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Italian Health Policy Brief

SPECIALE MArzO 2012

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Italian Health Policy Brief

La terapia incretinica (con agonisti del re-cettore del GLP-1 o con gliptine) rappre-senta una importante innovazione nel trat-tamento del diabete di tipo 2, portandovantaggi sia in termini di obiettivo glicemico(più facilmente raggiungibile) sia di ridu-zione degli effetti collaterali e, potenzial-mente, di risparmio economico. Le lineeguida nazionali e internazionali ne racco-mandano un utilizzo più frequente e pre-coce, in considerazione del profilo favorevolein termini di sicurezza ed efficacia; ciono-nostante gli enti regolatori italiani hannofinora fortemente limitato il loro utilizzo.Le società scientifiche della Diabetologiaitaliana (AMD e SID) ritengono pertantoindispensabile un ampliamento delle pos-sibilità di prescrivere tali farmaci, promuo-vendo l’appropriatezza prescrittiva mediantelinee guida condivise che limitino il loroimpiego ai casi in cui il rapporto costo be-nefici sia documentato.

Gestione del Diabete Mellito di tipo 2: l’esigenza di nuove opzioni terapeutiche

Il Diabete Mellito di tipo 2 (DMt2) è unadelle sfide più ardue per tutti i sistemi sa-nitari del pianeta, a causa della continua einesorabile crescita della sua prevalenza, di-pendente soprattutto dalla diffusione del-l’obesità e dall’invecchiamento della popo-lazione. Si stima che entro il 2030, nei Paesi

industrializzati, il DMt2 possa diventare laquarta causa di morte (1); Inoltre, tra lepersone affette da diabete le patologie car-diovascolari sono da due a quattro voltepiù frequenti rispetto ai soggetti non dia-betici di pari sesso ed età (2).

Alla base del DMt2, condizione multifatto-riale complessa, vi sono principalmente unaridotta ed alterata produzione di insulina ela resistenza agli effetti biologici dell’insulina.Studi longitudinali hanno dimostrato l’esi-stenza di una stretta correlazione tra migliorecontrollo glicemico, ottenuto sin dalle primefasi della malattia, e riduzione delle compli-canze croniche del diabete (3, 4).

Una quota rilevante di pazienti con DMt2,peraltro, non raggiunge o non riesce a man-tenere nel tempo il proprio obiettivo dicompenso glicemico, a causa della perditadi efficacia dei trattamenti sin qui impiegati(5, 6). Obiettivo fondamentale della terapiadel diabete è fornire un trattamento tem-pestivo, efficace e personalizzato in gradodi garantire il raggiungimento di valori diemoglobina glicata (HbA1c) <7% (7). Uncompenso glicemico insufficiente si associa,infatti, allo sviluppo di complicanze micro-e macrovascolari. Tale obiettivo deve essereconseguito con il minor tasso possibile dieffetti collaterali.

Fino a pochi anni orsono la terapia farma-

POSITION STATEMENT AMD – SID sulla terapia incretinica

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ef cologica del diabete era basata pressochéesclusivamente sulla metformina, sui se-cretagoghi (sulfoniluree e glinidi), sui gli-tazoni (oggi solo pioglitazone) e sull’insu-lina, con l’inesorabile necessità diadeguamenti posologici e potenziamentinel tempo. Questi farmaci, tuttavia, indu-cono importanti e dimostrati effetti colla-terali (tabella 1) che rendono spesso difficileil raggiungimento dell’obiettivo metabolico,limitandone l’efficacia o l’utilizzo (8). L’ipo-glicemia, inoltre, si sta dimostrando comeuno dei principali fattori di rischio pereventi cardiovascolari nei pazienti diabetici(9, 10).

Tabella 1

Effetti collaterali dei farmaci per il Diabete Mellito di tipo 2 di seconda lineasecretagoghi (sulfoniluree, repaglinide) e insulina:

• incremento ponderale

• ipoglicemie

pioglitazone:

• incremento ponderale

• ritenzione idrica e scompenso cardiaco

• fratture

Inoltre, i farmaci tradizionali non sempresono in grado di correggere in modo ra-zionale i multipli difetti che contribuisconoallo sviluppo e progressivo peggioramentodella alterazione metabolica. In quest’ottica,trattamenti basati sul difetto fisiopatologicoe con un migliore rapporto costo/beneficiosono auspicabili.

Agonisti del recettore del GLP-1 e gliptine:aspetti clinici

Gli agonisti del recettore del GLP-1(ArGLP-1, exenatide e liraglutide) e legliptine (inibitori della dipeptidil-peptidasi4 [DPP-4], enzima responsabile dell’inatti-vazione delle incretine: sitagliptina, vilda-gliptina e saxagliptina), sono classi farma-cologiche innovative. Questi farmaciassicurano una riduzione dell’HbA

1c(0,8-

1,5% per gli ArGLP-1; 0,6-0,8% per le

gliptine, ref. 11) sovrapponibile a quelladegli altri farmaci tradizionali, come dimo-strato anche dal monitoraggio del registroAIFA. A fronte di una comprovata efficacia,queste molecole esercitano un effetto favo-revole sul peso corporeo (riduzione con gliArGLP-1; effetto neutro con le gliptine),un rischio praticamente assente di ipogli-cemia, un effetto positivo sul profilo di ri-schio cardiovascolare (per gli ArGLP-1,ref. 12) ed una incidenza di effetti collateralidecisamente poco frequente (per le gliptine)o limitata a disturbi gastrointestinali, qualinausea, vomito e diarrea (per i soli ArGLP-1) come evidenziabile dal registro AIFA.Questo profilo favorevole è in larga partespiegabile dal fatto che i farmaci incretinicistimolano la secrezione di insulina in modoglucosio-dipendente (tabella 2). Inoltre gliArGLP-1, ripristinando la prima fase dellasecrezione insulinica, rallentando lo svuo-tamento gastrico ed inibendo la produzionedi glucagone, esercitano un effetto favore-vole sull’iperglicemia post-prandiale.

La combinazione di queste caratteristicheha positive ripercussioni sulla qualità dellavita e sull’autostima del paziente, sul com-penso metabolico e sulla sua progressionenel tempo, con la possibilità di garantireun controllo glicemico più persistente neltempo e quindi posticipare l’introduzionedella terapia insulinica (13). L’effetto sulprofilo di rischio cardiovascolare è di par-ticolare interesse ed attualmente oggetto dispecifici studi controllati.

Tabella 2. Meccanismi d’azione dei farmaci incretinici

Stimolazione della secrezione insulinica glucosio-dipendente

Soppressione della secrezione del glucagone inpresenza di iperglicemia

Rallentamento dello svuotamento gastrico(ARGLP-1), con riduzione del picco glicemico post-prandiale

Riduzione dell’appetito e dell’apporto calorico(ARGLP-1)

Ripristino della prima fase di secrezione insulinica (ARGLP-1)

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efSulla scorta di queste caratteristiche i trat-tamenti basati sulle incretine sono stati apieno titolo inseriti negli algoritmi tera-peutici emanati da tutte le società scientifi-che endocrino-diabetologiche internazionali.Gli enti regolatori hanno quindi il compitodi trovare un’adeguata collocazione di que-ste molecole nei programmi sanitari, conl’obiettivo di massimizzare gli outcome cli-nici, pur nel rispetto del principio di razio-nalizzazione della spesa sanitaria. Questoobiettivo deve essere perseguito con l’ap-propriatezza prescrittiva.

Le linee guida per il trattamento del diabetemellito di tipo 2

Le linee guida e le raccomandazioni tera-peutiche delle principali società scientifichedi tutto il mondo (14-17), AMD-SID com-prese (7), hanno riconosciuto l’importanzadegli ArGLP-1 e delle gliptine nel tratta-mento del DMt2. La maggioranza di questeraccomandazioni vedono l’introduzione de-gli ArGLP-1 come terapie di seconda o diterza linea (in generale, dopo fallimentodella sola metformina o dell’associazionedi metformina + sulfonilurea o pioglita-zone), prima dell’avvio della terapia insuli-nica. Peraltro, l’Associazione Americanadegli Endocrinologi Clinici (13) raccomandail loro uso in monoterapia ed in primalinea in pazienti selezionati nei quali siaparticolarmente importante limitare l’au-mento del peso ed il rischio di ipoglicemie.I più moderni algoritmi terapeutici (18,19), riconoscendo l’importanza fondamen-tale della precocità d’intervento e dell’indi-vidualizzazione del trattamento, propon-gono soluzioni calibrate sulle caratteristichedel paziente (età, comorbilità, peso, carat-teristiche dell’iperglicemia, risposta ai varifarmaci, occupazione professionale) nel-l’ambito delle quali ArGLP-1 e gliptinepossono trovare, grazie alle caratteristicheprima ricordate, specifiche indicazioni.

Agonisti del recettore del GLP-1 e gliptine:aspetti economici

Come tutti i farmaci innovativi, i farmaciincretinici hanno un costo maggiore, espo-

nendo il sistema sanitario al rischio di unaumento della spesa farmaceutica. A frontedi questo possibile incremento di spesa, èperò opportuno considerare le possibili im-plicazioni cliniche ed economiche. Infattilo studio ArNO (20), basato su un ampionumero di osservazioni, ha evidenziatocome i costi assistenziali del diabete nonconsistano tanto nella spesa farmaceuticaper il trattamento dell’iperglicemia, quantoin quella dei farmaci per il trattamentodelle complicanze cardiovascolari e dei ri-coveri per complicanze acute e croniche.Questi ultimi sono infatti responsabili, dasoli, del 50% circa dei costi assistenzialidel diabete, rispetto a meno del 10% dellaspesa legata ai farmaci. In questo contestoci sembra utile sottolineare che le ipoglice-mie da sulfoniluree o insulina rappresentanouna frequente causa di ricovero per effetticollaterali da farmaci nelle persone con etàsuperiore a 65 anni (21).

Una maggiore persistenza della efficacia te-rapeutica e la ritardata introduzione dellaterapia insulinica, per esempio, riduce icosti associati a quest’ultima, dovuti allanecessaria educazione da parte del personalesanitario, alla necessità di intensificare l’au-tomonitoraggio glicemico e ad un numeroed una gravità maggiore degli episodi diipoglicemia.

L’introduzione dei nuovi farmaci nella far-macopea italiana è avvenuta con l’obbligodel monitoraggio online da parte del pre-scrittore specialista. Questo processo si èassociato ad un tetto di rimborsabilità (42mln complessivi). Di fatto questa situazioneha limitato l’impiego di questa nuova cate-goria di farmaci, come appare ancor piùevidente se si confrontano le percentualidi giorni di terapia nel 2010 nel nostroPaese (1,1%) con quelle registrate in Ger-mania (8,6%), Francia (6,9%) e Spagna(10%) (22). Il recente aumento del 35%del tetto di rimborsabilità per i farmaci in-cretinici continuerà a rappresentare unaforte limitazione alla possibilità di trattaretutti i pazienti che potrebbero beneficiaredi questo approccio terapeutico, anche alla

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luce dell’introduzione prossimo-futura dinuove molecole. SID e AMD ritengonoche si dovrebbero trovare soluzioni alter-native  al fine di non prevenire a prioril’impiego di farmaci innovativi. In quest’ot-tica sono disponibili esempi che potrebberoispirare una soluzione ragionevole.

Una recente valutazione di health techno-logy, richiesta dal Sistema Sanitario Na-zionale britannico in previsione dell’aggior-namento delle linee guida per la gestionedel DMt2 del National Institute for Healthand Clinical Excellence, ha concluso di-mostrando come la terapia con gli ArGLP-1 e quella con gliptine offrono un buonrapporto costo-efficacia, soprattutto se raf-frontate con le alternative terapeutiche piùcomunemente utilizzate nella terapia di se-conda o terza linea del DMt2 (rispettiva-mente: analoghi basali dell’insulina e pio-glitazone) (23, 24). L’analisi ha anchedimostrato come l’aumento di 1 punto per-centuale del peso comporti un aumentodei costi sanitari del 2-4%.

Sulla scorta della analisi costo/beneficio, ilNICE ha emanato linee guida che contem-plano l’utilizzo di gliptine e ArGLP-1 inalcune tipologie d’individui: le persone so-vrappeso/obese (che si avvantaggerebberodi una riduzione dell’eccesso ponderale inragione della presenza di comorbilità); pa-zienti diabetici con rischio elevato di ipo-glicemie; pazienti fragili (anziani o personeche vivono sole; individui che svolgono oc-cupazioni professionali a rischio); pazienticon intolleranza ai farmaci tradizionali; sog-getti a rischio di discriminazioni lavorativein caso di terapia insulinica; pazienti coninsufficienza renale cronica moderata.

Una possibile opzione, suggerita dalla NICE,è quella di vincolare la prosecuzione dellaterapia con ArGLP-1 ai soggetti che mostrinouna risposta favorevole in termini di riduzioneponderale e/o di miglioramento del com-penso glicemico; tale proposta è in linea conl’esigenza sempre più percepita di persona-lizzare gli obiettivi glicemici e il trattamentosulla base di un’accurata caratterizzazionedel paziente (“fenotipizzazione”).

Agonisti del recettore del GLP-1 e gliptine:una proposta

La terapia incretinica può offrire un buonrapporto costo/efficacia se impiegata in ca-tegorie specifiche di pazienti con diabetemellito di tipo 2. In questi soggetti è possi-bile calcolare come l’aumento di spesa ini-ziale possa fornire un risparmio economicoa lungo termine grazie alla riduzione deicosti assistenziali diretti e di ricovero. Perottenere tali risparmi, tuttavia, è indispen-sabile garantire la prescrivibilità degliArGLP-1 e delle gliptine ai pazienti neiquali i benefici terapeutici, inclusa la do-cumentata riduzione delle complicanzeacute e croniche, giustifichino l’ incrementodei costi farmaceutici. L’attuale tetto dispesa non è in grado di garantire la pre-scrivibilità al paziente fragile, che svolgeprofessioni a rischio, con fattori predittividi rischio di grave ipoglicemia, in quellocon intolleranza alla metformina.

La Società Italiana di Diabetologia e l’As-sociazione Medici Diabetologi si rendonoimmediatamente disponibili a collaborareall’elaborazione di linee guida condivisesull’uso di questi farmaci che prevedanoindicazioni precise al loro uso (anche me-diante un’apposita nota AIFA alla prescri-vibilità di questi farmaci) costituire un os-servatorio sull’appropriatezza prescrittiva,verificare gli outcomes della terapia. In que-sta prospettiva un valore aggiunto avrebbela promozione delle cartelle cliniche infor-matizzate già in uso presso Medici di Me-dicina Generale e Diabetologia Specialistica,con la possibilità di scambio dati per la ve-rifica dell’appropriatezza prescrittiva e deglioutcomes della terapia.

Autori:

Associazione Medici Diabetologi

Società Italiana di Diabetologia

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Anno 1 Numero 1 - Novembre 2011

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Anno II - Numero Speciale - Marzo 2012

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