Allegato a Il Nuovo Anestesista Rianimatore - Numero 6 - Novembre/Dicembre 2019

Insufficienza cardiaca sistolica

Dati recentiL'insufficienza cardiaca sistolica ventricolare sinistra è

una malattia ad alto rischio per i pazienti sottoposti a chi-rurgia cardiaca e non-cardiaca e rappresenta un impegnoimportante per l'anestesista. L'uso dell’ecocardiografia pe-rioperatoria è ben consolidato per la diagnosi urgente insala operatoria ed ha una maggiore affidabilità rispetto alladiagnosi basata su biomarkers. Sebbene la mortalità asso-ciata alla malattia cardiovascolare diminuisca, la mortalitàassociata a insufficienza cardiaca sistolica è maggiore del50% dopo 5 anni. Di conseguenza, il numero di dispositividi assistenza ventricolare sinistro crescono rapidamente ecomprendono circa il 30-40% dei pazienti con situazioneclinica disperata. Il supporto vitale extracorporeo per l'in-sufficienza cardiaca acuta richiede ulteriori studi per docu-mentare possibili indicazioni ed effetti collaterali.

RiassuntoRecenti progressi nell’ambito dell’anestesia cardiova-

scolare comprendono l’uso dell’ecocardiografia periopera-toria, presidi per l’assistenza meccanica della circolazionee una gestione farmacologica personalizzata.

Parole chiaviCardiochirurgia, ecocardiografia, presidi per l’assisten-

za meccanica della circolazione, levosimendan, insufficienzacardiaca sistolica.

Punti chiave• Sebbene la mortalità per malattie cardiovascolari

(CVD) tende a ridursi, la sopravvivenza a 5 anni dell’insuf-ficienza cardiaca resta circa al 50%;

• La mancata diagnosi e trattamento dei pazienti coninsufficienza cardiaca presentano un rischio elevato discompensa a acuto nel perioperatorio;

• Per ottenere la migliore prognosi, la diagnosi e la te-rapia devono essere trattati da medici esperti (terapia coninotropi/ assistenza meccanica);

• Diversi pazienti ricevono presidi di assistenza ventri-colare sinistra a flusso continuo come terapia per lo scom-penso cardiaco. Gli anestesisti devono avere familiarità conla gestione dei progressi tecnologici in quest’ambito (coa-gulazione, TEE).

IntroduzioneL’insufficienza cardiaca è una condizione clinica termi-

nale che si presenta con un’ampia varietà di condizioni car-diache. Ha una prevalenza alta, interessa oltre 5,7 milionidi americani di età superiore a 20 anni e un aumento pre-visto del 46% dal 2012 al 2030, che porta a oltre 8 milionidi americani che ne saranno affetti e più di 23 milioni nelmondo; l’insufficienza cardiaca ha una notevole importanzaper i servizi sanitari anche dal punto di vista economico.

L’insufficienza cardiaca interessa soprattutto i soggettianziani e colpisce il 6,6% dei maschi e il 4,8% delle femmi-ne con un’età compresa tra 60 e 79 anni, con una maggioreprevalenza delle femmine tra i soggetti maggiori di 80 anni(10,6% maschi e 13,5% femmine). Tra tutti i soggetti (coninsufficienza cardiaca asintomatica o clinicamente evidente)la prevalenza di disfunzione sistolica ventricolare sinistra èdel 6%. La disfunzione sistolica ventricolare sinistra com-prende pazienti affetti da insufficienza cardiaca e una ridottafrazione di eiezione ventricolare sinistra (HFrEF), rispettoai pazienti con insufficienza cardiaca diastolica e frazionedi eiezione conservata (HFpEF).

La mortalità complessiva resta elevata con il 50% deipazienti che muoiono entro 5 anni dalla diagnosi di insuffi-cienza cardiaca, senza importanti differenze di mortalità trail gruppo HfrEF (EF < 40%), HFbEF (EF tra 40 e 50%) eHFpEF (frazione d’eiezione ≥ 50%). I medici devono essereconsapevoli del fatto che lo scompenso acuto di un’insuffi-cienza cardiaca cronica o il peggioramento di un’insuffi-cienza cardiaca cronica è la causa più frequente di ricoveroospedaliero tra i pazienti con insufficienza cardiaca. Questipazienti spesso necessitano di terapie invasive e di anestesiadurante la loro degenza ospedaliera. Gli anestesisti incon-trano questi pazienti in diverse sedi, in sala operatoria, efuori dalla sala operatoria durante una serie di procedure.Inoltre l’insufficienza cardiaca è abbastanza frequente neipazienti nel postoperatorio dopo un intervento di chirurgiacardiaca con una frequenza di circa il 12% e, dopo le infe-zioni, rappresenta la seconda causa per frequenza di riam-missione in ospedale (16%). Questo dimostra che l’insuffi-cienza cardiaca rappresenta una sfida enorme per i medici.

Fisiopatologia e cause dell’insufficienza cardiacasistolica

Negli ultimi decenni sono stati proposti diversi modellifisiopatologici che descrivono complessivamente i mecca-nismi dell’insufficienza cardiaca.

Il modello emodinamico del 1967 definisce l’insuffi-cienza cardiaca come uno stato patologico in cui un’alteratafunzionalità miocardica è responsabile dell’incapacità delcuore di pompare il sangue ad una velocità commisurataalle richieste del metabolismo dei tessuti durante l’attivitàordinaria. Questo è supportato da dati che evidenziano chela contrattilità intrinseca del muscolo cardiaco è ridotta du-rante il carico emodinamico. Il rimodellamento ventricolareassociato si ha in entrambi i tipi di insufficienza cardiacacon un forte impatto sulla stabilità emodinamica. Come con-

seguenza i pazienti con HFrEF presentano tipicamente unacavità ventricolare sinistra dilatata e un volume telediastoliconormale o ridotto.

La matrice extracellulare determina l’architettura ven-tricolare e fornisce le basi per una funzione di pompa effi-cace.

Le lesioni miocardiche portano al rimodellamento dellamatrice extracellulare con proliferazione dei fibroblasti, chesi traduce in assottigliamento del ventricolo e compromis-sione della funzione sistolica.

Il modello cardiorenale fa riferimento alla stretta rela-zione funzionale tra il cuore e i reni. Il sodio renale e la ri-tenzione di acqua determinano i sintomi clinici di dispneae edemi. Questa forma di insufficienza cardiaca è trattatacon diuretici e restrizioni di sodio nella dieta. L’attivazioneneurormonale associata determina un'attivazione del siste-ma nervoso simpatico, aumento della contrattilità, vasoco-strizione, aumento della pressione del sangue, e a lungo ter-mine un rimodellamento alterato con progressivo peggio-ramento del danno miocardico. La validazione di questomodello neuroormonale è stata data con l’interferenza at-traverso i farmaci del sistema renina-angiotensina-aldoste-rone con importante miglioramento della sopravvivenza neipazienti con insufficienza cardiaca. Il ruolo del metabolismodel Ca++ attraverso il recettore della rionodina e la pompaSER-CA2a (isoforma 2 della pompa del Ca++ del reticolosarcoplasmatico) nello sviluppo dell’Insufficineza cardiacaè stato anche evidenziato in diversi studi.

Altri approcci si concentrano sulla morte cellulare deimiociti per necrosi o apoptosi per un’attività adrenergicaeccessiva, infiammazione, stress ossidativo o sostanze tos-siche. Anche gli studi sull’associazione genomica hanno loscopo di identificare i candidati alla sindrome d’insufficienzacardiaca gene correlata per aiutare a comprendere i mec-canismi con cui l’alterazione genetica può influire sulla fun-zionalità cardiaca

Questi diversi approcci descrivono il complesso quadrofisiopatologico dell’Insufficineza cardiaca e si riflettono sullelinee guida attuali dell’ACC/AHA (American College of Car-diology Foundation/American Heart Association).

Recenti progressi nella diagnosi d’Insufficinezacardiaca

Uno studio prospettico di O’Meara ha valutato il ruolodelle malattie renali, dell’interleuchine e del processo di ri-modellamento del ventricolo sinistro nei pazienti con HFrEFcon o senza anemia, confrontando la clinica, i profili deibiomarkers circolanti ed ecocardiografici con un gruppo dicontrollo. Questo studio ha rilevato una forte associazionetra anemia, biomarkers di cardiopatie e livello d’insufficien-za renale nei pazienti con HFrEF, costituito da un rimodel-lamento miocardico, infiammazione e sovraccarico volemi-co. Il gruppo con HFrEF con anemia mostrava livelli signi-ficativamente più alti di Nt-proBNP e livelli di troponina Tpiù elevati rispetto al gruppo non anemico.

Inoltre i pazienti del gruppo HFrEF anemico presenta-vano uno stadio di malattia cronica renale (CKD) più avan-zato rispetto a quelli non anemici, con livelli di filtrazioneglomerulare simili al gruppo di controllo con CKD. Le cito-chine infiammatorie IL-6 e IL-10 erano più elevate nel grup-po con anemia, e i markers ecocardiografici hanno misu-rato la massa ventricolare, il rigurgito della valvola mitralicae l’indice del volume sistolico atriale sinistro. Tutti questimarcatori ecocardiografici erano elevati nei pazienti conHFrEF anemici, espressione di un maggiore processo di ri-modellamento ventricolare sinistro.

Complessivamente questo studio dimostra che i pazientiaffetti daHFrEF e anemia presentano una fisiopatologia com-plessa e una cardiopatia più avanzata rispetto ai pazienti nonanemici. Questi dati dovrebbero essere presi in considera-zione dall’anestesista per la valutazione preoperatoria e lagestione del sangue nei pazienti.

Ecocardiografia per la valutazione perioperato-ria della funzione di pompa

Le recenti raccomandazioni della Società Europea delleImmagini Cardiovascolari riassumono l’uso perioperatoriodelle immagini ad ultrasuoni. L’ecocardiografia transtoracicae transesofagea (TTE, TEE) rappresentano lo standard nellavalutazione emodinamica intraoperatoria e postoperatoriadei pazienti sottoposti a cardiochirurgia. La TTE dovrebbeessere eseguita per prima nel postoperatorio, ma dovrà es-sere spesso integrata da TEE per la scarsa qualità della fi-nestra acustica transtoracica in questi pazienti. Le compli-canze postoperatorie della funzione sistolica comprendonola raccolta pericardica e il tamponamento cardiaco. La pro-tezione intraoperatoria miocardica subottimale e i tempilunghi di bypass in corso di chirurgia cardiaca complessaspesso causano una significativa depressione miocardica.Un approccio diagnostico per valutare la funzionalità sisto-lica dovrebbe comprendere i primi 2-4 cm delle arterie co-ronariche, che sono accessibili alla TEE. Occorre eviden-ziare anche il ventricolo destro. L’escursione del piano del-l’anello tricuspidale (TAPSE) è un parametro validato dellafunzione ventricolare destra globale e deve essere misuratodurante l’intervento come valore di riferimento per la valu-tazione postoperatoria. Il TAPSE è facilmente rilevabile e sicorrela bene con altri parametri standardizzati della funzio-ne ventricolare destra ed è inoltre un fattore predittivo indi-pendente di esiti sfavorevoli nei pazienti con insufficienzacardiaca destra acuta. L’ecocardiografia è indispensabile peril posizionamento delle cannule e l’implementazione dei di-

spositivi ed ha un ruolo fondamentale nell’escludere le causedi insufficienza cardiorespiratoria di origine non cardiaca.

Le linee guida dell’ASA (practical Guidelines for Perio-perative Transesophageal Echocardiography) aggiornate nel2016 e probabilmente pubblicate nel 2017) descrivono neidettagli l’uso dell’ecocardiografia perioperatoria

Terapia perioperatoria in un paziente con Insuf-ficineza cardiaca sistolica

Terapia inotropaIn condizioni di bassa portata cardiaca in un paziente

con insufficienza ventricolare e segni clinici tipici di Insuf-ficienza cardiaca sistolica, è di vitale importanza migliorarele prestazioni cardiache. Uno studio recente di Sponholz havalutato l’uso delle catecolamine durante la chirurgia car-diaca in Germania e ha rilevato che 80-100% di tutti i pa-zienti dello studio avevano ricevuto vasopressori durante ilperiodo perioperatorio. Il farmaco di prima linea in casod’ipotensione causata da bassa portata cardiaca è stata ladobutamina, che è stata somministrata dal 32% dei medici,seguita dall’adrenalina con il 30%. Solo l’8% ha utilizzatocome prima scelta gli inibitori delle fosfodiesterasi(PDEI).La vasoplegia è stata trattata con noradrenalina dal 96% deimedici. La terapia di seconda linea è stata eseguita con PDEI(50%), adrenalina (42%) e levosimendan (22%).

Uno studio su 2.340 pazienti è stato eseguito da Nielsensull’associazione dell’uso intra e postoperatorio di inotropi,mortalità, e complicanze postoperatorie in pazienti sottopo-sti a chirurgia cardiaca. I risultati hanno evidenziato una for-te associazione tra l’uso di inotropi intraoperatorio e posto-peratorio, aumento della mortalità, e maggiori complicanzenel postoperatorio. La terapia con inotropi è stata associataad un maggior numero di infarti postoperatori, ictus, e dia-lisi. Gli ultimi anni hanno visto l‘arrivo del levosimendan,sensibilizzante del calcio che è tuttora oggetto di ampi studicome per la somministrazione intracoronarica di levosimen-dan nei pazienti di chirurgia cardiaca, somministrazioneprofilattica di levosimenda nei pazienti sottoposti a chirurgiacoronarica. Una recente opinione degli esperti europeisull’uso perioperatorio del levosimendan nella chirurgiacardiaca indica che il levosimendan migliora significativa-mente l’emodinamica generale e polmonare nei pazienti sot-toposti a chirurgia cardiaca. Riduce quindi la necessità disupporto inotropo e meccanico con miglioramento dellafunzionalità renale ed epatica anche se la vasodilatazione ri-chiede l’uso di vasopressori. Può ridurre la durata del rico-vero sia in terapia intensiva sia in ospedale.

La somministrazione preoperatoria di levosimendan èraccomandata nei pazienti che hanno una funzionalità mio-cardica compromessa compresa quella del ventricolo de-stro. La somministrazione in bolo fuori dalla sala operatorianon è consigliabile, mentre si considera una dose ottimaleun’infusione continua di 0,1 μg/Kg/min per 24 ore. Se nonè possibile si consiglia una dose bolo dopo l’induzione del-l’anestesia. Se compare vasodilatazione è raccomandata lasomministrazione di noradrenalina o vasopressina, possi-bilmente integrata dalla dobutamina. In un recente studiodi Greco gli inotropi utilizzati più frequentemente (dobuta-mina, inibitori delle fosfodiesterasi) sono stati confrontaticon il levosimendan. È interessante notare che solo il levo-simendan era associato ad una riduzione della mortalità seconfrontato con un placebo. L’autore di questo studio ritienenecessario uno studio randomizzato e controllato su ampiascala per supportare tale risultato.

La terapia dell’insufficienza cardiaca può essere guidatadalle linee guida pratiche della Società Medica Scientificadella Germania che sono in via di revisione.

La determinazione del volume telediastolico globale(GEDV) e il volume di sangue intratoracico (ITBV) stretta-mente correlato sono un insieme delle stime volumetrichedel precarico cardiaco che possono essere ottenute utiliz-zando la termodiluizione transpolmonare con un’iniezionedi soluzione salina fredda attraverso un catetere venoso cen-trale.

In GEDV misura il maggiore volume di sangue nellequattro camere del cuore. E può essere usato dai mediciper stimare il precarico cardiaco totale, essendo un indica-tore del precarico più affidabile della pressione venosa cen-trale (CVP) e della pressione di occlusione dell’arteria pol-monare (PAOP). Il posizionamento di un catetere arteriosopolmonare consente la registrazione intermittente della PA-OP e un marker indiretto del precarico ventricolare sinistro.

Il volume di sangue intratoracico (ITBV) comprende ilGEVD e il volume di sangue dei vasi polmonari e gioca unruolo simile nella valutazione del precarico, ma è più diffi-cile da misurare (termodiluizione transpolmonare a doppioindicatore) e deve essere corretto con un calcolo. Tuttaviala valutazione dell’ITBV consente di calcolare l’acqua extra-

vascolare dei polmoni come criterio di diagnosi per il dannopolmonare acuto e la sindrome da distress respiratoria acu-ta nei pazienti di terapia intensiva.

Assistenza meccanicaDa quando il primo LVAD (dispositivi di assistenza al

ventricolo sinistro) è stato approvato dalla FDA nel 1994 ilcampo si è notevolmente evoluto e il numero di dispositiviimpiantabili per il supporto circolatorio assistito meccani-camente è costantemente cresciuto. I’INTERMAC (Registryfor Mechanically Assisted Circulatory Support) attualmenteelenca 158 ospedali partecipanti negli Stati Uniti e in Canadae un totale di 14039 pazienti (21,2% di sesso femminile e78,6% di maschi) nel loro primo rapporto trimestrale del2015. Di questa popolazione 8762 individui (62,2%) hannoricevuto un dispositivo di assistenza circolatoria meccanicain attesa di trapianto e 5084 (36,2%) come terapia di man-tenimento.

L’LVAD comprende il 92,5% e il BIVAD il 5,2% di tutti idispositivi impiantabili registrati, con il LVAD che presentail maggiore tassi di diffusione. Il tasso di sopravvivenza conl’impianto LVAD a flusso continuo tra il giugno 2006 e marzo2015 è stato dell’81% dopo 1 anno e si riduce di circa il10% all’anno. Gli impianti LVAD prolungano e migliorano lavita dei pazienti con insufficienza cardiaca; tuttavia dati re-centi evidenziano un problema importante relativo alla trom-bosi della pompa con un impatto importante della soprav-vivenza dei pazienti trattati con il dispositivo LVAD HeartMateII.

Starling ha descritto un aumento dell’incidenza di trom-bosi della pompa dalla descrizione iniziale del 2,2% tre mesidopo l’impianto prima del marzo 2011 all’8,4% dal gennaio2013 con la comparsa di un picco 1 mese dopo l’impianto.La mortalità a sei mesi non differisce tra i pazienti che pre-sentavano trombosi della pompa trattati con la sostituzionedel dispositivo o con il trapianto rispetto ai pazienti senzatrombosi della pompa, mentre i pazienti con trombosi dellapompa non trattati hanno mostrato una mortalità allarmantedel 42,2% dopo 6 mesi. Finora l’esperienza ha dimostratoche questa tecnologia è in grado di migliorare e prolungarela vita dei pazienti da una parte, ma deve essere sottopostaa continua sorveglianza per evidenziare complicanze poten-zialmente letali. Inoltre, considerando i problemi etici, i me-dici devono essere consapevoli che 1/3 di tutti i pazienti conLVAD ha il dispositivo impiantato come terapia di manteni-mento con rischio di complicanze. È indispensabile nel trat-tamento di fine vita un consenso del paziente e di tutti glispecialisti che vi partecipano.

ConclusioniI pazienti con ridotta funzionalità della pompa cardiaca

richiedono la massima attenzione da parte dell’intero teamperioperatorio. Non solo il paziente deve essere ben prepa-rato per la chirurgia, compresa una adeguata diagnosi dellecondizioni cardiache e del pretrattamento farmacologico dibase, ma anche gli operatori sanitari devono cooperare nelmiglior modo possibile per ottenere risultati accettabili. Per-tanto devono essere sodisfatti gli standard di cure attualinell’uso dei dispositivi TEE, dei farmaci e essere a conoscen-za del circuito in ogni condizione emodinamica, soprattuttonell’inserimento di presidi di assistenza meccanica. Infineil levosimendan può migliorare la prognosi dei pazienti nellafase perioperatoria della cardiochirurgia.

Insufficienza cardiaca diastolica: diagnosi e terapiaDati recentiIl DHF è la forma più frequente d’insufficienza cardiaca

nella popolazione. Anche se la disfunzione diastolica giocaancora un ruolo centrale, ora si comprende che il DHF èun’entità clinica molto complessa con una fisiopatologia ete-rogenea e un contributo importante di comorbilità extracardiache.

Le alterazioni dell’accoppiamento ventricolo-arteriosogiocano un ruolo importante nella risposta emodinamicaall’esercizio fisico compromessa osservata in questi pazienti.L’assenza di disfunzione diastolica a riposo non esclude ladiagnosi di DHF. Non sono stati fatti progressi nell’indivi-duazione di trattamenti basati sull’evidenza, efficaci e spe-cifici per i pazienti con DHF. Ciò può essere dovuto alla fi-siopatologia eterogenea, all’incompleta comprensione delDHF e all’eterogeneità dei pazienti inclusi negli studi clinicicon criteri di inclusione diversi.

SommarioLa comprensione dell’eterogeneità di manifestazione e

della fisiopatologia multifattoriale del DHF può portare infuturo a nuovi risultati terapeutici. Attualmente la chiave peril trattamento del DHF è la gestione aggressiva dei fattori che

Da: Curr Opin Anesth

Nota Bene: le “Pagine Utili” riportano esperienze prof ma non devono in alcun modo essere intese come lin

Insufficienz

Allegato a Il Nuovo Anestesista Rianimatore - Numero 6 - Novembre/Dicembre 2019

vi contribuiscono.Parole chiaviDiagnosi, funzione diastolica, frazione di eiezione con-

servata, terapia

Punti chiaveIl DHF è considerato responsabile di almeno il 50% di

tutti i casi di insufficienza cardiaca ed è responsabile dellamaggior parte dei ricoveri in ospedale di insufficienza car-diaca. La sua incidenza aumenterà nei prossimi anni conl’invecchiamento della popolazione. La presenza della nor-male geometria ventricolare sinistra e della normale funzio-ne diastolica a riposo non esclude la diagnosi di DHF. Nonsono stati fatti progressi nell’individuazione di trattamentibasati sull’evidenza efficaci e specifici per i pazienti affettida DHF. Attualmente la chiave per il trattamento del DHF èla gestione aggressiva dei fattori che contribuiscono alla suacomparsa come l’ipertensione e la fibrillazione atriale.

IntroduzioneLa diagnosi di insufficienza cardiaca si associa a una

notevole morbilità e mortalità. Sebbene l’insufficienza car-diaca con ridotta frazione d’eiezione sia una patologia bencompresa e ben studiata, l’insufficienza cardiaca con frazio-ne d’eiezione conservata è stata identificata solo di recentecome entità clinica. Si ritiene che rappresenti almeno il 50%di tutti i casi di insufficienza cardiaca e sia responsabile perla maggior parte dei ricoveri ospedalieri per insufficienzacardiaca. La sua incidenza aumenterà nei prossimi anni conl’invecchiamento della popolazione. L’insufficienza cardiacacon frazione di eiezione conservata è definita dalla SocietàAmericana di Cardiologia come la presenza di sintomi clinicio segni d’insufficienza cardiaca in un paziente con una fra-zione d’eiezione ventricolare sinistra (LVEF) superiore al50% con evidenza di disfunzione diastolica mediante eco-cardiografia o cateterismo cardiaco. Sono state utilizzate nu-merose denominazioni per descrivere la stessa identità cli-nica come insufficienza cardiaca con frazione di eiezioneconservata, insufficienza cardiaca con frazione d’eiezionenormale o insufficienza cardiaca diastolica (DHF). Anchese il termine di insufficienza cardiaca con frazione d’eiezioneconservata sembra essere favorito nella letteratura presente,di seguito sarà usato il termine di insufficienza cardiaca dia-stolica.

FisiopatologiaNonostante la sua importanza, la nostra comprensione

della fisiopatologia della DHF è ancora incompleta. Tradi-zionalmente si riteneva che l’unico meccanismo responsa-bile di questa disfunzione fosse un riempimento insufficientee la disfunzione diastolica etichet-tata quindi come DHF. Orasi capisce che la disfunzione diastolica svolge un ruolo cen-trale ma non è il contributo solitario alla diagnosi di DHF.Ulteriori componenti per i meccanismi fisiopatologici com-prendono: alterato accoppiamento ventricolare-arterioso,disfunzione sistolica, ipertensione polmonare, disfunzioneneuroendocrina, incompetenza cronotropa, infiammazione,e numerose comorbilità come l’obesità, l’ipertensione, e lafibrillazione atriale. La comprensione di alcuni di questimeccanismi complessi può essere utile per la messa a puntodi strategie diagnostiche e terapeutiche.

Disfunzione diastolicaL’aumento della rigidità del ventricolo sinistro (LV) pro-

duce una resistenza al riempimento del ventricolo stesso eè un problema comune nei pazienti affetti da DHF. L’aumentodella rigidità del ventricolo sinistro è legata ad un’alterazionestrutturale del sarcomero causa delle alterazioni della titina,una proteina del sarcomero responsabile della rigidità delmiocardio. Sebbene l’aumentata rigidità del miocardio pos-sa essere presente in assenza di ipertrofia e fibrosi del ven-tricolo sinistro, la presenza di modificazioni suddette nelmiocardio rigido accentuano l’aumento della rigidità delventricolo sinistro. Il rilasciamento alterato del ventricolosinistro è un dato sempre presente nei pazienti con DHF co-me conseguenza di alterazioni di livelli di ATP o di calcio.Questo fenomeno è indipendente in presenza di alterazionistrutturali come l’ipertrofia o l’aumento della rigidità delventricolo sinistro.

Sono stati decritti diversi meccanismi responsabili delrilasciamento alterato compresa la biodisponibilità dell’os-sido nitrico, e delle citochine pro infiammatorie.

Punti chiaveL’DHF (insufficienza cardiaca destra) è considerata re-

sponsabile di almeno il 50% di tutti i casi di insufficienzacardiaca e della maggior parte dei ricoveri ospedalieri coninsufficienza cardiaca. La sua incidenza aumenterà nei pros-

simi anni con l’invecchiamento della popolazione. La pre-senza di una normale geometria del ventricolo sinistro e del-la normale funzione diastolica a riposo non esclude la dia-gnosi di DHF.

Sono stati fatti modesti progressi nell’individuazione ditrattamenti efficaci e specifici per i pazienti con DHF. Attual-mente la chiave per il trattamento del DHF è la gestione ag-gressiva dei fattori che vi contribuiscono come l’ipertensionee la fibrillazione atriale.

Disfunzione sistolicaNegli ultimi anni sono stati utilizzati con classificazioni

e studi diversi livelli di cut-off per identificare l’insufficienzacardiaca diastolica (DHF) varianti da una LVEF (frazione dieiezione ventricolare sinistra) da > 40% a > 50%, con ladefinizione attuale che utilizza come cut-off il 50%. Tuttaviausando le più recenti tecniche diagnostiche di deformazionedel miocardio, diversi studi hanno evidenziato piccoli mo-dificazioni della funzionalità sistolica compresa una ridottadeformazione longitudinale, una torsione sistolica alteratae una ridotta riserva sistolica del miocardio. Inoltre ci sonorecenti evidenze di un lento ma progressivo declino dellafrazione di eiezione nei pazienti con DHF; pertanto in questipazienti verrà diagnosticata l’insufficienza cardiaca con unaridotta frazione d’eiezione. Dunlay ha dimostrato che neipazienti con DHF, in media, la frazione d’eiezione è dimi-nuita del 5,8% in 5 anni con un calo maggiore negli individuipiù anziani e in quelli con malattie coronariche. Comples-sivamente il 39% dei pazienti inizialmente diagnosticati co-me DHF avevano una frazione d’eiezione <50% dopo la dia-gnosi.

Recentemente è stato visto che in un terzo della popo-lazione con insufficienza cardiaca si era avuto un recuperodella frazione d’eiezione. Questi pazienti hanno quadro cli-nico, una biologia e una prognosi diversa e possono essereerroneamente classificati come DHF. Sebbene la funzionalitàsistolica sia apparentemente normale o quasi normale a ri-poso, i pazienti con DHF presentano una funzionalità emo-dinamica ridotta con l’esercizio fisico per l’incapacità di au-mentare la frazione d’eiezione, la gittata sistolica e la portatacardiaca. I fattori che si ritiene contribuiscono a questo fe-nomeno comprendono un basso volume di gittata sistolica,ridotta per un rimodellamento concentrico di una cavitàventricolare piccola, desensibilizzazione dei recettori adre-nergici, incompetenza cronotropa, desincronizzazione mec-canica, e deformazione miocardica alterata.

Alterato accoppiamento ventricolo-arteriosoL’accoppiamento ventricolo-vascolare è definito come

il rapporto tra l’elastanza arteriosa e ventricolare e riflettel’interazione del cuore con il sistema vascolare. L’aumentodella rigidità arteriosa e un’inadeguata risposta all’esercizioattraverso l’incapacità a vasodilatarsi può essere evidentenei pazienti con DHF. La ridotta riduzione delle resistenzevascolari medie insieme alla limitata riserva sistolica deter-mina una limitazione dinamica dell’accoppiamento ventri-coloarteriosa con l’esercizio, evidente nei pazienti con DHF.

Disfunzione dell’unità vascolare ventricolo de-stro-polmone

Tradizionalmente l’ipertensione polmonare cronica e ilconseguente aumento del post-carico del ventricolo destrosono state considerate le cause principali delle disfunzionidel ventricolo destro nei pazienti con DHF. In una recentestudio il 64% dei pazienti con DHF presentava una pressionesistolica polmonare > 40 mmHg.

Nello stesso studio il 35% dei pazienti presentava uncerto grado di disfunzione del ventricolo destro conun’escursione sistolica del piano dell’anello della valvola tri-cuspide. Rispetto ai pazienti con normale funzionalità delventricolo destro, i pazienti con qualsiasi tipo di disfunzioneventricolare destra (lieve o moderata o grave) presentanocon maggiore frequenza una fibrillazione atriale, una elet-trostimolazione permanente o sono in terapia con diuretici.La disfunzione ventricolare destra è stata associata all’evi-denza clinica e ecocardiografica di uno stadio più avanzatod’insufficienza cardiaca e con esito peggiore. Più recente-mente è stato rilevato che molti pazienti presentano una di-sfunzione ventricolare sproporzionata rispetto al grado diipertensione polmonare e possono essere coinvolte altrecomponenti eziologiche come la fibrillazione ventricolare,l’insufficienza tricuspidale moderata o grave e l’elettrosti-molazione del ventricolo destro.

DiagnosiLa diagnosi di DHF si basa sulla presenza di sintomi

d’insufficienza cardiaca, assenza di disfunzione ventricolaresinistra e l’esclusione di altre condizioni patologiche car-

diache e non cardiache che possano essere causa del qua-dro clinico. L’anamnesi e la valutazione clinica sono fonda-mentali per rilevare la presenza di sintomi e segni d’insuffi-cienza cardiaca. Tuttavia le manifestazioni cliniche sono si-mili sia nell’insufficienza cardiaca sistolica (SHF) sia in quel-la diastolica (DHF) e pertanto non sono utili nel differenziareil tipo d’insufficienza cardiaca. L’elettrocardiogramma puòrilevare l’ipertrofia ventricolare sinistra e l’allargamentoatriale sinistro nei pazienti con DHF, ma l’assenza di questidati non esclude la diagnosi. La radiografia del torace puòescludere altre patologie cardiache o polmonari responsa-bili dei segni e dei sintomi presenti. I livelli di peptide na-triuretico (BNP) o del pro-BNP tendono ad essere più bassinei pazienti con DHF rispetto ai pazienti con SHF e possonoessere anche entro i limiti normali. L’ecocardiografia è unostrumento versatile per la diagnosi di DHF ed è raccoman-dato come indagine primaria non invasiva nei pazienti coninsufficienza cardiaca di nuova insorgenza. L’ecocardiografiaè unica nella sua capacità di fornire informazioni sulla fun-zione ventricolare sistolica e diastolica, sui volumi, sulla fun-zionalità del ventricolo destro, sull’emodinamica e sulle le-sioni valvolari.

Struttura del ventricolo sinistro e funzione si-stolica

I pazienti con DHF si presentano con elevata frequenzadi cardiopatie strutturali come il rimodellamento concen-trico del ventricolo sinistro e l’ipertrofia concentrica. Tuttaviala presenza di una normale geometria ventricolare sinistranon esclude la diagnosi di DHF. I dati di diversi studi clinicimostrano una significativa eterogeneità nei pazienti con DHF.Gli ecocardiogrammi ottenuti nei pazienti arruolati nel trat-tamento dell’insufficienza cardiaca con funzione cardiacaconservata nello studio di antagonisti dell’aldosterone, han-no evidenziato prima dell’inizio della terapia che nel 14%presentavano una normale geometria del ventricolo sinistro,il 34% un rimodellamento concentrico, il 43% un’ipertrofiaconcentrica, e il 9% un’ipertrofia eccentrica.

Il sub-studio ecocardiografico dell’ibesartan nell’insuf-ficienza cardiaca con frazione d’eiezione conservata, ha evi-denziato che il 46% dei pazienti arruolati presentava unanormale geometria del ventricolo sinistro. Questi rilievi han-no anche un significato prognostico.

Lo studio I-PRESERVE ha rilevato che la massa e l’iper-trofia ventricolare sinistra sono predittivi di morbilità e mor-talità nei pazienti con DHF.

Le nuove modalità di analisi della meccanica cardiacahanno messo in discussione il concetto di funzione sistolicaventricolare sinistra normale nei pazienti con DHF. In unostudio di valutazione della funzione sistolica ventricolare me-diante analisi macroscopica, Kraigher-Krainer hanno rilevatoche rispetto ai controlli normali e ai pazienti con cardiopatiaipertensiva, i pazienti con DHF hanno evidenziato una de-formazione longitudinale e circonferenziale significativa-mente più bassa. La ridotta deformazione si accompagnavaad un’ospedalizzazione acuta e a livelli più elevati di Pro-BNP. Analogamente la disincronia è stata studiata nei pazienticon DHF con frazione di eiezione conservata con lo studioPARAMOUNT. I ricercatori hanno trovato che i pazienti conDHF presentano una disincronia del ventricolo sinistro piùelevata rispetto ai controlli sani e che la disincronia era pre-sente anche nei pazienti con frazione di eiezione del 55% eQRS stretto. La disincronia peggiore del ventricolo sinistroè stata associata a un QRS più ampio, a una minore velocitàdi rilassamento dell’anello mitralico, e a una maggiore mas-sa del ventricolo sinistro.

Funzione diastolica del ventricolo sinistroLa valutazione della funzione diastolica ha un ruolo

chiave nella diagnosi di DHF. Diverse review descrivono le modalità ecocardiografi-

che utilizzate per valutare la funzione diastolica. Una dellesfide per valutare la funzione diastolica risiede nel fatto chei pazienti con DHF sono spesso asintomatici a riposo ma sin-tomatici durante l’esercizio e quindi in alcuni pazienti gli in-dici di funzionalità diastolica sono nei limiti della norma ariposo.

Diversi studi clinici hanno dimostrato che fino ad unterzo dei pazienti arruolati avevano una normale funzionediastolica valutata a riposo. Questi risultati sottolineano chela normale funzione diastolica a riposo non esclude la dia-gnosi di DHF. Nei pazienti selezionati la disfunzione diastolicapuò essere smascherata mediante l’acquisizione di dati eco-cardiografici durante o dopo test di provocazione (esercizioo dobutamina).

L’ecocardiografia con esercizi, i test con esercizi car-diopolmonari sembrano essere test utili nella valutazione di-namica del DHF. In uno studio recente, 87 pazienti con iper-tensione, dispnea da sforzo e test normali di funzione ven-tricolare sinistra sistolica e diastolica sono stati sottoposti aecocardiografia sotto sforzo e test da sforzo cardiopolmo-nari. Questi pazienti presentavano un valore di picco di con-sumo di ossigeno più basso (VO2), un V02 più basso allasoglia anaerobica, carico di lavoro inferiore, minore valoredi picco della pressione parziale di C02 e un valore più altodel rapporto ventilazione minuto/produzione di C02(VE/C02).

Sono state descritte dettagliate linee guida relative al-l’esecuzione di test di esercizi cardiopolmonari in pazienticon insufficienza cardiaca ma non sono specifiche per i pa-zienti con DHF. Tra le numerose domande ancora senza ri-sposta sul DHF una è se gli attuali stadi della funzione dia-

stolica sia ottimale per l’uso clinico, poiché alcuni pazientisono difficili da classificare usando l’algoritmo raccoman-dato per la valutazione della funzione diastolica. Un ampiostudio osservazionale ha riportato che frequentemente i pa-zienti (17% dei pazienti esaminati presso un laboratorio diecocardiografia clinica) presentavano caratteristiche inter-medie tra i gradi 1 e 2 e hanno avuto una prognosi peggiorerispetto a quelli con disfunzioni classica di grado 1.

Dimensione dell’atrio destro e funzioneLa valutazione delle dimensioni e della funzione atriale

sinistra aggiungono informazioni predittive aggiuntive nelladiagnosi dei pazienti con DHF. Il 53% dei pazienti arruolatinello studio TOCAT e il 66% dei pazienti dello studio I-PRE-SERVE presentavano un certo grado di allargamento atrialesinistro. Recentemente la riserva atriale sinistra, e la funzio-ne di pompa sono state valutate in un sottogruppo di pazientiarruolati nello studio I-PARAMOUNT utilizzando indici di vo-lume bidimensionale confrontandoli con controlli sani disesso e età simile. Rispetto ai controlli i pazienti con DHFpresentavano una riserva atriale sinistra e una funzione dipompa peggiori. Tra i pazienti con DHF, quelli con una mi-nore deformazione atriale sinistra presentavano una mag-giore prevalenza di ospedalizzazione pregressa e storia difibrillazione atriale, nonché una peggiore funzione sistolicaventricolare sinistra, una massa ventricolare sinistra e unvolume atriale sinistro maggiori.

TerapiaNon sono stati fatti progressi nell’individuazione di trat-

tamenti basati sull’evidenza, efficaci e specifici per i pazienticon DHF. Le classi di farmaci che hanno dimostrato di mi-gliorare i risultati nei pazienti con SHF, si sono rivelate inef-ficaci nel ridurre la mortalità dell’DHF. Questo potrebbe es-sere dovuto all’eterogenea fisiopatologia alla base del DHF,all’incompleta comprensione del DHF, all’eterogeneità deipazienti inclusi negli studi clinici con criteri di inclusionevariabili o al contributo al DHF da condizioni extra cardia-che.

Diversi farmaci sono stati studiati per il trattamento delDHF: antagonisti del recettore dell’angiotensina II, inibitoridell’enzima di conversione dell’angiotensina, anta-gonistidell’aldosterone, -bloccanti, digossina e sildenafil. Gli an-tagonisti dei mineralcorticoidi sono stati studiati per il trat-tamento del DHF sulla base della partecipazione del sistemarenina-angiotensina-aldosterone nella patogenesi del DHF.Nel recente studio TOPCAT, sono stati studiati gli effetti delspironolattoni nei pazienti con DHF. L’outcome primario eracostituito da un composito tra morte per cause cardiova-scolari, arresto cardiaco o ospedalizzazione per la gestionedell’arresto cardiaco. I risultati hanno dimostrato che l’usodello spironolattone non ha ridotto l’incidenza dell’endpointprimario. È stato ipotizzato che una riduzione della frequen-za cardiaca e quindi un prolungamento del tempo di riem-pimento diastolico comporterebbe un migliore riempimentodel ventricolo sinistro e quindi una migliore perfusione co-ronarica con conseguente miglioramento dei sintomi delDHF.

L'effetto della riduzione della frequenza cardiaca sullacapacità di esercizio è stato studiato nei pazienti con DHF.L’ivabradina, un inibitore del pacemaker seno-atriale, privodi effetti sulla contrattilità cardiaca, è stata confrontata conil placebo in un recente studio randomizzato crociato. Ri-spetto al placebo, l’ivabradina ha peggiorato in modo signi-ficativo le modificazioni nel picco del V02 nel gruppo di pa-zienti con DHF, ed ha ridotto in modo significativo la capacitàdi esercizio sopra massimale come evidenziato dalla pen-denza della curva di assorbimento di ossigeno. È stato di-mostrato che l’esercizio fisico migliora la capacità cardio-respiratoria nei pazienti con SHF. In una recente metanalisidi studi clinici randomizzati che hanno valutato l’efficaciadell’allenamento nei pazienti con DHF, l’esercizio fisico neipazienti con DHF ha comportato un miglioramento dellafunzionalità cardiorespiratoria e della qualità della vita an-che se non vi erano cambiamenti significativi nella funzionesistolica e diastolica del ventricolo sinistro.

È in corso uno studio multicentrico prospettico rando-mizzato con l’obiettivo di ottimizzare la preparazione al-l’esercizio nella prevenzione e nel trattamento della DHF enella definizione della quantità ottimale di esercizio per ilDHF. Un approccio promettente è rivolto ad un fenotipo spe-cifico del DHF. In questo contesto la serelaxina, una formaricombinante di relaxina-2 umana e stata studiata confron-tando i pazienti affetti da DHF e SHF. La serelaxina è risultataben tollerata e efficace nel trattamento della dispnea precocee nel miglioramento di numerosi outcome compresa la mor-talità a 180 giorni indipendentemente dalla LVEF.

ConclusioniÈ probabile che la prevalenza del DHF continui a cre-

scere nei prossimi decenni. Attualmente la chiave per il trat-tamento della DHF è la gestione aggressive dei fattori che vicontribuiscono. La comprensione dell’eterogeneità con cuisi manifesta e della fisiopatologia multifattoriale del DHF po-trebbe portare in futuro a nuovi obiettivi terapeutici.

La terapia genica come la sostituzione dell’isoforma delreticolo sarcoplasmatico Ca2+ATPase responsabile della ge-stione del calcio ha evidenziato risultati promettenti nei pa-zienti con DHF e potrebbe avere un ruolo nel trattamentofuturo del DHF.

hesiol 2016, 29:55–60

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