Introduzione alla modellistica del potenziale d’azione cardiaco

Stefano Severi

C3MIG 11dicembre 2008

Cos’è un modello

• Modello = rappresentazione di un “sistema” reale

• Tipi di modelli– Fisico– Iconico– …– Matematico

FIMH2007

Excitation – Contraction Coupling(ECC)

ECC:

The processes that start when the cell membrane is depolarized, ending when the cell contracts

Ca

CaNa

H

2Na

H

CytCyt

ATPATP

Sarcolemma

ICa

Ca

Ca

3Na

SR

RyR

3Na

Ca

T-T

ub

ule

NaNaNa

Na

Ca

NCXNCX

NCXNCXATPATP

2K

ATPATP

PLBPLB

AP(Em)

[Ca]i

Contraction

3Na

2K

ATPATP

by D.M. Bers

Ca

CaNa

H

2Na

H

CytCyt

Ca

RyR

T-T

ub

ule

3Na

Ca

Na

Sarcolemma

NCXNCX AP(Em)

[Ca]i

Contraction

ATPATP

ATPATP NCXNCX

Na 3Na Na

3Na

2K

ATPATP

PLBPLB

ICa

SR

by D.M. Bers

Ca

Na

Ca

Ca

RyR

3Na

Ca

T-T

ub

ule

NCXNCX

Na Na2K

ATPATPNCXNCXATPATPSarcolemma

3Na Na

ATPATPPLBPLB

AP(Em)

[Ca]i

Contraction

3Na

2K

ATPATP

Ca

CaNa

H

2Na

H

CytCyt

ICa

SR

by D.M. Bers

Ca

Na

Ca

Cos’è un modello

• Modello = rappresentazione di un “sistema” reale

• Tipi di modelli– Fisico– Iconico– …– Matematico

Modello matematico

• Grandezze che descrivono il comportamento del sistema

• Insieme delle relazioni matematiche che legano fra loro tali grandezze e ne descrivono l’evoluzione nel tempo– Il modello è sempre una (povera!) approssimazione

della realtà– Gli aspetti da includere nel modello vanno scelti in

base all’obiettivo che ci si pone– ‘Things should be made as simple as possible, but

not any simpler. ’ Albert Einstein

A cosa serve un modello

• fare ipotesi, definire, esplorare, capire, simulare, predire, progettare o comunicare qualche aspetto del sistema reale

• I modelli solitamente sono più facili da studiare rispetto al sistema a cui si riferiscono. E' più facile implementare cambiamenti nella struttura di un modello, ed è più facile isolare, uno dei suoi componenti.

• Integrare dati sperimentali che si possono ottenere solo “separatamente”

• Il modello è “trasparente”

Evoluzione dei modelli di AP ventricolare (Noble and Rudy 2001)

• 1952: Hodgkin and Huxley model• 1960: FitzHugh-Noble models: energy conservation

during the plateau• 1975: McAllister-Noble-Tsien model: the If/IK2 controversy• 1977: Beeler-Reuter model of the ventricular action

potential• 1985: DiFrancesco-Noble model, pumps and exchangers• 1987: Hilgemann-Noble model, Ca2+ balance• 1991-1994: Luo-Rudy models of the ventricular cell:

pathology, heterogeneity and genetic abnormalities

Denis Noble

Evoluzione dei modelli di AP ventricolare (Noble and Rudy 2001)

• 1952: Hodgkin and Huxley model• 1960: FitzHugh-Noble models: energy conservation

during the plateau• 1975: McAllister-Noble-Tsien model: the If/IK2 controversy• 1977: Beeler-Reuter model of the ventricular action

potential• 1985: DiFrancesco-Noble model, pumps and exchangers• 1987: Hilgemann-Noble model, Ca2+ balance• 1991-1994: Luo-Rudy models of the ventricular cell:

pathology, heterogeneity and genetic abnormalities

Evoluzione dei modelli di AP ventricolare

• 1960—1988 Early cardiac cell models (“first generation”)

• 1989— Detailed cardiac cell models (“second generation”)

• Luo-Rudy• …

“Second-generation” models

• Markov models

• Species-specificity

• Human models

• Local control

• Mutations…

• Heterogeneity

• …

Il modello di Hodgkin-Huxley

Il modello di Hodgkin-Huxley

Il modello di Hodgkin-Huxley

• “Ionic current”:

• Ionic conductances:

m

nn

t

n

d

d

Il modello di Hodgkin-Huxley

Il modello di Hodgkin-Huxley

Il modello di Hodgkin-Huxley

• Gates di attivazione/inattivazione

• Diversa velocità ()

Il modello di Hodgkin-Huxley

• AP generation

• Conduction

• Refractory period

• …

1960: FitzHugh-Noble models

1960: FitzHugh-Noble i primi modelli di AP cardiaco

• Novità– IK1 e IK

• Scopo– Riprodurre il plateau dell’AP cardiaco

• Successi– plateau

• Limiti– INa unica corrente depolarizzante

AP modeling

Troponin

Sarcoplasmic Reticulum

Calsequestrin

SS

Calmodulin

IUP

ILeak

IrelICaL

IXfer

IPCaINaCa

INaK

INa IbNa IbCa

IKr IKs IK1 IpK Ito

[Ca2+]SR[Ca2+]SS

[Ca2+]i [Na+]i [K+]i

Istim

Modelli markoviani

• One astounding aspect of the Hodgkin–Huxley K+ channel model is the correspondence between the four hypothetical activation gates, n, and the four a-subunits that form the tetrameric channel. Each subunit contains a voltage sensor, and all four sensors must be in the activated position for the channel to open. Therefore, each activation gate can be thought of as simulating the activation of an individual subunit. Of course, the channel structure and the correspondence between abstract model ‘ gates ’ and movement of voltage sensors of the channel protein were completely unknown to Hodgkin and Huxley when they constructed their model.

• Molti aspetti della cinetica del canali ionici non sono rappresentabili mediante lo schema HH (e.g. inattivazione Ina)

• Necessità di legare lo “stato” fisico del canale alla sua descrizione matematica

Modelli markoviani

• Markov-type models are based on the assumption that transitions between channel states depend on the present conformation of the channel, but not on previous behavior.

Modelli markoviani

1. Genetic Mutation

SCN5A

Clancy & RudyNature, 1999Circulation, 20024. AP Model

6. Cardiac Arrhtythmias

-120 -100 -80 -60 -40 -20

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

CaMKIIc+KN93, N=16

Gal, N=15CaMKIIc, N=18

CaMKIIc+AIP, N=9

Membrane Potential (mV)

Re

lati

ve

Cu

rre

nt

Figure 1

-120 -100 -80 -60 -40 -20-50

-40

-30

-20

-10

0

Membrane Potential (mV)

Cu

rren

t (pA

/pF

)

500 ms 20 ms

-140 mV-120 mV

-20 mV

A

B

C

Gal

CaMKIIc

-120 mV

-90 mV

-80 mV

-30 mV

-120 mV

-90 mV

-80 mV

-30 mV

-30 mV

-40 mV

-50 mV

-30 mV

-40 mV

-50 mV

5 ms10 p

A/p

F

2. INa functionalalterations

Genotype-Phenotype

5. Cardiac AP & Heterogeneity3. INa Model

Modelli deterministici vs stocastici

• Il singolo canale viene solitamente descritto in termini stocastici, con una probabilità di apertura ed una corrente di tipo on off

• I modelli markoviani sono invece deterministici, la P(O) rappresenta in realtà la frazione di canali che in un dato istante sono nello stato aperto

• Si può invece implementare la descrizione di n-mila canali stocastici ed ottenere la corrente totale dalla somma dei singoli contributi discreti

MarkoLab

Modelli matematici Simulatori numerici

• Implementazione delle equazioni in un linguaggio di programmazione

• Integrazione numerica delle equazioni differenziali

• Necessità di standardizzazione, database condivisi di modelli etc

COR (Cellular Open Resource)