REGOLAZIONE DEL METABOLISMO

CALCIO-FOSFORO

REGOLAZIONE DELL’OMEOSTASI DEL CALCIO E DEL FOSFORO

Organi Bersaglio

• Osso- formazione/riassorbimento

• Rene- filtrazione/riassorbimento

• Intestino- assorbimento/secrezione

Principali Ormoni

• Paratormone (PTH)

•Vitamina D

• Calcitonina

AZIONI METABOLICHE DEL CALCIO

Extracellulari

Mineralizzazione osso

Coagulazione

Eccitabilita’ neuromuscolare

Intracellulari

Attivazione neuronale

Contrazione muscolare

Secrezione ormoni

Secondo messaggero per ormoni e fattori di crescita

Regolazione transcrizione genica ed attivita’ metaboliche

RIPARTIZIONE DEL CALCIO NEI FLUIDI CORPOREI

Calcio totale sierico: 8.5-10.5 mg/dl

Calcio ionizzato: 4.4-5.2 mg/dl

Calcio legato a proteine: 4-4.6 mg/dl

LIVELLI CORRETTI DI CALCIO SIERICO

Calcio misurato + [ 0.8 x (4.0 - serum albumin) ]

Calcio = 9.6 mg/dl Calcio = 7.4 mg/dlAlbumina = 2.0 g/dl Albumina = 2.0 g/dl

Ca corretto = 11.2 Ca corretto = 9.09.6 + [0.8 x (4.0 - 2.0)] 7.4 + [0.8 x (4.0 - 2.0)]

LIVELLI DI FOSFATO SIERICO

PO4 2.7 – 4.5 mg/dl

AZIONI METABOLICHE DEL FOSFATO

Extracellulari

- Mineralizzazione osso

Intracellulari

Struttura membrane

Legami ad alta energia

Fosforilazione proteine

LIVELLI DI MAGNESIO SIERICO

Mg++ 1.7 – 2.4 mg/dl

AZIONI METABOLICHE DEL MAGNESIO

Extracellulari- Eccitabilita’ muscolare

- Secrezione del PTH

Intracellulari Cofattore enzimi (ATPasi=pompe ioniche)

Stabilizzazione macromolecole (DNA, RNA)

Metabolismo energetico (ossidazione mitocondriale)

FABBISOGNO GIORNALIERO DI CALCIO

Neonati 400-600 mg

Bambini 800-1200 mg

Adolescenza 1000-1300 mg

Gravidanza 1500 mg

Allattamento 2000 mg

Pre-menopausa 800-1000 mg

Post-menopausa/senilità 1500 mg

CIBI RICCHI IN CONTENUTO DI CALCIO

FORMAGGI (max parmigiano 1300 mg/100 g, pecorino: 1200 mg/100 g)

LATTE 120 mg/100 g

PESCE (max sarde 150 mg/100 g, polpo 144 mg/100g)

ORTAGGI (max cavolo 179 mg/100 g)

FRUTTA SECCA

(mandorle 234 mg/100 g

nocciole 250 mg/100 g)

PARATORMONE

PARATIROIDI

Due ghiandole superiori

(parete posteriore della capsula

tiroidea)

Due ghiandole inferiori

(margine inferiore della tiroide)

12-15% dei soggetti ha una

quinta paratiroide

Sono composte da :

Cellule epiteliali (cellule

principali e cellule ossifile)

Grasso stromale

PARATORMONE (PTH)E’ un polipeptide di 84 aa, prodotto

dalle paratiroidi a partire da un

precursore (preproPTH) di 115 aa

Il gene che lo codifica si trova sul

cromosoma 11

La sintesi del PTH è controllata

essenzialmente dalle

concentrazioni di Ca++ nei fluidi

extracellulari (Ca PTH)

I primi 34 aa NH2-terminali sono

essenziali per l’attività biologica e

per il legame al recettore

CaR (3q13.3-21)

E’ un recettore accoppiato a proteine G. La sua stimolazione da parte del Ca++ determina una inibizione dell’ adenilato ciclasi con riduzione della secrezione di PTH.

Si trova espresso in molti tipi cellulari, incluse le paratiroidi, la tiroide (cellule C) e nel tratto distale del nefrone dove il R regola l’escrezione di calcio.

Sono state descritte anche mutazioni attivanti, con carattere autosomico dominante, che determinano ipocalcemia ipercalciurica familiare

Ca+

+

PTH

Ca++

PTH

AZIONI DEL PARATORMONE

Aumenta il riassorbimento di Ca

(tubulo contorto distale) e diminuisce il

riassorbimento di P (tubulo contorto

prossimale)

Aumenta il riassorbimento di Ca

dall’osso

Stimola la formazione di vit.

1,25(OH)2D nei tubuli prossimali

renali

VITAMINA D

VITAMINA D

Favorisce l’assorbimento di Ca e P a livello intestinale (prevalentemente digiuno e ileo)

Aumenta la capacità del PTH di riassorbire Ca e P a livello renale

Osteoblasti maturi (regola la sintesi di proteine della matrice ossea)

Osteoclasti (stimola il riassorbimento osseo)

Principale organo bersaglio: INTESTINO:Meccanismo genomico: recettore nucleare VDRMeccanismo non genomico

RENE

OSSO

Cellule follicolariColloide

Cellule parafollicolari

CALCITONINAE’ un polipeptide di 32 aa prodotto dalle cellule parafollicolari (cellule C) della tiroide

Il principale effetto biologico della CT è quello di inibire il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti

A livello renale inibisce il riassorbimento tubulare del fosfato, favorendone l’escrezione; aumenta l’escrezione di calcio

Tuttavia, il preciso ruolo della CT nella specie umana è incerto; infatti l’assenza di CT (tiroidectomia) o l’eccesso (K midollare tiroide) non hanno effetti evidenti sulla calcemia o sull’osso

IPERCALCEMIA

CAUSE DI IPERCALCEMIA

Associate ad alterazioni PTH - IperPTH- FHH

Associate a neoplasie - Metastasi litiche tumori solidi (mammella, polmone, rene)

- Neoplasie ematologiche(mieloma, leucemie, linfomi)

Vitamina D - Intossicazione vit. D- Malattie granulomatose

Turnover osseo - Ipertiroidismo- Immobilizzazione- Tiazidici- Intossicazione vit. A

Associate a mal. renali- IperPTH terziario- Sindrome latte-alcali

IPERPARATIROIDISMO

PRIMITIVO

SECONDARIO

TERZIARIO

Sporadico

Forme ereditarie (2-3%)

MEN (I e IIa)

Insuff. RenaleDeficit di vit. DDeficit di CaIperfosfatemiaFarmaci

IPERPARATIROIDISMO PRIMITIVO

•L’iperparatiroidismo primitivo è divenuto la terza malattia

endocrina più frequentemente diagnosticata, dopo il diabete e le

tireopatie

•L’incidenza della malattia è pari a circa 21 nuovi

casi/100000/anno

•La prevalenza varia dallo 0,3-0,5% della popolazione generale

all’1-3% nella sottopopolazione delle donne in post-menopausa

•Rapporto donne-uomini di 3-4:1

CAUSE DI IPERPARATIROIDISMO PRIMITIVO SPORADICO

•ADENOMA (85%)

•IPERPLASIA (15%)

•CARCINOMA (1%)

DIAGNOSI DI LABORATORIO

PTH intatto

Calcio Totale

Calcio ionizzato

Fosforemia

Calciuria 24h

Fosfaturia 24h

25-idrossivitamina D; 1,25-idrossivitamina

D

indici di neoformazione e riassorbimento

osseo

MANIFESTAZIONI RENALI

L’ipercalcemia può riflettersi in quadri di ipercalciuria, cioè

di aumento della quota di calcio nel FG e conseguente

poliuria

Pz con ipercalciuria presentano un rischio maggiore di

sviluppare LITIASI RENALE

La nefrolitiasi rappresenta la manifestazione clinica più

frequente dell’iperparatiroidismo

Raramente dalla nefrolitiasi si passa alla nefrocalcinosi

NEFROCALCINOSI

Rx diretta addome Ecografia renale

MANIFESTAZIONI SCHELETRICHE

Il PTH ha azione catabolica sull’osso corticale e anabolica

sull’osso spongioso

Pertanto nell’iperPTH l’osso corticale è il sito

prevalentemente interessato, mentre l’osso spongioso viene

relativamente risparmiato.

La manifestazione scheletrica più frequente è la riduzione

della densità ossea e quindi l’indagine strumentale di scelta

per la valutazione del coinvolgimento osseo è la

DENSITOMETRIA OSSEA

Densitometria Ossea Computerizzata (DEXA)

COMPLICANZE SCHELETRICHE

Osteopenia RiassorbimentoSubperiostale

Aspetto a “sale e pepe”del cranio

COMPLICANZE SCHELETRICHE

Fratture vertebrali Tumore bruno

ALTRE MANIFESTAZIONI CLINICHE

SINDROME NEUROMUSCOLARE: facile affaticabilità, astenia

SINDROME NEUROPSICHIATRICA . Depressione, deficit

cognitivi, sindromi ansiose

SISTEMA CARDIOVASCOLARE: maggiore incidenza di

calcificazioni miocardiche e ipertrofia Vsx

IPERTENSIONE ARTERIOSA: non certa associazione

ULCERA PEPTICA, GOTTA, PSEUDOGOTTA ???

IMAGING PARATIROIDEO

• Ecografia del collo ( paratiroide > 5 mm)

• Scintigrafia delle paratiroidi

- A sottrazione d’immagine che si fonda sull’impiego

sequenziale di traccianti accumulati sia dalla tiroide che

dalle paratioidi (201Tl 99mTcsestaMIBI) e traccianti

accumulati solo nella tiroide (99mTc pertecnetato e 123I)

- A doppia fase, basati sulla maggiore persistenza del

tracciante (per esempio 99mTcsestaMIBI) nelle cellule

paratiroidee rispetto al tessuto tiroideo

• TAC del collo ( paratiroide > 1 cm)

• RMN del collo ( paratiroide > 5 mm)

Scintigrafia Paratiroidea con 99mTc-sestamibi

MEN-1 (Sindrome di Wermer)MEN-1 (Sindrome di Wermer)

Triade:

Adenomi del pancreas endocrino

Adenomi dell’ adenoipofisi

Adenoma paratiroideo

Triade:

Carcinoma midollare della tiroide

Feocromocitoma (surrenalico o

extrasurrenalico

Adenoma paratiroideo

MEN 2-A (Sindrome di Sipple)MEN 2-A (Sindrome di Sipple)

Familial Hypocalciuric Hypercalcemia (FHH)

FHH è una patologia ereditaria a trasmissione autosomica

dominante ed evoluzione benigna in cui non è indicato il trattamento

chirurgico.

E’ caratterizzata da ipercalcemia asintomatica, con relativa

ipocalciuria e valori inappropriatamente normali di PTH

L’FHH è dovuta alla ridotta abilità del calcio di sopprimere la

secrezione di PTH a causa di una mutazione eterozigote inattivante,

del gene del recettore dl calcio.

DIAGNOSI:

-Ipercalcemia dalla nascita

-Familiarità

-PTH normale o modestamente elevato

-Ridotta escrezione urinaria di calcio

IPERCALCEMIE ASSOCIATE A NEOPLASIE

Ipercalcemia neoplastica(polmone, rene)

sintesi PTHrP

attivazione osteoclasti (es. TGF)

osteolisi e rilascio di Ca

Metastasi litiche tt. solidi (mammella, polmone, rene)Neoplasie ematologiche(mieloma, leucemie, linfomi)

PTHrP

TGF

OC