IPOSOMIAIPOSOMIA

G. ChiumelloG. ChiumelloCentro di Endocrinologia dell’ Infanzia eCentro di Endocrinologia dell’ Infanzia e

dell’ Adolescenza, dell’ Adolescenza, Università Vita-Salute San Raffaele, MilanoUniversità Vita-Salute San Raffaele, Milano

DEFINIZIONE DI BASSA STATURADEFINIZIONE DI BASSA STATURA

statura < al 3° centile per le tabelle di Tanner statura < al 3° centile per le tabelle di Tanner statura < alle - 2 DS per le tabelle di Tannerstatura < alle - 2 DS per le tabelle di Tanner statura < alle - 2 DS rispetto al target genetico statura < alle - 2 DS rispetto al target genetico velocità di crescita inferiore al 25° centilevelocità di crescita inferiore al 25° centile o a –

1DS (‘scarso accrescimento’)

VARIANTI VARIANTI PATOLOGICHEPATOLOGICHE

VARIANTI VARIANTI NORMALINORMALI

Bassa statura familiareBassa statura familiare

Ritardo costituzionale Ritardo costituzionale di crescita e pubertàdi crescita e pubertà

DISARMONICHEDISARMONICHEOsteocondrodisplasieOsteocondrodisplasie

RachitismiRachitismi

ARMONICHEARMONICHE

PRENATALIPRENATALI

IponutrizioneIponutrizioneMalassorbimentoMalassorbimentoMal. MetabolicheMal. MetabolicheMal. CardiacheMal. CardiacheMal. PolmonariMal. PolmonariMal. RenaliMal. RenaliEpatopatieEpatopatieEmopatieEmopatieMal. Infiammatorie cronicheMal. Infiammatorie cronicheEndocrinopatieEndocrinopatie

CromosomopatieCromosomopatieSd dismorficheSd dismorficheIUGRIUGR

POSTNATALIPOSTNATALI

CLASSIFICAZIONECLASSIFICAZIONE

APPROCCIO DIAGNOSTICOAPPROCCIO DIAGNOSTICO

Note anamnesticheNote anamnestiche gravidanza e periodo perinatalegravidanza e periodo perinatale dati auxologici neonatali (SGA)dati auxologici neonatali (SGA) familiarità per ipostaturalismo/ritardo difamiliarità per ipostaturalismo/ritardo di

sviluppo puberalesviluppo puberale segni/sintomi associatisegni/sintomi associati malattie croniche o pregressemalattie croniche o pregresse assunzione di farmaci (steroidi)assunzione di farmaci (steroidi) alimentazione, condizione socioeconomicaalimentazione, condizione socioeconomica problemi comportamentaliproblemi comportamentali

DATI AUXOLOGICIDATI AUXOLOGICI

percentile di crescita (< al 3° centile o alle - 2 percentile di crescita (< al 3° centile o alle - 2 DS per le tabelle di riferimento)DS per le tabelle di riferimento)

potenziale genetico (statura <- 2 DS rispetto potenziale genetico (statura <- 2 DS rispetto

al target parentale)al target parentale)

velocità di crescita (< 25° centilevelocità di crescita (< 25° centile o –1DS)

maturazione scheletricamaturazione scheletrica

curva ponderale

esame obiettivo completoesame obiettivo completo

valutazione sindromologica (se valutazione sindromologica (se opportuno)opportuno)

ematochimici generali ematochimici generali

indici nutrizionali, EMA, AbTGindici nutrizionali, EMA, AbTG

funzionalità tiroideafunzionalità tiroidea

cariotipo (femmine)cariotipo (femmine)

ulteriori indagini endocrinologicheulteriori indagini endocrinologiche

RITARDO COSTITUZIONALE RITARDO COSTITUZIONALE DI CRESCITA E PUBERTA’DI CRESCITA E PUBERTA’

VARIANTIVARIANTI “NORMALI”“NORMALI”

BASSA STATURA FAMILIARE BASSA STATURA FAMILIARE

BASSA STATURA FAMILIAREBASSA STATURA FAMILIARE

Non è una autentica patologia; i bambini che hanno un Non è una autentica patologia; i bambini che hanno un potenziale di crescita limitato da fattori ereditari potenziale di crescita limitato da fattori ereditari presentano:presentano:

deficit staturale isolato deficit staturale isolato normale sviluppo puberale normale sviluppo puberale familiarità per bassa statura (almeno un genitore)familiarità per bassa statura (almeno un genitore) scarto staturale correlabile con il target genetico scarto staturale correlabile con il target genetico curva di crescita inferiore ma parallela al 3° centilecurva di crescita inferiore ma parallela al 3° centile maturazione ossea compatibile con l’età cronologica/poco maturazione ossea compatibile con l’età cronologica/poco

ritardata ritardata statura adulta adeguata al target geneticostatura adulta adeguata al target genetico

.

TH

Bassa statura familiare

RITARDO COSTITUZIONALE DI RITARDO COSTITUZIONALE DI CRESCITA E PUBERTA’CRESCITA E PUBERTA’

bassa staturabassa statura pubertà ritardata pubertà ritardata familiarità per ritardo puberale familiarità per ritardo puberale velocità di crescita relativamente normale velocità di crescita relativamente normale

durante l’infanzia, picco di crescita puberale durante l’infanzia, picco di crescita puberale tardivo tardivo

età ossea ritardata e simile all’età staturaleetà ossea ritardata e simile all’età staturale statura finale normale nel 50% dei casistatura finale normale nel 50% dei casi statura adulta adeguata al target genetico nel statura adulta adeguata al target genetico nel

50% 50%

.

TH

RCCP

BASSA STATURABASSA STATURADISARMONICADISARMONICA

OSTEOCONDRODISPLASIEOSTEOCONDRODISPLASIE

RACHITISMIRACHITISMI

BASSA STATURA ARMONICABASSA STATURA ARMONICAda cause prenatalida cause prenatali

- Cromosomopatie:- Cromosomopatie:sd di Turnersd di Turnersd di Noonansd di Noonansd di Downsd di Downsd di Prader-Willisd di Prader-Willi

- Sd dismorfiche- Sd dismorfichesd fetoalcolicasd fetoalcolicasd di Silver-Russelsd di Silver-Russel

- SGA- SGA

Eta’ 15 anni giunge per iposomia ed amenorrea primaria Anamnesi: familiarità per ritardo puberale ESAME OBIETTIVO altezza 135cm, M2P2A2

ESAMI ORMONALI LH FSH 17b-estradiolo

ECOGRAFIA PELVICA ipoplasia ovaricaECOGRAFIA RENALE rene a ferro di cavalloCARIOGRAMMA: 45XO

M.R.M.R.

S. di TURNERS. di TURNER

Incidenza:Incidenza: 1:2.500 neonati di sesso femminile1:2.500 neonati di sesso femminileCariogramma:Cariogramma: 45X, mosaici (46XX/45X)45X, mosaici (46XX/45X)

Fenotipo:Fenotipo: iposomiaiposomiapterigium collipterigium colliimpianto basso dei capelliimpianto basso dei capellimicrognazia/micrognazia/ palato ogivalepalato ogivaleepicanto/ptosi palpebraleepicanto/ptosi palpebralegomito valgogomito valgotorace a corazza con capezzoli distantitorace a corazza con capezzoli distanti

Disgenesia gonadica: ridotta o assente produzione di Disgenesia gonadica: ridotta o assente produzione di EE22

Turner

Anomalie cardiache:Anomalie cardiache: coartazione dell’aortacoartazione dell’aortainsufficienza mitralicainsufficienza mitralica

Anomalie renali:Anomalie renali: rene a ferro di cavallorene a ferro di cavalloptosi renaleptosi renalemalrotazionemalrotazione

Anomalie scheletriche:Anomalie scheletriche: brevità IV osso metacarpalebrevità IV osso metacarpaledisgenesia epifisaria gomito e disgenesia epifisaria gomito e

ginocchioginocchioprecoce osteoporosiprecoce osteoporosi

Ritardo mentale:Ritardo mentale: variabilevariabile

GHGH

dose 0.05-0.06mg/kg/diedose 0.05-0.06mg/kg/die guadagno staturale medio +1.5SDSguadagno staturale medio +1.5SDS correlazione positiva con statura all’inizio del correlazione positiva con statura all’inizio del

trattamento, durata della terapia, target staturaletrattamento, durata della terapia, target staturale correlazione inversa con età di inizio della terapiacorrelazione inversa con età di inizio della terapia

Terapia estroprogestinica sostitutivaTerapia estroprogestinica sostitutiva

TERAPIATERAPIA

RITARDO DI CRESCITARITARDO DI CRESCITAAD INIZIO INTRAUTERINOAD INIZIO INTRAUTERINO

SGASGA

Neonato piccolo per età gestazionale: Neonato piccolo per età gestazionale: con peso e/o lunghezza inferiore al con peso e/o lunghezza inferiore al 10°ple in relazione alla sua età 10°ple in relazione alla sua età gestazionale. Non tiene conto dei gestazionale. Non tiene conto dei fattori eziopatogenetici responsabili fattori eziopatogenetici responsabili della ridotta crescita.della ridotta crescita.

IUGRIUGRRallentamento di crescita Rallentamento di crescita intrauterino, indipendentemente dal intrauterino, indipendentemente dal percentile assoluto occupato alla percentile assoluto occupato alla nascita.nascita.Indica un minor potenziale di crescita Indica un minor potenziale di crescita fetale conseguente a processi fetale conseguente a processi patologici di origine materna, patologici di origine materna, placentare o fetale.placentare o fetale.

SGASGA

SIMMETRICO:SIMMETRICO: riduzione proporzionale riduzione proporzionale di lunghezza, peso e circonferenza di lunghezza, peso e circonferenza cranica;cranica;se la noxa patogena si verifica nelle se la noxa patogena si verifica nelle prime 16 settimane di vitaprime 16 settimane di vita

ASIMMETRICO: ASIMMETRICO: prevalente deficit prevalente deficit ponderale;ponderale;se la noxa patogena si verifica nel terzo se la noxa patogena si verifica nel terzo trimestretrimestre

il 90% recupera altezza e peso entro i 2-il 90% recupera altezza e peso entro i 2-4 anni di età4 anni di età

il 10% raggiunge una statura finale non il 10% raggiunge una statura finale non soddisfacente soddisfacente

crescono meglio i bambini con crescono meglio i bambini con prevaente deficit ponderale alla nascitaprevaente deficit ponderale alla nascita

raro il riscontro di deficit di GH; raro il riscontro di deficit di GH; patogenesi complessa patogenesi complessa

IL FUTUROIL FUTURO: possibile : possibile trattare sulla base di trattare sulla base di

criteri auxologicicriteri auxologici

possibilità di trattamento con ormone possibilità di trattamento con ormone della crescita nel nato SGAdella crescita nel nato SGA

IL PASSATOIL PASSATO: possibilità : possibilità terapeutica se deficit terapeutica se deficit

di GHdi GH

Necessarie dosi più elevate di GH rispetto Necessarie dosi più elevate di GH rispetto al bambino con deficit di GH e peso al bambino con deficit di GH e peso adeguatoadeguato

Aumento della velocità di crescitaAumento della velocità di crescita

Miglioramento della statura adulta (anche Miglioramento della statura adulta (anche se pochi gli studi già conclusi)se pochi gli studi già conclusi)

Aumento della massa muscolare (più Aumento della massa muscolare (più evidente nei primi 2 anni di terapia)evidente nei primi 2 anni di terapia)

iposviluppo fetale, TC alla 37° s.g.alla nascita: peso gr 1600 , lungh.

39cm, CC 34cmnote dismorfiche: micrognazia,

macrocefalia relativa, lieve asimmetria volto ed arti inferiori

spiccata inappetenza nella prima infanzia

diagnosi di s.Silver Russell

D.S.D.S.

GH.

TH

BASSE STATURE SECONDARIEBASSE STATURE SECONDARIEmalattie endocrinemalattie endocrine

deficit isolato di GHdeficit isolato di GHpanipopituitarismopanipopituitarismo ipotiroidismo (tiroidite) ipotiroidismo (tiroidite) rachitismo ipofosforemicorachitismo ipofosforemicopseudoipoparatiroidismo pseudoipoparatiroidismo eccesso di glucocorticoidieccesso di glucocorticoidisindromi da insensibilità al GHsindromi da insensibilità al GHdeficit primari di IGF-Ideficit primari di IGF-I

deficit di GH: epidemiologiadeficit di GH: epidemiologia

prevalenza 1: 6000 – 1: 10000 bambini in prevalenza 1: 6000 – 1: 10000 bambini in età scolareetà scolare

1:120 bambini con bassa statura1:120 bambini con bassa statura

rapporto maschi/femmine è di 1: 2rapporto maschi/femmine è di 1: 2

spesso associati altri deficit ipofisari (70%)spesso associati altri deficit ipofisari (70%)

idiopaticoidiopatico disembriogenesi ipotalamo-ipofisaria disembriogenesi ipotalamo-ipofisaria displasia setto-otticadisplasia setto-ottica forme con difetto genicoforme con difetto genico

tumori ipotalamo-ipofisaritumori ipotalamo-ipofisari istiocitosiistiocitosi radiazioniradiazioni traumi, emorragie, infezioni, asfissiatraumi, emorragie, infezioni, asfissia

sindromi da insensibilità al GHsindromi da insensibilità al GH

forme secondarie

25%

deficit di GH: eziologiadeficit di GH: eziologia

forme primarie

GH.

TH

NEUROIPOFISI

ADENOIPOFISIpeduncolo

normale

NEUROIPOFISI

ADENOIPOFISI

Peduncolo assottigliato

assottigliamento peduncolo

PSIS

craniofaringioma

deficit di GH:deficit di GH: forme di origine genetica forme di origine genetica

delezione/mutazione del gene del GHdelezione/mutazione del gene del GHcon deficit quantitativo di GHcon deficit quantitativo di GHcon GH inattivocon GH inattivo

mutazione del recettore per il GHRH (raro)mutazione del recettore per il GHRH (raro) deficit ipofisari multipli (geni HESX1, PROP1, deficit ipofisari multipli (geni HESX1, PROP1,

POU1F1)POU1F1) mutazione del del recettore per GH (s. Laron)mutazione del del recettore per GH (s. Laron)

difetti primari della sintesi di IGF-Idifetti primari della sintesi di IGF-I difetti del recettore per IGF-Idifetti del recettore per IGF-I

deficit di GH: aspetti clinicideficit di GH: aspetti clinici

bassa statura armonicabassa statura armonica aspetto infantile, voce acutaaspetto infantile, voce acuta fronte ampia e bombata (facies da bambola), capelli fini fronte ampia e bombata (facies da bambola), capelli fini naso a sella e piccolonaso a sella e piccolo ipoplasia modesta dello splancnocranioipoplasia modesta dello splancnocranio ritardata eruzione dentariaritardata eruzione dentaria modesto eccesso di adipe prevalente al troncomodesto eccesso di adipe prevalente al tronco ipoglicemia neonatale, ittero protratto, micropeneipoglicemia neonatale, ittero protratto, micropene sviluppo neuromotorio e intelligenza normali.sviluppo neuromotorio e intelligenza normali. età ossea molto ritardata, velocità di crescita ridottaetà ossea molto ritardata, velocità di crescita ridotta

deficit di GH: diagnosideficit di GH: diagnosi

dati auxologici (deficit staturale, vel. di dati auxologici (deficit staturale, vel. di

crescita)crescita)

età osseaetà ossea

secrezione di GH ad almeno 2 test da secrezione di GH ad almeno 2 test da

stimolo stimolo

IGF1IGF1

RM della regione ipotalamo-ipofisariaRM della regione ipotalamo-ipofisaria

Genetica (casi selezionati)Genetica (casi selezionati)

deficit di GH: terapiadeficit di GH: terapia

ormone della crescita (dal 1985 biosintetico)ormone della crescita (dal 1985 biosintetico)

iniezioni serali sottocutaneeiniezioni serali sottocutanee

dose standard: 0.025-0.035 mg/kg/die dose standard: 0.025-0.035 mg/kg/die

recupero staturale ottimo nei deficit di GH recupero staturale ottimo nei deficit di GH

classiciclassici

non rilevanti effetti collaterali non rilevanti effetti collaterali

non confermata insorgenza di tumori/leucemie non confermata insorgenza di tumori/leucemie

nei trattatinei trattati