi Lewi) -  PD + specifici segni corticali -  > 60 anni -  rigidità focale, asimmetrica -  bradicinesia -  tremore posturale e d’azione -  distonia (in un arto sup.) -  aprassia (arto alieno): 50%

- T: L-dopa o DA agonisti poco attivi









Malattia da Corpi di Lewi diffusi (DLBD)


-  Demenza progressiva con prominenti deficit attentivi e visuospaziali - Allucinazioni visive + Parkinsonismo -  Degenerazione neocorticale e limbica con corpi di Lewi, anche nel tronco encefalico -  Spettro: LB dementia – PD dementia

PARKINSONISMO SECONDARIO (acquisito): 8% •  FARMACO-INDOTTO: - bloccano i recettori D2 nello striato

(fenotiazine e butirrofenoni) - deplezione di DA nello striato (reserpina)

•  TOSSINE: - MPTP, CO, Mn, Hg, metanolo, etanolo

•  TRAUMI: - encefalopatia pugilistica •  INFEZIONI: - postencefalitico, AIDS, PESS, malattie da prioni

•  IDROCEFALO NORMOTESO

•  Altre cause: tumorali, paraneoplastiche, para- e ipo-tiroidismo


•  VASCOLARE: - lacune (infarti) multiple nei gangli della base (BG) - malattia di Binswanger

- infarti più ampi ai BG o nel territorio dell’a. cerebr. ant - stato cribriforme (nello striato)

TERAPIA RICERCA

Palliative care

PD Italia

TEAM

Equipe Multidisciplinare

Neurologo •  Neuroradiologo •  Neurochirurgo •  Neurofisiologo (Sonno) •  Neuropsicologo •  Psichiatra •  Nutrizionalista •  Fisiatra e Fisioterapista •  Ortopedico •  Logopedista •  PEG/NIV •  Prescrittori ausili •  Organizzazione segretariale •  Volontari / Associazioni

Complicanze ortopediche del PD

•  Deformità scheletriche simili all’ artrite reumatoide descritte già da Charcot (1877)

1. effetto diretto della malattia (movimenti discinetici) sul sistema muscolo-scheletrico (complicanze primarie)

2. effetti secondari (fratture ossee) per le frequenti cadute e traumi legati alla instabilità posturale ed alterazioni cognitive

3. fattori post-chirurgici complicanti legati al PD

Complicanze ortopediche primarie •  deformità articolari e scheletriche indotte da rigidità e distonia

(contrazione muscolare involontaria che induce anomalie posturali o movimenti ripetitivi)

•  distonie omolaterale ai primi sintomi, legate a difetto di terapia o a complicanze da L-DOPA

•  nel lungo termine inducono contrazioni muscolari fisse con posizionamento anomalo di ossa o articolazioni

•  in ultima istanza inducono deformità scheletriche quali mano/piede striatale, torcicolo severo, camptocormia, altre dismorfie spinali

•  1/3 dei Pazienti fino al 70%, generalmente in L-DOPA (stadi avanzati di malattia più che valore causale)

Mano e piede striatale (cont.) •  PIEDE STRIATALE: associato spesso a distonia con piede

equinovaro, sintomatico e debilitante, PD giovanile e genetico, omolaterale ai primi sintomi. Talamotomia inefficace, DBS ?

Deformità assiali •  CAPTOCORMIA: tipica manifestazione di distonia, anteroflessione

del tronco che recede al raddrizzamento al muro, non L-DOPA sensibile, generalmente tardiva, associata ad alterazioni spondilotiche, associata a dolore, patogenesi ignota (distonia focale d’ azione centrale vs disordine muscolare periferico con miopatia m. docce dorsali e risposta agli steroidi), farmaci inefficaci ad eccezioie di botox, DBS ?

Deformità assiali •  SCOLIOSI e SINDROME DI PISA: flessione laterale controlaterale

al sito di esordio, negli stadi avanzati, 80% casi, > donne ?, con presentazione cronica o subacuta

Talvolta similare alla SINDROME DI PISA: distonia assiale rara legata a terapia antipsicotica.

Paziente spesso inconsapevole (legata a sbilanciamento farmacologico striatale), scarsamente rispondente alla L-DOPA: prevenzione della contrazione ipertonica anomala paraspinale. DBS? Chirurgia non risolutiva ma sospensione di possibili terapie causali

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