Tecnologia, Socioeconomia e Tecnologia, Socioeconomia e

Legislazione Farmaceutica IILegislazione Farmaceutica IICTF CTF

a.a.a.a. 2009/2009/��10 10

5 CFU 5 CFU

Chiara Sinico

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Titolo: Legislazione farmaceutica

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N.B. Diapositive delle lezioni solo come guida !!!!!!!!!

Tecnologia Farmaceutica

Si occupa della realizzazione di una forma

farmaceutica

e dei relativi controlli

Socieconomia Farmaceutica

E� una disciplina diretta a valutare l�impatto

socio-economico associato a terapie

farmacologiche

Legislazione Farmaceutica

E� quella parte di legislazione sanitaria che si

occupa dei farmaci.

Forme Farmaceutiche a Rilascio Modificato

Sono forme farmaceutiche in grado di

modificare

la velocità e/o il tempo e/o il luogo

del rilascio del principio attivo,

allo scopo di raggiungere determinati obiettivi terapeutici, non ottenibili con le forme farmaceutiche

convenzionali (forme farmaceutiche che determinano una pronta liberazione del principio attivo).

Introduzione

PRINCIPIO ATTIVO

FORMA FARMACEUTICA

La fase di passaggio dal

principio attivo alla forma

farmaceutica

(somministrata al paziente)

è una delle tappe

fondamentali del percorso

che va dalla scoperta di

una nuova molecola

farmacologicamente attiva

alla sua immissione in

commercio

Forme farmaceutiche convenzionali

Forma farmaceutica

Disgregazione e dissoluzione

Farmaco in soluzione

Farmaco nel sangue

Assorbimento

Distribuzione

Farmaco nel sito d�azione

Iniezione e.v.

Eliminazione

Principio attivo Eccipienti

Sviluppo e Ottimizzazione di una Forma Farmaceutica

Il farmaco viene rilasciato in quantità ottimale, al

momento opportuno e nel posto giusto?

E� possibile eliminare o almeno ridurre gli effetti

secondari indesiderati?

Il paziente può facilmente seguire le indicazioni e

le posologie prescritte?

Obiettivi FFRM

Rilasciare il farmaco in quantità ottimale, al momento opportuno e nel posto giusto.

Eliminare o almeno ridurre gli effetti indesiderati.

Migliorare la �compliance� del paziente.

Deposito

farmaco

Elemento che controlla la

velocità di cessione

Elemento che modula la velocità di

cessione

Sensore

Schema di una FFRM tipo feedback a circuito chiuso

insulina insulina

pH neutro pH acido

Idrogel pH-sensibile per il rilascio dell�insulina (PDEAEM)

Forme farmaceutiche convenzionali e con velocità di

rilascio modificata

Le molecole di farmaco in grado di raggiungere il sito d�azione sono

poche rispetto alla dose somministrata. Spesso inoltre è necessario

prolungare la terapia con somministrazioni ripetute.

Si potrà assistere ad ampie fluttuazioni periodiche dell�attività terapeutica

ed alla comparsa di effetti tossici

CMT

CME

tempo

Livelli ematici

1 2 3 4 5 6

somministrazioni

FFRM per via orale

Controllo del rilascio in termini di :

VELOCITA: aumento della velocità di

dissoluzione o riduzione della velocità di

rilascio

TEMPO: rilascio ritardato, ripetuto o pulsante

SITO: rilascio in specifiche regioni del tratto

gastrointestinale o rallentamento della velocità

di transito gastrointestinale

Forme farmaceutiche con velocità di rilascio modificata

La velocità di cessione del sistema deve essere:

Uguale nel tempo e indipendente dalla quantitàdi farmaco presente (cinetica ordine zero).

Uguale alla velocità di eliminazione

Kc = velocità di cessione = velocità di eliminazione =

Ke Cd Vd

Kc = cost. velocità cessione ordine zero

Ke = cost. velocità eliminaz. primo ordine

Cd = concentrazione farmaco

Vd = volume apparente di distribuzione

Dosaggio forme farmaceutiche con velocità di rilascio

modificata

La quantità di farmaco contenuta in una FFRM (Dtot) è

costituita da una dose iniziale ceduta immediatamente

per raggiungere la concentrazione terapeutica (Di) e da

una dose di mantenimento(Dm)

Dtot = Di +Dm

La dose di mantenimento è uguale al prodotto della

velocità di cessione di ordine zero per la durata

dell�azione

Dtot = Di +Kc Td

Forme farmaceutiche convenzionali

Forma farmaceutica

KcCessione farmaco

Sito d�assorbimento

Sito d�azione

KaAssorbimento

KeEliminazione

Kc = cost. velocità cessione

Ka = cost. velocità assorbimento

Ke = cost. velocità eliminazione

Kc>>>Ka

Forme farmaceutiche con velocità di rilascio modificata

Forma farmaceutica

KcCessione farmaco

Sito d�azione

KeEliminazione

Kc = cost. velocità cessione

Ka = cost. velocità assorbimento

Ke = cost. velocità eliminazione

Ka>>>Kc

Scelta del farmaco forme farmaceutiche con velocità di

rilascio modificata

Caratteristiche Farmacocinetiche:

Emivita plasmatica breve (3-4), specie se associata ad

un basso indice terapeutico

Buona caratteristiche di assorbibilità

Idoneo profilo metabolico

Scelta del farmaco forme farmaceutiche con velocità di

rilascio modificata

Caratteristiche Farmacodinamiche:

La sua durata d�azione è in relazione al mantenimento di una certa concentrazione plasmatica

Non è possibile, a causa di uno sfavorevole indice terapeutico, prolungarne la durata d�azioneaumentando la dose

Non richiede periodi di wash-out frequenti e prolungati

Gli effetti collaterali sono in relazione ad un�elevata concentrazione plasmatica iniziale e/o nel luogo di somministrazione

FFRM per via orale

a. Classificazione secondo il meccanismo di cessione

Il meccanismo che regola il rilascio può essere:

DIFFUSIONE

DISSOLUZIONE

EROSIONE

OSMOSI

FFRM per via orale

b. Classificazione secondo la tecnologia di

realizzazione

SISTEMI A RISERVA

SISTEMI A MATRICE

POMPE OSMOTICHE

FFRM per via orale

b. Classificazione secondo la tecnologia di

realizzazione

SISTEMI A RISERVA

SISTEMI A MATRICE

POMPE OSMOTICHE

SISTEMI A RISERVA

1. STRUTTURA

Sono costituiti da un nucleo centrale contenente il principio attivo in dispersione o sospensione racchiuso da una membrana

polimerica

2. FORME FARMACEUTICHE

Vengono realizzati in forma di compresse, capsule o microcapsule

3. POLIMERI IMPIEGATI

Etilcellulosa e idrossipropilcellulosa Siliconi Acrilati e metacrilati

Copolimeri vinile acetato/etilene

Polimero

Farmaco

SISTEMI A RISERVA

4. SISTEMA DI CONTROLLO

Il rilascio è controllato dalla diffusione del farmaco attraverso la parete polimerica che lo riveste o

attraverso il reticolo microporoso che intercala le catene macromolecolari del polimero

dx

dCDJ

h

DKCJ

v

Polimero

Farmacoh

J=dM/dt S

Cv

SISTEMI A RISERVA

5. VANTAGGI

Rilascio costante (cinetica di ordine 0)

Facile controllo della cinetica di rilascio mediante i parametri strutturali (equazione diffusionale di Fick)

Impiego di minime dosi di farmaco

Scarso contatto del farmaco con l�ambiente esterno

SISTEMI A RISERVA

6. SVANTAGGI

Non impiegano impiegano polimeri biodegradabili

Non sono adatti al rilascio di farmaci ad elevato PM

�Lag time� e �Burst effect�

La rottura o fessurazione del sistema comporta una massiccia diffusione di farmaco all�esterno

Le tecnologie produttive sono impegnative e costose

SISTEMI A RISERVA

Specialità in commercio

Compresse

Diltiazem: Altiazem Retard, Angizem, Diladel,

Tildiem

Capsule

Acido ursodesossicolico: Deursil RR

Sistemi Perlongetten (Effortil, Mexitil): 5 nuclei

reservoir in una capsula

Microcapsule in compresse

Aminofillina: Aminomal R

Acido acetil salicilico: Cemirit

SISTEMI A MATRICE

1. STRUTTURAIl principio attivo è omogeneamente disperso in una matrice

polimerica.

2. FORME FARMACEUTICHEVengono realizzati in forma di compresse.

3. POLIMERI IMPIEGATIViene impiegata una vasta gamma di polimeri con differenti caratteristiche chimico-fisiche a seconda del tipo di matrice che

si vuole ottenere

Farmaco

Polimero

SISTEMI A MATRICE

4. SISTEMA DI CONTROLLO

Il rilascio del farmaco è controllato:

dalla diffusione nel polimero

dall�erosione del polimero

SISTEMI A MATRICE

5. VANTAGGI

Facilità di preparazione Impiego di minime dosi di farmaco

Alti livelli di sicurezza

Possibilità di veicolare principi attivi anche ad alto peso molecolare

6. SVANTAGGI

Difficoltà di ottenere cinetiche di rilascio di ordine zero

SISTEMI A MATRICE

1. MATRICE INERTE

OMOGENEA ETEROGENEA

MICROPOROSA MACROPOROSA

SISTEMI A MATRICE

2. MATRICE IDROFILA

RIGONFIABILE ERODIBILE

MATRICE INERTE OMOGENEA

Equazione di Higuchi

E� utilizzata per calcolare la quantità Q di farmaco

rilasciato per unità di area

da una matrice al tempo t.

Q = [D (2A - Cs) Cs t ] ½

A = Quantità totale di farmaco caricato nella matrice

Cs= Solubilità del farmaco nella matrice

MATRICE INERTE POROSA

Equazione di Higuchi

E� utilizzata per calcolare la quantità Q di farmaco

rilasciato per unità di area

da una matrice al tempo t.

Q = [Då/ô (2A - å Cs) Cs t ] ½

A = Quantità totale di farmaco caricato nella matrice

Cs= Solubilità del farmaco nella matrice e/o in acqua

MATRICI RIGONFIABILI

Sono costituite da polimeri che presentano gruppi polari ionizzabili che li rendono solubili (o dispersibili) in

acqua. Il processo di dissoluzione porta alla formazione di differenti strati intorno al polimeri:

Strato di swelling

Strato di gel

Strato stazionario

MATRICI RIGONFIABILI

La velocità e la cinetica di cessione del farmaco da queste matrici dipendono da:

Velocità di penetrazione del solvente

Velocità di dissoluzione del farmaco

Velocità di gelificazione

Velocità di diffusione del farmaco nello strato gelificato

Velocità di diffusione nello strato stazionario

MATRICI RIGONFIABILI

Si suddividono in

Matrici a rigonfiamento illimitato. Danno origine a gel reversibili che lentamente si solubilizzano (PEG, derivati della cellulosa, polivinilpirrolidone, polivinilalcoli)

Matrici a rigonfiamento limitato. Danno origine a gel irreversibili che possono modificare la loro struttura in risposta a variazioni di pH, temperatura, forza ionica, presenza di cosolventi. Sono costituiti da polimeri idrofili reticolati.

MATRICI BIOERODIBILI

Sono costituite da materiali polimerici che possono essere suddivisi in tre gruppi:

Polimeri reticolati insolubili in acqua che si solubilizzano a seguito di processi idrolitici che coinvolgono i punti di reticolazione

Polimeri lineari insolubili che diventano solubili mediante reazioni di idrolisi o di ionizzazione di raggruppamenti presenti in catena laterale

Polimeri lineari insolubili che diventano solubili a seguito di processi degradativi che intervengono a livello della catena principale

MATRICI BIOERODIBILI