ASSOCIAZIONE ITALIANA GAUCHER Bologna , 25 Maggio 2013
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1 ASSOCIAZIONE ITALIANA GAUCHER Bologna , 25 Maggio 2013 ELIGLUSTAT: la nuova terapia orale. A CHE PUNTO SIAMO? Dr Silvia Linari Agenzia per l’Emofilia e CRRCC Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi Firenze
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ASSOCIAZIONE ITALIANA GAUCHER Bologna , 25 Maggio 2013. ELIGLUSTAT: l a nuova terapia orale . A CHE PUNTO SIAMO?. Dr Silvia Linari Agenzia per l’Emofilia e CRRCC Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi Firenze. Sintesi e Degradazione della Glucosilceramide. - PowerPoint PPT Presentation
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ASSOCIAZIONE ITALIANA GAUCHERBologna , 25 Maggio 2013
ELIGLUSTAT:
la nuova terapia orale.
A CHE PUNTO SIAMO?
Dr Silvia LinariAgenzia per l’Emofilia e CRRCC
Azienda Ospedaliero-Universitaria CareggiFirenze
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La Malattia di Gaucher è caratterizzata da un deficit di glucocerebrosidasi con conseguente accumulo di glicosilceramide nei macrofagi
La terapia standard per I pazienti con MdG tipo 1 è rappresentata dalla Terapia Enzimatica Sostitutiva con glucocerebrosidasi umana ricombinante
Ceramide + Glucosio
Glucosilceramide Sintetasi
β-glucosidasi acida
Glucosilceramide
Sintesi e Degradazione della Glucosilceramide
Carente in MdG Si accumula in MdG
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Meccanismo d’azione di Eliglustat tartrato:Terapia di Riduzione del Substrato
Eliglustat tartrato inibisce la glucosilceramide sintetasi e in tal modo riduce la produzione di ceramide
Ceramide + Glucosio
Glucosilceramide Sintetasi
β-glucosidasi acidacarente nella
Malattia di Gaucher
Eliglustat tartrato
Glucosilceramide
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Eliglustat tartrato è un analogo di glucosilceramide Al contrario, Miglustat è un analogo del glucosio
Glucosilceramide Genz-112638
OH
HNO
OHO
HO OH
O
HO
N
O
O
O
HN
OH
Miglustat
N
HOHO OH
HO
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Studi di Fase 3 su Eliglustat in Corso
– ENGAGE: Randomized, placebo-controlled study in patients with GD type 1 not treated with ERT in the last 12 months or oral treatment in the last 6 months
– ENCORE: Randomized, imiglucerase-controlled maintenance study in clinically stable patients with GD type 1 previously treated with imiglucerase for at least 3 years
– EDGE: Randomized, placebo-controlled study in patients with GD type 1 to evaluate maintenance of
therapeutic goals comparing twice-daily with once-daily dosing
See www.clinicaltrials.gov for more information.
ENGAGE
Casistica (1)PARAMETRO VALORE PLACEBO
(n=20)ELIGLUSTAT (n=20)
Età (anni) Media (SD) 32.1 (11.26) 31.6 (11.55)
Sesso,n (%)
MaschiFemmine
12 (60) 8 (40)
8 (40)12 (60)
Razza/Etnia (%)
Caucasica, Ashkenazi JewishCaucasica, Non-JewishHispanicAsian
3 (15)14 (70)2 (10)1 (5)
8 (40)12 (60)00
GBA Genotipo,n (%)
N370S/AltroN370S/N370SN370S/L444PL444P/AltroAltro/Altro
8 (40)6 (30)4 (20)1 ( 5)1 ( 5)
8 (40)5 (25)2 (10)3 (15)2 (10)
CYP2D6MetabolizerStatus,n (%)
PoorIntermediateExtensiveUltra-Rapid
018 (90)2 (10)0
01 (5)18 (90)1 (5)
Casistica (2)
Parametro Placebo (N=20) Eliglustat (N=20)
Volume splenico, MN 12.5 ± 6.0 13.9 ± 5.9
Volume epatico, MN 1.4 ± 0.3 1.4 ± 0.4
Conta piastrinica, 109/L 79 ± 23 75 ± 14
Emoglobina, g/dL 12.8 ± 1.6 12.1 ± 1.8
Chitotriosidasi, nmol/hr/mL 11,118 ± 8313 13,313 ± 8151
Total BMB Score 9.8 ± 2.8 10.9 ± 2.6
BMD (Spine T-score)* -1.1 ± 1.2 -1.1 ± 0.8
All values are reported as mean ± SD. MN=multiples of normal; BMD=bone mineral density; BMB=bone marrow burden.*T-scores reported only for patients who have data at both baseline and specified time point;(n=18 for placebo; n=17 for eliglustat).
RISULTATI - EFFICACIA
RIDUZIONE DEL VOLUME SPLENICO (END-POINT PRIMARIO)
RIDUZIONE DEL VOLUME SPLENICO (END-POINT PRIMARIO)
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RISULTATI – EFFICACIA: END-POINTS SECONDARI
RIDUZIONE DEL VOLUME DEL FEGATO
RIDUZIONE DEL VOLUME DEL FEGATO INCREMENTO CONTA PIASTRINICA
DAL LIVELLO BASALE DIFFERENZA ASSOLUTA DEL 41% VS PLACEBO(P<0.0001)
INCREMENTO CONTA PIASTRINICA
DAL LIVELLO BASALE DIFFERENZA ASSOLUTA DEL 41% VS PLACEBO(P<0.0001)
INCREMENTO EMOGLOBINA
DAL LIVELLO BASALE DIFFERENZA ASSOLUTA DI 1,2g/dL VS PLACEBO(P<0.0006)
INCREMENTO EMOGLOBINA
DAL LIVELLO BASALE DIFFERENZA ASSOLUTA DI 1,2g/dL VS PLACEBO(P<0.0006)
RIDUZIONE DEI BIOMARKERS
Change from Baseline After 9 Months
“Non-significant Increase in Lumbar SpineBone Mineral Density Z-Score with Eliglustat”
BMD Parameter Placebo(N=20)
Eliglustat (N=20)
Difference(Eliglustat – Placebo)
P Value
Lumbar Spine BMD (g/cm2)Baseline% Change LS Mean
1.04-0.8
0.990.4 1.12
0.2619
Lumbar Spine T-ScoreBaselineChange LS Mean
-1.12-0.1
-1.070.0 0.1
0.1413
Lumbar Spine Z-scoreBaselineChange LS Mean
-1.17-0.1
-1.150.1 0.2
0.0604
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DENSITA’ MINERALE OSSEA
“Improvement in Bone Marrow Burden (BMB) Score with Eliglustat”
The BMB Score uses MRI toQuantitate the degree ofGaucher cell infiltration in BM of the femur and lumbar spine. A higher score indicates more Gaucher cell infiltration.
INFILTRAZIONE MIDOLLARE
SICUREZZA
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EVENTI AVVERSI (AEs) PLACEBON. Pts (N. AEs)
ELIGLUSTATN. Pts (N. AEs)
AEs 14 (95) 18 (137)
GRAVI AEs 0 0
AE significativo* 1 (1) 0
AEs correlati a terapia 9 (25) 8 (31)
* Tachicardia ventricolare non sostenuta
LIEVE 14 (85) 16 (94)
MODERATO 6 (10) 15 (43)
GRAVE 0 0
GRAVITA’ DEGLI AEs
Diarrea :2(5); Cefalea:1(3);Dolore addome:1(1); Flatulenza:2(3);Parestesie:1(4); Gastrite:1(2)
ENCORE
160 pazienti affetti da malattia di Gaucher tipo 1 in ERT da almeno 3 anni e con raggiungimento degli obiettivi terapeutici randomizzati (2:1) a ricevere Eliglustat o Cerezyme per 1 anno
Un anno dopo la randomizzazione 84% del gruppo Eliglustat ed il 94% del gruppo Cerezyme è stabile per quanto riguarda volume splenico ed epatico, conta piastrinica e livello di emoglobina; mantenuto anche il livello di BMD
Il 2% del gruppo Eliglustat ed il 2% del gruppo Cerezyme ha interrotto il trattamento per un evento avverso.
4 eventi avversi: stanchezza, cefalea, nausea dolore addominale nessun evento avverso grave
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