HIGHLIGHTS IN EMATOLOGIA Treviso, 17-18 Novembre 2017

LA MALATTIA DI GAUCHER:

LO STATO DELL’ARTE

Silvia Linari SODc Malattie Emorragiche e della Coagulazione

CRR Malattia di Gaucher dell’adulto AOU Careggi, Firenze

§  Eterogenea famiglia di oltre 50 patologie dovute a diversi difetti genetici, responsabili di disfunzioni lisosomiali da carenza di singolo enzima necessario per il metabolismo di lipidi, glicoproteine o mucopolisaccaridi

§  Patologie accomunate dalla caratteristica di determinare un accumulo di metaboliti o sostanze nei lisosomi con conseguente perdita di funzionalità cellulare

§  La trasmissione autosomica recessiva o di tipo X-linked recessivo

§  L’incidenza di ciascuna patologia, presa singolarmente, è < 1:100000; complessivamente, invece, questo gruppo di malattie ha un’incidenza di 1:5000-1:10000

La più frequente tra le malattie da accumulo lisosomiale

MALATTIA DI GAUCHER

MUCOPOLISACCARIDOSI(MPS):MPS'poI(Hurler,Scleie)MPS'poII(Hunter)MPS'poIII(Sanfilippo)MPS'poIV(Morquio)MPS'poVI(Maroteaux-Lamy)MPS'poVII(Sly)GLICOPROTEINOSIFucosidosiAlfa-e-betamannosidosiAspar'lglicosaminuriaMalaFadiSchindlerSialidosi,GalaIosialidosiMucopilidosiI,II,III

SFINGOLIPIDOSI:MalaFadiNiemann-PicK('poA,B)Mala6adiGaucherMalaFadiFabryMalaFadiFaberGangliosidosi(GM1,GM2)GalaIosialidosiMalaFadiKrabbeLeucodistrofiametacroma'caALTRO:M.diPompeM.diDanonCeroidolipofuscinosiMMACblFM.daaccumuloacidosialicoMalaFadiNiemann-PickC

Mala6eLisosomiali(LSD)LeLSDsonoclassificateinbasealmaterialeaccumulato

LeLSDsonocaraFerizzatedaundecorsoprogressivo,manifestazioniclinichegraviespessomorteprecoce.

La glucocerebrosidasi o β-glucosidasi acida metabolizza nei macrofagi la glucosilceramide e la glucosilsfingosina, glicolipidi che originano dalle membrane degli eritrociti e dei leucociti degradati

Prevalenza in Italia: 1:40.000 - 1:86.0000 abitanti MALATTIA DI GAUCHER

MALATTIA DI GAUCHER

CarenzaenzimaNca

Macrofagi

MilzaFegato(cellulediKuppfer) Ossa

MidolloosseoPolmoni

(macrofagialveolari)

Disfunzione progressiva, multisistemica, multiorgano

7

•  Splenomegalia•  Epatomegalia•  Mala6aossea•  Trombocitopenia•  Anemia•  Ritardodicrescita•  Ecchimosi/emorragie•  AffaNcamento•  Crisi/doloriossei•  Doloreaddominale

•  Strabismo•  Retroflessionedelcollo•  Visceromegalia•  Ritardodicrescita•  Cachessia

•  Graveinsorgenzaprecoce

•  Progressivoritardonellosviluppo

•  Aprassiaoculomotoria•  Anemia•  Trombocitopenia•  Visceromegaliagrave•  Mala6aossea

Tipo1(94%) Tipo2(1%)Tipo3(5%)

Sottotipi della Malattia di Gaucher

La Mala6a di Gaucher è caraFerizzata da un ampio speFro divariabilitàfenoNpica,daformelieviaformeadesordiopiùprecoceesintomatologiapiùgrave

8

1/100.000(Panetnica)

1/100.000(Panetnica)

1/50.000(Panetnica)1/450(EbreiAshkenazi)Prevalenza

Da–a+3–Da–a+3

Alterazionischeletriche

Da+1a+3+3Da+1a+3

Anomalieematologiche

Da+1a+3+2Da+1a+3EpatosplenomegaliaDa+1a+3+3–

Mala6aprimariaCNS

Da2a60anni~2anniDa6a80anniAspeFaNvadivitaInfanziaPrimainfanziaQualunqueEtàall’insorgenza

Tipo3(5%)Tipo2(1%)Tipo1(94%)CaraFerisNca

CNS=sistemanervosocentrale;–=assente;+1=leggera;+2=moderata;+3=grave

NONNEUROPATICA NEUROPATICAACUTA NEUROPATICACRONICA

SoFoNpidellaMala6adiGaucher

Mala6adiGaucher–unconNnuumfenoNpico

•  SindromeParkinson-likenella7°decadein5–10%pzGD12

•  segni/sintomidineuropaNaperifericain15–20%pzGD12

1.  SidranskyE.MolGenMet2004;83:6−15.2.  Rosenbloom2013

SidranskyE.Gaucherdisease:complexityina,simpledisorder.MolecularGeneCcsandMetabolism2004;83:6−15.CopyrightElsevier.

Imagereproducedwithpermission.

GENETICAMala6aautosomicarecessiva

GBA1:bracciocortodelcr.1

>350mutazionidescriFe

EnzimaassenteoridoFoEnzimaconfunzionalitàalterataSaposinaC(a6vatoredell’enzima)alterata

6mutazionicopronoil95%dellediagnosic.84dupG,IVS2+1G>A,N370S,L444P,R496HandV394LL444Pomozigote:formaneuronopaNcaN370Sancheineterozigosi:prote6vavsinteressamentoSNC

DIAGNOSI

Dosaggiodellaβ-glucosidasisuileucoci'(sangueperiferico)osuifibroblas'(biopsiacutanea)LivellidiaFvitàenzima'ca

– Adul':solitamentedal10%al30%rispeIoalnormale– Bambini(casigravi):<10%rispeIoalnormale

TestsuDBSIltestenzima'cocheu'lizzaunamacchiadisangueessiccatasucartadafiltro(DBS)puòessereu'lizzatoperdiagnos'carelaMalaFadiGaucher

–  Sièdimostratosufficientementesensibileneldifferenziareipazien'Gaucherdagliindividuisani

–  E’indicatoperprogrammidiscreeningsuineona'osuigruppiadaltorischiosulargascala

11

ENZIMATICA

GENETICAMetodoefficaceperindividuareiportatorifraiparenNarischioIlgenoNpononèpredi6vodelfenoNpoclinico

ASPIRATOMIDOLLARE(Green2011)

STRISCIOeBIOPSIA(Mistry2011)

13

Marcatori elevati Marcatori ridotti

Glucosilceramide Colesterolo totale e Colesterolo HDL e LDL

Chitotriossidasi Fattori della coagulazione TRAP (fosfatasi acida tartrato-resistente) Vitamina B12 Angiotensin-converting enzyme (ACE)

Ferritina Gammaglobuline

Marcatoridilaboratorio

CHITOTRIOSSIDASIEnzimaprodoFodall’a6vazionemacrofagica,a6vitàinsogge6Gaucher>100-4000voltev.n.DiminuisceconlaERTmail5-6%dellapopolazionepresentaunaduplicazionedi24bpdelgene,responsabilediundeficitdia6vitàenzimaNcaCCL18/PARC(pulmonaryacNvated-relatedchemokine)Chemochina con aumentata a6vità in sogge6Gaucher (10-40 volte) , dosabile intu6isogge6,indicedelvolumesplenico,epaNcoedellacontapiastrinica

14

L’importanzadelladiagnosinellaMala6adiGaucher

•  SenontraFata,laMala6adiGaucherèpiùfrequentementeassociataaprogressivamorbiditàeadunaridoFaaspeFaNvadivita

•  E’disponibileunaterapiaefficace

•  Una maggior conoscenza della mala6a e una diagnosi precocefavorisconol’iniziodiuntraFamentoappropriatoperprevenireodiminuirelamorbiditàelosviluppodicomplicanzeirreversibilicheincludono(manonsilimitanoa):– Complicanzeossee– Complicanzeematologiche

15

9pazienNsu10conlaMala6adiGauchervengonovisitaNdaunematologo

Riferimento:6

w  I pazienN Gaucher che ricercano un consulto medico per il proprio stato disaluteconaltaprobabilitàsirivolgonoa,osonogesNN,daunonco-ematologo

w Un’accresciuta conoscenza e consapevolezza fra gli onco-ematologi puòmigliorarelaprecoceidenNficazioneeunagesNoneaccuratadellaMala6adiGaucherportandoarisultaNmigliori

Patologieacuipensailmediconelcasodiunpazientemaschiodi42anniconanemia,piastrinopenia,epatomegalia,splenomegalia,doloreosseoacutoedoloreosseocronico*

Leucemia Linfoma Mielomamul'plo

Mala6adiGaucher

Leucemiagranuloci'cacronica

Disordiniemorragici

Nessunarisposta

Percen

tualedim

edici

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Solo1Ematologosu5sospeFalaMala6adiGaucherinunpazienteconseisegniesintomicomuni

*Intervistaa406onco-ematologiinUSA,ArgenNna,Brasile,Canada,Giappone,SpagnaeAustralia

SINTOMI

SEMPRE PRESENTI §  Astenia §  Adinamia §  Dolori ossei

FREQUENTI §  Diatesi emorragica muco-cutanea §  Sanguinamenti post-traumatici e/o chirurgici §  Ingombro addominale, difficoltà digestive §  Aumentata suscettibilità alle infezioni §  Necessità di frequenti terapie odontoiatriche §  Complicazioni ostetriche

RARI §  Sintomi oculari: sensazione di corpo estraneo, perdita del visus §  Dispnea da sforzo

NEI BAMBINI §  Ingombro addominale, difficoltà digestive §  Ritardo di crescita §  Dolori ossei

SEGNI

FREQUENTI §  Splenomegalia §  Epatomegalia §  Infarti ossei §  Fratture patologiche §  Necrosi avascolare §  Osteolisi, osteopenia, osteoporosi §  Anemia §  Piastrinopenia §  Leucopenia §  Pseudotumori §  Petecchie, ecchimosi, ematomi, porpora §  Infarto splenico

RARI §  Ipertensione polmonare §  Cirrosi epatica §  Infiltrazione del corpo vitreo §  Insufficienza cardiaca e pericardite §  Glomerulopatia §  Colite

Nell’adulto è spesso una diagnosi inattesa e molto raramente posta

in diagnosi differenziale

Presentazionemoltovariabile,andamentoprogressivo1

Anemia(37%)2Trombocitopeniamoderata-severa(60%)2

Epatomegaliamoderata-severa(65%)2 Splenomegalia

moderata-severa(86%)2

RidoFaBMDmoderata-severa(48%)3Ritardonellacrescita(37%)3Doloreosseo(37%)3Crisiossee(7%)2ReferNradiologiciosseipatologici(83%)2

1.  MarCnsAM.TheJournalofPediatrics2009,155,4,22.  InternaConalCollaboraCveGaucherGroup.Gaucher

RegistryAnnualReport2008;Cambridge,MA:ICGP.3.  InternaConalCollaboraCveGaucherGroup.Gaucher

RegistryAnnualReport2010;Cambridge,MA:ICGP

Coinvolgimentopolmonareecardiaco1

Coinvolgimentorenaleegastrointes'nale1

La malattia di Gaucher Presentazione clinica negli adulti

Ipergammaglobulinemie,gammopaNepoli-emonoclonali

La cronica sNmolazione del sistema immunitario da parte delglucocerebroside accumulato causerebbe una cronica sNmolazionedeiBlinfociN,infa6:I sogge6Gaucherhanno livelli aumentaNdi immunoglobulineed ilivelliincrementanoconl’etàLa cronica sNmolazione del sistema immunitario conduce ad unainiziale ipergammaglobulinemia (incidenza di gammopaNepoliclonali:20%àpazienNtraFaN:14%/pazienNnontraFaN:25%)à popolazioni monoclonali di linfociN o plasmacellule possonoemergereconmaggiorefacilitàAnormaleprofilocitochinico(incrementodiIL-6,IL-8,IL-10,TNF-α)

DifeFofunzionaledeiTlinfociNAumentataespressionedimolecoleMHC-IIeCD1dsuimonociNdeipazienNàalterazionedelsubsetNK

Probabilitàdisvilupparenelcorsodellavitaunaneoplasiainbaseall’etàraggiunta

peripazienN(N=2742)conMala6adiGaucher

1.23(0.73,1.90)15.619Neoplasieematologiche†0.30(0.11,0.66)19.96Tumorealpolmone0.39(0.14,0.84)15.56TumorecolonreFale0.33(0.16,0.60)30.410Tumoreallaprostata0.45(0.25,0.75)33.215Adenocarcinomadelseno5.9(2.82,10.82)1.710MielomamulNplo0.79(0.67,0.94)159126TuFeleneoplasieRR(95%CI)N°diprevisNN°diosservaN

†Include il Linfoma non-Hodgkin (5), il morbo di Hodgkin (1), leucemia mieloide acuta (AML; 3), leucemia linfoblastica acuta (ALL; 1), leucemia linfocitica cronica (CLL; 1), macroglobulinemia di Waldenstrom (1), e non specificato (7).

RosenbloomBEetal:Gaucherdiseaseandcancerincidence:astudyfromtheGaucherRegistry(Blood,2005)

§  Splenomegaliamoderataosevera(95%)(mediana20X)

§  Epatomegaliamoderataosevera(87%)(mediana2X)

§  Evidenzeradiologichedidannoosseo(81%)

§  Anemia(40%)§  Trombocitopenia(50%),§  Ritardodellacrescita(34%)odella

pubertà(60%)§  Doloreosseo(27%)§  OsteopeniaefraIure§  Crisiossee(9%)

Lamala6adiGaucherinetàpediatricaDueterzideipazien'GDhamanifestazioniclinichedurantel’infanzia1

BackgroundperlosviluppodialgoritmodiagnosNco

•  Iden'ficareprecocementeisegni/sintomipiùfrequen'inpopolazionepediatrica

(KaplanP.etalArchPediatrAdolescMed2006)

•  Evitareprocedureedesaminonnecessarie/oinvasivi(esaspirato/biopsiadelmidollod’osso)

•  Possibilitàdimisurare-inogniambienteclinico-ivarisegni/sintomieiparametridilaboratorioindividua'

DiRoccoetal.PediatricBlood&Cancer2014

(frequenzadellamalaFadiGaucher1:40000-100000;neoplasiedelsistemaemopoie'co1:40000-100000)

Splenomegalia?

NO

DosaggioenzimaNco

PLT<150000+/-doloreosseo+/-MGUS/poligammopaNainpz<30anni

Dosaggioβ-glucosidasisuleucociN

NocellulediGaucher

UlterioridaNanamnesNci

suggesNvididiagnosidim.diGaucher

•  StoriadiliNasibiliare•  Doloriaddominali•  Doloreosseo•  Piastrinopeniaassociataallagravidanza

•  ProtraFaemorragiapost-partum

•  IperferriNnemia•  ↓colesterolo•  Nodulisplenici•  gammopaNa

AlgoritmodiagnosNcoinsogge6nonAshkenazi

Splenectomia? Splenomegalianonassociataadipertensioneportale

EscludereneoplasieRicercacellulediGauchersuaspiratomidollare

Noneoplasie

CellulediGaucher

PLT<150000+anemia+/odoloreosseo+/oMGUS

GBASPOT

GBASPOT:48ore

AmJHematol.2011January;86(1):110–115.doi:10.1002/ajh.21888

AlgoritmodiagnosNcopopolazionepediatrica

DiRoccoetal.PediatricBlood&Cancer2014

GBASPOT:48ore

 Correzione dell’epatosplenomegalia

  Normalizzazione dei parametri ematologici

  Normalizzazione dello sviluppo mentale e fisico

  Miglioramento/normalizzazione della qualità di vita

  Recupero dell’abilità e del movimento

  Prevenzione della disabilità

  Prevenzione delle complicanze ossee

  Miglioramento delle manifestazioni d’organo (polmone,

occhio...)

  Risoluzione del dolore

OBIETTIVI DELLA TERAPIA NELLA MALATTIA DI GAUCHER

OPPORTUNITA’ TERAPEUTICHE

GENETHERAPY BMT

MILESTONESINGAUCHERDISEASE

27

2002

SRT Miglustat

2017-18 2010 VPRIV Cerdelga

28

IMIGLUCERASI(CEREZYME)EnzimaricombinanteprodoFodacolturedicellulediovaiodicricetocineseSequenzaaa:sosNtuzioneinposizione495(isNdinaàarginina)AnNcorpianN-imiglucerasenon-neutralizzanNnel15%deipazienNReazioniallergichenel6.6%deipazienNImpiegoingravidanzaeallaFamentoHometherapy

NONOLTREPASSANOLABEE,NEPPUREADALTEDOSI

VELAGLUCERASEALFA(VPRIV)EnzimaricombinanteprodoFodacolturedifibroblasNumaniSequenzaaa:wild-typeMinorproduzionedianNcorpinon-neutralizzanNereazionidiipersensibilitàEFFETTOBOOSTER-LIKEinvitroa6vità >40% imiglucerase per lasequenzawild-typeCapacità >2 volte di internalizzazioneneimacrofagiper lamaggiorpresenzadiglicanimannose-typeHometherapy

Dosaggio30-60U/kgogni14giorni

PretraIamento8annie8mesi

Post-traIamentodopo2anni PretraIamento

14anniPost-traIamentodopo13mesi

MalaFadiGaucher

RispostaterapiaenzimaNcasosNtuNva(ERT)

ImpaFosullaqualitàdivita

Pastoresetal.Therapeu'cgoalsinthetreatmentofGaucherDisease.SeminarsinHematology,2004;41(supplement5):4−14.CopyrightElsevier.Imagereproducedwithpermission.1.PastoresGM,etal.SeminHematol2004;41(Suppl5):4−14.

31

TerapiadiRiduzionedelSubstrato

Ifarmaciinibitoridelsubstratoinibisconolaglucosilceramidesintetasiriducendocosìlaproduzionediglucosilceramide

Ceramide + Glucosio

Glucosilceramide Sintetasi

β-glucosidasi acida carente nella

Malattia di Gaucher

Miglustat

Eliglustat tartrato

Glucosilceramide

GoldstandardterapeuNco:ERT

TERAPIAORALE!!

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Eliglustattartratoèunanalogodiglucosilceramide

Miglustatèunanalogodelglucosio

Glucosilceramide Genz-112638

OH

HNO

OHOHO OH

OHO

N O

O

O HN

OH

Miglustat

NHOHO OH

HO

AFirst-lineOralTreatmentforCertainPeoplewithGaucherDiseaseType1CERDELGAisaglucosylceramidesynthaseinhibitorindicatedforthelong-termtreatmentofadultpa'entswithGaucherdiseasetype1whoareCYP2D6extensivemetabolizers(EMs),intermediatemetabolizers(IMs),orpoormetabolizers(PMs)asdetectedbyanFDA-clearedtest.

“Managementandmonitoring

recommendaNontsfortheuseofeliglustatinadultswithtype1GDin

Europe”BelmatougNetal,EurJInternMed2016

BelmatougNetal,EurJnternMedicine2016

CHAPERONS

Nuova strategia terapeutica I chaperons sono piccole molecole in grado di incrementare l’attività enzimatica residua stabilizzando proteine mutanti mal strutturate e prevenendo la loro degradazione in proteosomi nel reticolo endoplasmico La malattia di Gaucher si presta bene a questo approccio terapeutico perché spesso è sufficiente un modesto incremento dell’attività enzimatica della glucocerebrosidasi per ottenere significativi miglioramenti sul piano fenotipico Inoltre, queste piccole molecole potrebbero riuscire a passare la barriera emato-encefalica

Conclusioni

  La malattia di Gaucher è verosimilmente sotto-diagnosticata nell’adulto, spesso non viene posta in diagnosi differenziale e la diagnosi è generalmente casuale e inattesa

  E’ una patologia progressiva, multisistemica, multiorgano, caratterizzata da un ampio spettro di variabilità fenotipica

  Se non trattata, è frequentemente associata a progressiva morbidità e ridotta aspettativa di vita

  La terapia enzimatica sostitutiva è il gold standard terapeutico, con efficacia certa sulle manifestazioni viscerali ed ematologiche, non costante sulle manifestazioni ossee, inesistente sulle manifestazioni neurologiche

  La terapia di inibizione del substrato e soprattutto l’impiego di chaperon rappresenteranno verosimilmente degli approcci terapeutici utili per i “santuari”