Inquinamento ambientale: rischio biologico, fisico e chimico

Ernesto Burgio

ISDE Scientific Committee

PREMESSA 1

• I rischi legati all’inquinamento sono tanto maggiori quanto più precoce è l’esposizione del soggetto.

• I bambini sono molto più sensibili degli adulti.• L’embrione, il feto, il neonato e il lattante lo

sono ancora di più.

La gran parte dei dati inerenti alla maggior suscettibilità del bambino sono tratti dai seguenti articoli: Armstrong TW, Zaleski RT, Konkel WJ, Parkerton TJ. A tiered approach to assessing children's exposure: a review of methods and data Toxicol Lett. (2002)28;127(1-3):111-9; Cohen Hubal EA, Sheldon LS, Burke JM, McCurdy TR, Berry MR, Rigas ML, Zartarian VG, Freeman NC. Children's exposure assessment: a review of factors influencing Children's exposure, and the data available to characterize and assess that exposure Environ Health Perspect. (2000);108(6): 475-86

• Le comuni valutazioni epidemiologiche e tossicologiche e, di conseguenza, le principali politiche sanitarie sono basate su modelli umani e animali adulti.

• Per la maggior parte delle sostanze chimiche non è stata testata la tossicità specifica per il bambino, e non vengono individuate le sottopopolazioni più vulnerabili

Maggior sensibilità del bambino all’inquinamento (i fattori biologici)

Le cosiddette “finestre di suscettibilità”Le immaturità anatomo-funzionali L’immaturità metabolicaI fattori di una maggiore esposizioneLa lunga durata dell’esposizioneI possibili effetti trans-generazionaliLe esposizioni multiple (e la sinergia tra inquinanti)

Le “finestre di suscettibilità”Durante la crescita e lo sviluppo di organi e sistemi si susseguono

periodi caratterizzati da un alta vulnerabilità agli stimoli nocivi.In questi periodi l’esposizione a xenobiotici può produrre lesioni

che non si verificano in altre età.

Nell’embrione e nel fetoAlterazioni del fetal programming(e/o mutazioni e anomalie congenite)

Dall’embrione ai primi due anniLesioni del SNC,

con danni neurologici permanenti

Durante lo sviluppo puberale Lesioni al sistema riproduttivo

Da Selevan SG Environ Health Perspect. 2000 (modificata)

Dalla nascita fino ai 5-6 aa Lesioni polmone e app.respiratorio

Il periodo critico, per quanto concerne il sistema nervoso centrale, dura particolarmente a lungo

(praticamente per tutta l’infanzia)

Formazione di nuove sinapsi in conseguenza di stimoli esperienziali

Plasticità del cervello e modulazione precoce della sua struttura e delle sue funzioni

la motilità neuronale e soprattutto la formazione di nuove connessioni (sinapsi) possono essere infatti condizionate o alterate da esposizioni e sollecitazioni ambientali precoci

Wingate, 2006. Imagining the brain cell: the neuron in visual culture. Nature Reviews Neuroscience 7: 745-752.

Caratteristiche anatomiche e funzionali• I sistemi psico-neuro-immuno-endocrino,

gastroenterico e riproduttivo sono immaturi alla nascita.

• La mielinizzazione continua fino all’adolescenza. La sinaptogenesi è particolarmente attiva nelle prime fasi della vita

• La barriera emato-encefalica è immatura alla nascita • Anche lo sviluppo polmonare si compie solo dopo la

nascita• La funzionalità renale del neonato è ridotta

La cute

• Il bambino pretermine ha una barriera epidermica scarsamente sviluppata maggiore assorbimento di sostanze chimiche

• Il neonato a termine ha una barriera cutanea adeguata, ma ha una maggiore idratazione maggiore assorbimento di sostanze idrofile

• Neonati e bambini hanno una maggiore superficie corporea rispetto all’adulto

Immaturità metabolicaLe reazioni di trasformazione/eliminazione di specifiche sostanzechimiche sono catalizzate da sistemi enzimatici detossificanti:particolare rilievo assume in quest’ambito il sistema deicitocromi P450 (CYP). All’età di 1 anno Il P450 epatico presentacirca 1/3 di attività rispetto all’adulto

Caratteristiche metaboliche

• La glicurono-coniugazione è significativamente più bassa nel neonato

• Le attività enzimatiche di ossidazione-idrossilazione-riduzione raggiungono i valori adulti a circa 6 mesi

Tossicocinetica

• La distribuzione delle sostanze chimiche è molto diversa tra bambino e adulto, per la differente composizione in acqua e tessuto adiposo

• I neonati hanno una bassa concentrazione di albumina (e quindi una ridotta capacità di ligare sostanze tossiche)

• L’eliminazione epatica e renale sono generalmente ridotte

Maggiore esposizione

I bambini sono maggiormente esposti per unità di peso corporeo perché:

MangianoBevono

Inalano di più

US Environmental Protection Agency (1997), National Research Council (1993) e Gephart et al. (1994).

Sostanza Bambino (< 1 anno)

Adulto Ratio (bambino/adulto)

Aria

Liquidi

Cibo

0.44 m3/kg/die

161 g/kg/die

140 g/kg/die

0.19m3/kg/die

33.5 g/kg/die

23 g/kg/die

2.3

4.8

6.1

Fattori di maggiore esposizione

Assorbimento intestinale maggiore ( es. I bambini assorbono fino al 50% del piombo presente nel cibo, mentre gli adulti ne assorbono solo il 10% )

Comportamento dei bambini: sono piccoli e bassi, mettono in bocca tutto (giocattoli, plastiche.. quindi plastificanti, vernici e coloranti..)

Hanno una dieta più ripetitivaPassano la maggior parte del tempo in casa e sono

quindi maggior esposti all’inquinamento indoor (ivi compresi: radon, insetticidi..)

Ryu JE, Ziegler EE, Fomon SJ. Maternal lead exposure and blood lead concentration in infancy. J Pediatr.(1978);93(3):476–478

T.W. Armstrong et al. / Toxicology Letters 127 (2002) 111–119

Durata dell’esposizione

I bambini hanno una aspettativa di vita maggiore degli adulti e quindi più tempo per essere esposti ad agenti e sostanze inquinanti e per sviluppare malattie croniche che necessitano di anni e persino di decenni per manifestarsi (ad es. patologie neoplastiche, immuno-mediate, neurodegenerative).

Kuh DJ. Paediatr Perinat Epidemiol. 1997

PREMESSA 2

• Quando si parla di inquinamento si tende a pensare a luoghi e situazioni nelle quali la concentrazione di sostanze inquinanti è particolarmente alta.

• Da alcuni decenni la situazione è cambiata: l’inquinamento è ormai un problema che concerne tutti e in particolare, appunto, i bambini nelle prime fasi della vita. L’esposizione avviene attraverso le catene alimentari e tramite il passaggio di molecole chimiche di sintesi e di altri inquinanti dalla madre al feto attraverso la placenta (praticamente in tutti gli studi eseguiti finora nel mondo sono state trovate nel sangue cordonale centinaia di molecole cancerogene e in grado di danneggiare il DNA o di interferire con la sua espressione … )

Johns Hopkins Bloomberg School of Public HealthApril 20, 2007, online edition

ENVIRONMENTAL SCIENCE & TECHNOLOGY

• PFOA perfluorooctanoate and PFOS perfluorooctane sulfonate nei NEONATI PFOS PRESENTE NEL 99 % DEI CAMPIONIPFOA PRESENTE NEL 100 % DEI CAMPIONI

• ANALISI SU 300 CAMPIONI DI SANGUE DI CORDONE OMBELICALE

• PFOS and PFOA SOSTANZE UBIQUITARIE (PELLICOLE PER CIBI, TESSILI, MOQUETTE ….).

L’ IMPATTO SULLA SALUTE NON E’ PERFETTAMENTE CONOSCIUTO: IN TEST SU ANIMALI (A DOSI ELEVATE) SVILUPPO DI TUMORI E TOSSICITA’ VARIE

http://www.innovations-report.com/html/reports/medicine_health/report-83364.html

PREMESSA 3

• Molte “nuove” sostanze inquinanti (XENOBIOTICI) possono essere dannose anche alle (comuni) dosi (minime) quotidiane.

• L’esposizione cronica a dosi minime altera progressivamente il funzionamento di cellule, tessuti, organi, interferendo, in particolare, con l’espressione del DNA.. senza produrre senza produrre segni e sintomi immediatamente evidentisegni e sintomi immediatamente evidenti.

• A xenobiotic is a chemical which is found in an organism but which is not normally produced or expected to be present in it..

• However, the term xenobiotics is very often used in the context of pollutants such as dioxins and polychlorinated biphenyls and their effect on the biota, because xenobiotics are understood as as substances substances foreign to an entire biological foreign to an entire biological system,system, i.e. artificialartificial substances, which substances, which did not exist did not exist in nature before their in nature before their synthesis by humanssynthesis by humans

DDT: 1,1'-(2,2,2-Trichloroethylidene)bis(4-chlorobenzene)

POLYCHLORINATED DIBENZO- p – DIOXINS AND Congener

Everyday levels Everyday levels mattermatter

At truly low levels At truly low levels ……it interferes with gene it interferes with gene activationactivation

At high levels… arsenic kills people

At moderately low levels… it causes a range of diseases

KaltreiderKaltreider et alet al. 2002. 2002

Ci si è resi conto che talune sostanze, che a certe dosi sono immediatamente tossiche, a dosi veramente minime possono risultare altrettanto pericolose nel medio-lungo termine, interferendo con l’espressione del DNA e causando la sua instabilità

60

40

3025

2015

10

20

10

20

30

40

50

60B

lood

Lea

d (u

g/dl

)

CDC1960

CDC1973

CDC1975

CDC1985

WHO1986

EPA1986

CDC1990

CDC2006?

Agency and Year

Acceptable Childhood Blood Lead Levels

ZERO

Dioxines PCBs

Hg

Di molte sostanze non si conoscono i limiti reali di tossicità e tollerabilità. Spesso si è stati costretti a ridurre progressivamente tali limiti: come nel caso del piombo, delle diossine o dei cosiddetti interferenti endocrini in genere, che si sono dimostrati pericolosi a dosi “molecolari”

Metalli pesanti, diossine e altri agenti cancerogeni immessi in ecosfera e così veicolati all’interno degli organismi viventi, si bio-accumulano nei tessuti (osseo e adiposo) e si bio-magnificano nelle catene alimentari.

Dai tessuti in cui si sono accumulati (a volte per decenni) il loro rilascio è generalmente lento e continuo

Biomagnificazione

Praticamente nel sangue e nei tessuti di tutti gli uomini e le donne che vivono in ambienti urbani

e/o industriali e persino nel sangue cordonale e placentare e nei tessuti fetali persino nel sangue cordonale e placentare e nei tessuti fetali sono presenti

gli stessi inquinanti in quantità di anno in anno, di decennio in decennio maggiori

Con il termine Carico Chimico Globale (Global Chemical Burden..) ci si riferisce appunto al bioaccumulo progressivo in tessuti e organi umani (in particolare materni)di sostanze inquinanti e potenzialmente tossiche e della loro trasmissione alla prole

Si è potuto dimostrare che metalli, diossine e altri inquinati lipofili

accumulatisi nei tessuti materni possono passare, anche a distanza di

anni dal loro assorbimento, nel sangue e raggiungere il feto, o nel latte …

PREMESSA 4

• Incredibilmente la gran parte dei medici, soprattutto in Italia, ha una conoscenza assai limitata di questi problemi:

• la formazione del medico nel nostro paese non prevede infatti uno studio approfondito di tali problematiche.

Il dono che nessuna mamma vorrebbe fare al proprio bambino

http://www.ewg.org/reports/generations/

PARTICOLATO ULTRAFINE (UP)

METALLI PESANTI

INTERFERENTI ENDOCRINI

IL Carico Chimico Globale e la Teoria delle origini fetali (epigenetiche) origini fetali (epigenetiche) delle malattie dell’adulto

XENOBIOTICI

Cosa si intende per epigenoma

Nel cuore delle cellule, il DNA ècircondato da una vera epropria nube di molecole(enzimi e altre proteine, piccoliRNA..) che devono leggere etrascrivere il suo messaggio,e che lo difendono e riparano.Questo è l’epigenoma, che alcuni ricercatori hannodefinito il software del DNA

Mentre il DNA (l’hardware), checontiene il programma-base(tipico della specie) è unamolecola stabile che si conservatale e quale nei secoli, con minime“mutazioni” della sua sequenza;l’epigenoma (il software) cambiacontinuamente in risposta allesollecitazioni provenientidall’ambiente. E’ in questo modoche le cellule si differenziano e cheil fenotipo si (trans)forma. Meno una cellula è differenziata,maggiore è la plasticitàdell’epigenoma

• E’ in questo modo che si attua, tra l’altro, l’intero processo di sviluppo che da una singola cellula (lo zigote) porta a un organismo, composto da migliaia di miliardi di cellule,

• tutte identiche sul piano genetico ma ognuna dotata di un diverso epi-genoma e differenti sul piano morfo-funzionale (cellule del sangue, nervose, epiteliali etc)

IL PROCESSO DI SVILUPPO EMBRIO FETALE (ONTOGENESI) È UN PROCESSO EPIGENETICO (DI DIFFERENZIAZIONE CELLULARE)

Fetal Programming

Differentiation

epi-mutations

Il processo ontogenetico di differenziazione cellulare è un processo epigenetico

Gamétogenèse. La maturation des cellules germinales Gamétogenèse. La maturation des cellules germinales se caractérise par un degré impressionnant de restructurations cellulaires, régulation des gènes et réorganisations génomiques.. Ces événements sont finement réglé, mais sont également mais sont également sensibles à l'introduction de divers types d'erreursensibles à l'introduction de divers types d'erreur

2

Nature 447, 425-432 (24 May 2007)

PLASTICITE’E’ durante questo processo delicato e complesso che qualsiasi interferenza da parte di agenti esogeni “epigenotossici”(metalli pesanti, interferenti endocrini etc.) può alterare la programmazione programmazione di organi e tessuti (di organi e tessuti (fetal programmingfetal programming))

“FINESTRE DI ESPOSIZIONE”

• Nel 2006 due famosi ricercatori (un pediatra e un epidemiologo) hanno pubblicato, sulla prestigiosa rivista The Lancet un articolo che ha fatto il giro del mondo, nel quale si sottolineava come la scienza conosca a fondo solo poche centinaia di molecole pericolose per la salute dei bambini.. Poca cosa rispetto alle decine di migliaia di sostanze soprattutto neuro-tossiche che minacciano la salute dei nostri bambini e che potrebbero essere la causa della “pandemia” di autismo, ADHD, dislessia che si diffonde nel mondo nel silenzio generale …

Una “Pandemia” Silenziosa

Solo di pochi agenti neurotossici (piombo, piombo, metilmercurio, PCBs, metilmercurio, PCBs, toluene e arsenico) toluene e arsenico) sappiamo che interferiscono sul neurosviluppo durante la vita embrio-fetale..di altre 200 conosciamo la neurotossicità sull’adulto.

Di altre migliaia abbiamo solo sospetti e non ci sono regole precise che proteggano i nostri bambini

A Silent PandemicIndustrial Chemicals Are Impairing

The Brain Development of Children Worldwide For immediate release: Tuesday, November 7, 2006

Secondo i due studiosi l’esposizione precoce (embrio-fetale ) a metalli pesanti e ad altri inquinanti industriali rischia di danneggiare in modo irreversibile lo sviluppo cerebrale del bambino

Grandjean P. Landrigan Ph

• L’allarme lanciato da Grandjean e Landrigan dalle pagine di una delle più importanti riviste al mondo

• e le ricerche che hanno documentato la presenza di un gran numero di molecole in grado di danneggiare le cellule e il DNA in tutte le catene alimentari e nel sangue placentare ed embrio-fetale

• assume particolare rilievo di fronte all’aumento sempre più evidente e preoccupante di malattie del neuro-sviluppo: autismo, ADHD, dislessia…

Blaxill MF. What's going on? The question of time trends in autism. Public Health Rep. 2004 119(6):536-51

I dati sono impressionanti: il disturbo, secondo le ultime cifre dei CDC (Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie), è oggi diagnosticato a un piccolo americano su 88: come a dire che la patologia e' praticamente raddoppiata nell’ultimo decennio

Alzheimer_and_other_dementias_world_map_-_DALY_-_WHO2004_svg

In 1997, the prevalence in the US was 2.32 million

Un trend di crescita altrettanto preoccupante si registra, in tutto il mondo (in proporzione al grado di “sviluppo”) per le malattie neurodegenerative (e in particolare per la Malattia di Alzheimer ,che si manifesta in genere in età tarda, ma la cui epoca di insorgenza potrebbe essere assi più precoce ..)

Secondo l’OMS i casi nel 2050 potrebbero essere circa 115 milioni

Ernesto Burgio

ISDE Scientific Committee

Effetti epigenetici dell’inquinamento atmosferico

Inquinamento atmosferico e danni per la salute

• In genere si pensa ai danni diretti su soggetti adulti e si ammette in linea teorica che i bambini sono più fragili e sensibili.

• Su un piano scientifico il discorso è assai diverso: gli effetti dell’inquinamento atmosferico sugli organismi in via di sviluppo sono assai più profondi e spesso irreversibili. E’ dimostrato infatti che nei bambini che risiedono in aree altamente inquinate (centri urbani delle grandi città) lo sviluppo anatomo-funzionale dell’apparato respiratorio risulta compromesso

• I danni maggiori concernono infatti, anche in questo caso, embrione e feto: è stato dimostrato che particolato ultrafine, metalli pesanti, interferenti endocrini passano il filtro placentare e raggiungono i tessuti in via di sviluppo e le cellule in via di differenziazione, caratterizzate da un genoma particolarmente plastico.

• Le conseguenze, anche gravi, possono manifestarsi dopo anni o decenni e persino nelle generazioni successive a quelle esposte (il che è causa di ulteriore sottovalutazione del problema).

Bambini italiani protestano contro l’inquinamento da traffico indossando mascherine antismog

• Alcuni anni fa sul New England Journal of Medicine (NEJM), la più antica e prestigiosa rivista medica al mondo, fu pubblicato uno studio che mostrava come il particolato atmosferico delle grandi città raggiunga facilmente gli alveoli polmonari dei bambini

• e penetri nei globuli bianchi: l’immagine al microscopio elettronico, tratta da quell’articolo, mostra appunto i globuli bianchi di “bambini sani” pieni di PM10 (diametro: 10)

New England Journal of Medicine 2006 ; 355:21-30

• Le due slides successive concernono studi più specifici, ai quali possiamo, in questa sede, solo accennare.. che mostrano come il particolato fine (2,5 m) e quello ultrafine (0,1 m), come diremo ancor più invasivi e pericolosi del PM 10,

• non si limitino a infiltrare i globuli bianchi, ma interferiscano addirittura con la loro formazione nel midollo ematopoietico

… e con l’ espressione stessa del DNA: quindi con la determinazione delle diverse popolazioni di globuli bianchi.. cioè con il funzionamento e l’orientamento dell’intero sistema immunocompetente (il che potrebbe contribuire all’incremento continuo delle condizioni di iper-reattività: allergie/asma e malattie autoimmuni)

• L’articolo del NEJM spiegava come ogni incremento di 1.0 mg/m3 di PM10 nell’aria delle nostre città determini un incremento di 0.10 mm2 di particelle carboniose all’interno dei globuli bianchi

• già questi dati ci aiutano a capire come mai • non solo la OMS, ma la stessa Comunità

Europea impongano livelli di PM sempre più bassi e sanzioni severe a chi non le rispetti..

Deaths from urban air pollution in 2000, as estimated by the WHO

World Health Report, 2002

The WHO estimates that air pollution is responsable for 3 million premature deaths each year.

• Come si evince dalla slide precedente l’OMS parla di circa 3 milioni di morti premature in più ogni anno per inquinamento atmosferico:

• come a dire che 7 o 8 persone muoiono ogni minuto prematuramente per una causa almeno in parte evitabile, una cifra già di per sé drammatica, che per di più rappresenta, come vedremo, soltanto la punta di un’iceberg..

• Visto che come ci ricorda la prossima slide (anche questa ricavata da un famoso articolo comparso sul NEJM) il computo dei morti si basa essenzialmente sull’aumento notevole di patologie acute a carico dei sistemi respiratorio e cardiovascolare (e quindi per la gran parte in soggetti adulti e in particolare anziani..)

• mentre gli effetti a medio-lungo termine, in particolare quelli concernenti gli organismi in via di sviluppo, sono i più gravi e non entrano nel computo generale …

There is consistent evidence that the levels of fine particulate matter in the air are associated with the risk of death from all causes and from cardiovascular and respiratory illnesses. These findings strengthen the rationale for controlling the levels of respirable particles in outdoor air. (N Engl J Med 2000;343:1742-9.)

• Tali problemi dovrebbero essere presi in più seria considerazione, soprattutto dai pediatri,

• tanto più che negli ultimi anni le conoscenze e le evidenze circa i rischi per la salute infantile di questo tipo di inquinamento e, in particolare, circa gli effetti gravi e spesso irreversibili che alcune sostanze presenti sul particolato (metalli pesanti e IPA: idrocarburi poliaromatici) possono produrre sulla salute infantile sono andate via, via crescendo..

• E’ infatti noto ormai da anni, come attestano i due studi seguenti - uno pubblicato ancora su The Lancet, l’altro su Environmental Health Perspectives, rivista ufficiale dell’EPA, l’ Agenzia Americana per la Protezione Ambientale – che l’esposizione residenziale (dunque cronica) a inquinamento (essenzialmente da traffico veicolare) interferisce negativamente con lo stesso sviluppo dell’apparato respiratorio del bambino

Il vero problema: il particolato ultrafine (UP)

• Oggi sappiamo inoltre che le particelle ancora più piccole rispetto al PM10 e in particolare il particolato ultrafine e le cosiddette nanoparticelle (che hanno un diametro 100 volte inferiore: 0,1m) sono infinitamente più pericolose.

• Essenzialmente perché attraversano tutte le barriere biologiche (placenta, barriera ematocerebrale, membrane cellulare e nucleare..) che la Natura ha messo in campo in milioni di anni per difendere le cellule e il DNA da possibili interferenze esterne …

Da questa immagine

possiamo indurrequali siano le

dimensioni relative

delle diversecomponenti del

particolato. E’evidente come

già leparticelle PM 2,5

abbiano dimensioni

ridottissime. Le nanoparticelle

non sono neppure

rappresentabilia questa scalaAssenza totale di standard di monitoraggio per le nanoparticelle Assenza totale di standard di monitoraggio per le nanoparticelle

Ma il dato più critico concerne le modalità correnti di monitoraggio di questi pericolosi inquinanti: ancora oggi e a dispetto di tutti i dati scientifici che abbiamo esposto si continua a “monitorare” le particelle più grandi e meno pericolose e la “massa” totale delle particelle e le nanoparticelle che rappresentano una massa insignificante ma coprono una superficie 1000 volte più ampia non sono prese in considerazione

Ma il dato più critico concerne le modalità correnti di monitoraggio di questi pericolosi inquinanti: ancora oggi e a dispetto di tutti i dati scientifici che abbiamo esposto si continua a “monitorare” le particelle più grandi e meno pericolose e la “massa” totale delle particelle e le nanoparticelle che rappresentano una massa insignificante ma coprono una superficie 1000 volte più ampia non sono prese in considerazione

Capello

PM10

PM2,5

Eppure è ormai noto che il PM 2,5 -10 é in larga parte

trattenuto dal muco , degradato dagli enzimi,

eliminato dal movimento delle microscopiche ciglia

che tappezzano i bronchi e non arriva agli alveoli dove

avvengono gli scambi gassosiMentre le nanoparticelle

oltrepassano facilmente le suddette barriere, vanno a

tappezzare le pareti degli alveoli, penetrano all’interno

delle cellule, passano in circolo, attraversano la

barriera ematocerbrale e la placenta..

In breve: “sfiorano” i polmoni e determinano danni sistemici

, d’organo e persino transgenerazionali

In questa immaginele dimensioni relative

delle diverse componenti delparticolato sono messe a

confronto con le stesse cellule bronchiali, e appaiono ancora

più evidenti le dimensioni submicroscopiche delle

nanoparticelle.

Nelle prossime slides si chiarirà come queste tendano a

occupare l’intera superfice della parte alveolare,

determinino uno stress ossidativo locale,

assorbano centinaia di molecole tossiche e le veicolino

attraverso il torrente circolatorio nei vari organi e

tessuti e dentro le cellule trasformandosi in vere e

proprie “navette tossiche”

Una certa massa di nanoparticelle occupa sulla parte alveolare una superficie enormemente superiore a quella occupata dalle particelle generalmente misurate e questo è causa di stress ossidativo locale e potrebbe aprire la strada a patologie destinate a manifestarsi anche molti anni dopo l’esposizione: broncopneumopatie croniche ostruttive, fibrosi polmonare, tumori.

Gli affetti avversi delle nanoparticelle sono dovuti (1) allo stress ossidativo (anche sistemico) indotto, (2) alle alterazioni dei globuli bianchi (linfociti e macrofagi), (3) alla loro capacità di penetrare in tutti i tessuti e nelle cellule interferendo con l’espressione del DNA, (4) al loro ruolo di navette di sostanze tossiche …

b

d

PM10 PM < 1

In queste immagini al microscopio elettronico si vede come le nanoparticelle penetrino anche nei mitocondri (le centraline energetiche delle cellule) causando

ulteriore stress ossidativo

Ma ancor più che sull’apparato respiratorio le nanoparticelle agiscono sul sistema cardiovascolare con vari meccanismi, tra cui l'attivazione di processi trombotici, aritmie, vasocostrizione arteriosa e una risposta infiammatoria sistemica una risposta infiammatoria sistemica (endotelite...) e apre la strada all’(endotelite...) e apre la strada all’aterosclerosiaterosclerosi ( (che è processo infiammatorio che è processo infiammatorio sistemico, prima ancora che patologia da accumulo distrettuale di grassi..)sistemico, prima ancora che patologia da accumulo distrettuale di grassi..)

Le nanoparticelle attraversano la barriera ematocerebrale e penetrano nel sistema nervoso centrale; attraversano il nervo olfattivo e raggiungono con facilità il lobo frontale e l’ippocampo. Essendo queste le aree cerebrali maggiormente interessate dalla malattia di Alzheimer, vari gruppi di ricerca hanno studiato e dimostrato tramite studi sperimentali (su primati) ed epidemiologici (su autopsie di soggetti, anche giovani (!), particolarmente esposti) che le nanoparticelle e i metalli pesanti in esse contenute possono favorire la formazione delle placche di -amiloide

Ma è ovviamente l’esposizione in utero a destare le maggiori preoccupazioni. E anche in questo caso sono molti gli studi , sia sperimentali (su primati e altri mammiferi), che epidemiologici che dimostrano come le nanoparticelle con il loro carico di sostanze tossiche attraversino la placenta e interferiscano con la programmazione epi-genetica di organi e tessuti (fetal programming) aprendo la strada a numerose patologie, destinate a manifestarsi tanto nel bambino che a distanza di anni o decenni(Teoria delle origini embrio-fetali delle malattie dell’adulto)

Come spiegano gli autori di questa revue, l’esposizione nelle l’esposizione nelle prime fasi della vita prime fasi della vita a a piccole dosi quotidiane piccole dosi quotidiane

di di pesticidipesticidi, farmaci, , farmaci, agenti inquinantiagenti inquinanti, , metallimetalli pesanti, pesanti, interferenti endocrini ..interferenti endocrini ..inalati o assunti dalla madre con gli alimenti e trasmessi al feto interferisce con vari meccanismi *con la programmazione programmazione (epi)genetica (epi)genetica in utero in utero di tutti i tessuti e organidi tutti i tessuti e organi, e dei principali sistemi principali sistemi di programmazione di programmazione e regolazione psico-e regolazione psico-neuro-endocrino-neuro-endocrino-immuno-metabolica immuno-metabolica aprendo la strada alle patologie cronico-patologie cronico-degenerative e tumorali degenerative e tumorali (tutte in grande (tutte in grande incremento)incremento)****

Come spiegano gli autori di questa revue, l’esposizione nelle l’esposizione nelle prime fasi della vita prime fasi della vita a a piccole dosi quotidiane piccole dosi quotidiane

di di pesticidipesticidi, farmaci, , farmaci, agenti inquinantiagenti inquinanti, , metallimetalli pesanti, pesanti, interferenti endocrini ..interferenti endocrini ..inalati o assunti dalla madre con gli alimenti e trasmessi al feto interferisce con vari meccanismi *con la programmazione programmazione (epi)genetica (epi)genetica in utero in utero di tutti i tessuti e organidi tutti i tessuti e organi, e dei principali sistemi principali sistemi di programmazione di programmazione e regolazione psico-e regolazione psico-neuro-endocrino-neuro-endocrino-immuno-metabolica immuno-metabolica aprendo la strada alle patologie cronico-patologie cronico-degenerative e tumorali degenerative e tumorali (tutte in grande (tutte in grande incremento)incremento)****

*

**

..alle origini della rivoluzione epidemica del XX secolo

Le sostanze obesogene ela Pandemia di obesità e diabesità

Fra tutte la patologie croniche in grande aumento in tutto il mondo, quelle endocrino-metaboliche destano particolare apprensione: da una diecina di anni l’OMS parla apertamente di una pandemia di obesità e diabesità. Negli USA un cittadino su 3 (34%) è infatti affetto da obesità patologica e addirittura il 68% è sovrappeso e la maggior parte dei paesi sta sperimentando incrementi notevoli (anche se in genere minori di quelli americani) messi generalmente in relazione con il tasso di sviluppo e/o da alcuni autori con la produzione di sostanze chimiche “obesogene”

… ne analizza la diffusione sempre più massiccia in tutta la biosfera , le catene alimentari, il tessuto adiposo di uomini e donne, il sangue cordonale.. e illustra i possibili meccanismi patogenetici (e in particolare epigenetici) che potrebbero spiegare la rapida diffusione pandemica di obesità e diabete 2..

Diabetes. 2011 Jul;60(7):1838-48.

Questa recente review elenca le molte sostanze in grado di indurre obesità e diabete 2 (insulino resistenza) in animali esposti in utero…

Particolarmente convincente appare il grafico, che mostra il quasi-perfetto parallelismo tra l’aumento della produzione di molecole di sintesi e l’incremento dei casi di diabete 2…

Esattamente 50 anni orsono (1962)apparve Silent Spring uno dei libripiù profetici (e denigrati ) dei nostrigiorni: vi si affrontava per la primavolta in modo sistematico il temadegli interferenti endocrini: molecole artificiali in gradodi interferire con ormoni, citochineneurotrasmettitori e loro recettori,in migliaia di organismi diversi.. Oggi sappiamo che si trattava diun allarme fondato e cominciamo aconoscere i meccanismi molecolariinnescati da queste «molecolemimetiche» che si bio-accumulanonei nostri tessuti e nelle catene alimentari e rischiano di sovvertire equilibridelicati e complessi che sonoil portato di milioni di anni di co-evoluzione molecolare..

A questo punto almeno un accenno di definizione più specifica la meritano i cosiddetti interferenti endocrini (DDT pesticidi, disossine, plastificanti,A questo punto almeno un accenno di definizione più specifica la meritano i cosiddetti interferenti endocrini (DDT pesticidi, disossine, plastificanti,

I I problemiproblemidella sfera genitale e riproduttivadella sfera genitale e riproduttiva

Tra quelli profeticamente già descritti in Silent SpringUn grande rilievo hanno assunto i i problemi della sferaproblemi della sferagenitale e riproduttivagenitale e riproduttiva quali ipospadia,criptorchidismo, alterazioni quali-quantitiative dello sperma, pubertà precoce – tutte patologie in grandeaumento, non solo nell’ambito della nostra specie –quasi certamente da imputare alla diffusione inambiente e catene alimentari e al passaggiotransplacentare di interferenti endocrini

Studi sempre più convincenti dimostrano come anche per ciò che concerne i tumori valga la Teoria dell’origine fetale delle malattie Teoria dell’origine fetale delle malattie cronichecroniche. Non solo i tumori dell’infanzia, tumori dell’infanzia, ma molte neoplasie destinate a manifestarsi in età adulta avrebbero origine da alterazioni dell’assetto alterazioni dell’assetto (epi)genetico verificatesi nelle prime fasi dello sviluppo embrio-fetale (epi)genetico verificatesi nelle prime fasi dello sviluppo embrio-fetale o a carico dei gameti ( trasmissione transgenerazionale del cancro) …

L’aumento dei tumori infantiliL’aumento dei tumori infantili

Cheryl Lyn Walker UT MD Anderson Cancer Center

Incidenza di tumori (anno/100.000)Incidenza di tumori (anno/100.000)

Poumon 80

60

40

20

42

1,5

Sein

ColonEstomac

Lymphôme10

Leucémie Leucémie lymphatilymphatiqueque

Leucémie lymphatiqueLeucémie lymphatiqueEncéphaleLymphômesNeuroblastoma-Retinoblastoma1

<1 Tessuti molli, rene (Wilms), gonadi

5

ReinCerveau

In genere si afferma che i tumori infantili sono una patologia rara. Bisogna peròintendersi. E’ opportuno ricordare come, in terminiassoluti, di cancro si ammali un bambino su 5-600 e che oltre 13 mila bambini siammalano ogni anno dicancro nei soli USA; come nonostante i significativi miglioramenti prognostici degli ultimi decenni il cancrorappresenti la primacausa di morte per malattia In età pediatrica ; comeanche in questa fasciad’età, da 40 anni a questa parte, si assista in tutto il mondo a un incremento continuo e significativo della patologia tumorale

Alberto Tommasini, Laboratorio Immunologia Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo

Cancer incidence in childhood and adolescence IN EUROPE( 1970-1999)( 1970-1999)

mother

Un primo report del progetto, pubblicato su Lancet nel 2004, evidenziò un incremento annuo dell’1-1,5 % per tutte le neoplasie (con aumenti più marcati per linfomi, sarcomi dei tessuti molli, tumori delle cellule germinali e del sistema nervoso). Tali risultati furono successivamente confermati in numerose revisioni

Come risulta dal recente progetto ACCIS (Automated Childhood Cancer Information System) - un ampio monitoraggio condotto da epidemiologi della IARC su 63 registri oncologici di 19 paesi europei, per un totale di oltre 130 mila tumori di tutti i tipi (113 mila pediatrici e 18 mila di età adolescenziale)

Steliarova-Foucher E, Stiller C, Kaatsch P, Berrino F, Coebergh JW, Lacour B, Parkin M. Lancet. 2004 Dec 11-17;364(9451):2097-105

Salta subito all’occhio come l’aumento l’aumento massimo massimo concernaconcerna i bambini del primo anno di età primo anno di età

1

Trasmissione transgenerazionale 2

Alterazione memoria epigenetica-gameti

3

…. il che significa che l’esposizione transplacentare e al limite quella transgenerazioale (gametica) devono svolgere un ruolo molto importante

Come per altro chiarito anche da studi epidemiologici che mostrano come vi sia un nesso tra l’esposizione materna ad agenti l’esposizione materna ad agenti inquinanti inquinanti e l’insorgenza di tumori nei prodotti del concepimento

Campi elettromagnetici (CEM) e rischi per la salute

• Nel giugno del 2011 L’Agenzia Europea di Ricerca sul Cancro (IARC), sulla base di studi che hanno documentato un incremento di tumori cerebrali in soggetti esposti da oltre dieci anni a dosi consistenti (ma non inconsuete), ha inserito i cellulari e i campi elettromagnetici a radiofrequenza (wireless) nel "Gruppo 2B" che indica un possibile rischio cancerogeno sugli esseri umani

Extremely Low Frequency (ELF) to Radio Frequency (RF)

exposure

time1900 2000

1940’s

radar

1970’s

computers

1980’s

cell phone

electricity

~1900

1950’s

television

radio “wireless”

1920’s

RFID

WiFi, WiMax

2000’s

EHS

miscarriages

brain tumors

electrocution

cancers radio wavesickness

screen dermatitis

cancers

smart meter

?Long-term

Health Effects?

CFL

Technological Advances

Elizabeth Kelley, M.A.

Anche in questo caso si pone il problema dell’esposizione collettiva /crescente

Lezioni ed esercizi di elettronica 2 Editrice La Scuola

Fino al 1930 circa, la parte dello spettro delle onde radio sopra i 30 MHz era praticamente vuota: non esistevano segnali prodotti dall'uomo

Ai giorni nostri, lo spettro delle frequenze radio è estremamente sfruttato e viene per comodità diviso in varie bande di frequenza dai 3 kHz delle frequenze molto basse (VLF) fino ai 300 GHz delle frequenze estremamente alte (EHF).

Le bande di frequenza sono divise in base alle caratteristiche che ne determinano l'impiego in certi settori piuttosto che in altri.

http://www.torinoscienza.it/dossier/le_bande_di_frequenza_2336

1 Il problema dell’esposizione collettiva /crescente limiti epidemiologia

WI-FI PRODOTTO DAL PC Il segnale irradiato supera i 13 V/m

Dr. Fiorenzo MarinelliIstituto di Genetica Molecolare IGM-CNR Bologna

Dr. Fiorenzo MarinelliIstituto di Genetica Molecolare IGM-CNR Bologna

Tanto più è alto il valore della frequenza dell'onda tanto minore è la lunghezza d'onda della stessa.. Se l'energia della radiazione incidente sulla materia è sufficiente a ionizzarne gli atomi, la radiazione si chiama ionizzante. Se la radiazione ionizzante investe un tessuto biologico può creare dei danni biologici, agendo sul DNA o su altre biomolecole complesse …

2) Il problema della plausibilità biologica (limiti delle attuali rappresentazioni: radiazioni ionizzanti e non…)

La luce è la radiazione elettromagnetica con lunghezza d'onda dai circa 380 nm del violetto ai 760 nm del rosso.

In generale è vero che le alte frequenze delle radiazioni ionizzanti le alte frequenze delle radiazioni ionizzanti danneggiano più facilmente le cellule e il DNA. Ma è ormai dimostrato che anche l'esposizione prolungata a campi l'esposizione prolungata a campi magnetici di bassa intensità e bassa frequenzamagnetici di bassa intensità e bassa frequenza può aumentare il rischio di leucemie, linfomi e tumori al cervello, in specie in bambini residenti a distanza insufficiente da elettrodotti (100mt?)

Dr. Fiorenzo MarinelliIstituto di Genetica Molecolare IGM-CNR Bologna

Dr. Fiorenzo MarinelliIstituto di Genetica Molecolare IGM-CNR Bologna

EFFETTI BIOLOGICI SEGNALATI

• DANNI AL DNA ( Lai 1997) e alla REGOLAZIONE GENICA (Marinelli 2004)

• DANNI AI CROMOSOMI ( Phillips) • PRODUZIONE DI RADICALI LIBERI • INVECCHIAMENTO PRECOCE• ALTERAZIONE FUNZIONI CEREBRALI• PERDITA DI MEMORIA• NEURODEGERAZIONE• RIDUZIONE DI MELATONINA• CANCRO Dr. Fiorenzo Marinelli

Istituto di Genetica Molecolare IGM-CNR Bologna

Dr. Fiorenzo MarinelliIstituto di Genetica Molecolare IGM-CNR Bologna

Specific DNA sequences on the promoter of the HSP70 stress gene are responsive to EMF…

Hsf-1

Synthesis of this stress protein is initiated in a region of the promoter where a transcription factor known as heat shock factor 1 (HSF-1) binds to a heat shock element (HSE). The EMF sensitive region on HSP70 promoter is upstream from the thermal domain of the promoter and is not sensitive to increased temperature. The binding of HSF-1 to HSE occurs at −192 in the HSP70 promoter relative to the transcription initiation site. The EMF domain contains three nCTCTn myc-binding sites −230, −166 and −160 relative to the transcription initiation site and upstream of the binding sites for the heat shock (nGAAn) and serum responsive elements…. The electromagnetic response elements (EMREs) have also been identified on the c-myc promoter and are also responsive to EMF

HSP70 stress gene

EMF interaction with signaling pathways (2)The four mitogen-activated protein kinase (MAPK) signaling cascades that regulate transcriptional activity in response to extracellular stimuli (ELF and/or RF)

P PP

PP P

The four MAPK cascades are: (1) ERK, (2) c-Jun-terminal kinase (JNK), (3) stress activated protein kinase (SAPK) and (4) p38SAPK. Each of the cascades is composed of three to six tiers of protein-kinases, and their signals are transmitted by sequential phosphorylation and ... The result is activation of a large number of regulatory proteins, which include a set of transcription factors, e.g., c-Jun, c-Fos, hsp27 and hsp70.. involved in regulating cell proliferation, differentiation and metabolism

Anche in questo caso è importante sottolineare la particolare fragilità dei bambini:

• sia per il fatto che la parte di tessuto cerebrale esposta è molto maggiore

• sia per la maggior permeabilità della barriera emato-cerebrale

• sia per la scarsa capacità di auto-limitare l’esposizione

• sia per la possibile lunga-lunghissima esposizione (decenni) …

Nel bambino la parte di tessuto cerebrale esposta è molto maggiore.

Il minimo che dovremmo fare è consigliare ai genitori di limitare al massimo l’uso dei cellulari da parte dei figli. Ecco di seguito 10 consigli per ridurre l’esposizione:

Consigli fondamentali

• Già a questo punto dovrebbe essere evidente come un minimo di informazione corretta, un minimo di informazione corretta, di responsabilizzazione di medici e genitori di responsabilizzazione di medici e genitori e di attenzione quotidiana e di attenzione quotidiana potrebbe ridurre enormemente l’esposizione e quindi i rischi per la salute umana e, soprattutto, per la salute infantile e delle generazioni future …

CEM: ecco 10 modi semplici per ridurre l'esposizione

• 1. Utilizzare il vivavoce o un auricolare.• 2. Tenere il telefonino lontano dal corpo.• 3. Scrivere SMS è meglio che parlare.• 4. Non chiamare quando il segnale è una barra o

meno (un minor numero di tacche significa che lavora di più ed emette più radiazioni per ottenere il segnale dal ponte radio)

• 5. Attendere il collegamento al ponte radio prima di metterlo all'orecchio (i cellulari emettono più radiazioni quando provano a connettersi )

• 6. Tenere i bambini lontani dai cellulari• 7. Parlare meno a lungo possibile (i rischi

aumentano con la durata e frequenza dell’esposizione)

• 8. Riagganciare mentre guidate (anche perché il segnale è più labile)

• 9. Acquistare un telefonino con un SAR basso• 10. Utilizzare un telefono fisso

Se già le mamme fossero sollecitate a tener conto del fatto che …

• l’allattamento al seno oltre agli enormi vantaggi già noti da decenni potrebbe avere effetti positivi quale “antidoto”

• la riduzione dell’esposizione a traffico veicolare durante la gravidanza e nei primi anni di vita del bambino sia di importanza fondamentale per il suo sviluppo respiratorio

• la riduzione nella dieta di cibi più ricchi di sostanze pericolose (esempio emblematico il pesce di grande taglia, che può contenere mercurio e altre sostanze di accumulo)

• la riduzione dell’esposizione a fumo passivo di sigaretta e al cellulare..

• Da alcuni mesi ISDE, IBFAN, MAMI e altre associazioni hanno organizzato in tutt’Italia una Campagna di difesa del latte materno dall’inquinamento: non possiamo lasciare che pesticidi, diossine e altre sostanze tossiche danneggino quello che è il più prezioso, praticamente insostituibile fattore di sviluppo neuropsichico e immunitario del bambino..

Due grandi lezioni e una riflessione finale

Lezione 1

Il termine inquinamento nel XXI secolo non andrebbe riferito tanto/soltanto a singole aree del pianeta caratterizzate da un’alta concentrazione di sostanze o agenti inquinanti,

ma alla rapidamente progressiva trasformazione della composizione molecolare dell’ecosfera (atmosfera, idrosfera, litosfera e soprattutto biosfera)

e alla altrettanto rapida produzione e diffusione di particolato ultrafine, metalli pesanti e radiazioni ionizzanti e non ionizzanti (campi elettromagnetici)

Lezione 2

Tale inquinamento non concerne (sol)tanto taluni “esposti” per motivi essenzialmente occupazionali,

ma tutti noi e soprattutto gli organismi in via di sviluppo (embrioni, feti, bambini, “generazioni future”).

Gli effetti principali non sono le malattie professionali *, ma patologie complesse e sistemiche che sono il prodotto di un’esposizione collettiva e precoce a un cocktail complesso di agenti chimici, fisici, biologici

che interferiscono (spesso in modo sinergico) sulla programmazione epi-genetica di organi e tessuti …

* Il “classico” oggetto di studio di discipline tradizionali quali la tossicologia e l’epidemiologia ambientale

Un’unica vera soluzione esiste: la prevenzione primaria

Solo una drastica riduzione: tanto della produzione e immissione in ambiente (e soprattutto in biosfera e catene alimentari) di sostanze e agenti inquinanti, quanto dell’esposizione materno-fetale e, più in generale, dei soggetti in età fertile permetterebbe una progressiva riduzione degli effetti di un inquinamento sempre più pervasivo.

Un dato almeno potenzialmente positivo concerne la teorica reversibilità delle marcature epigenetiche.

Ma bisogna fare in fretta.

..e per finire due riflessioni “illuminanti”

Vorrei concludere questa introduzione alle possibili connessioni tra inquinamento e salute/malattie con due “illuminanti” riflessioni di Albert Einstein:

• Un uomo intelligente riesce a risolvere problemi anche complessi. L’uomo veramente saggio evita di L’uomo veramente saggio evita di crearli. crearli.

• In genere non è possibile risolvere i problemi con le stesse modalità di pensiero che li hanno prodotti

God does not play dice È la celebre affermazione che suggella l'acceso dibattito tra Einstein e i sostenitori di una certa interpretazione della fisica quantistica…

God is subtle but not malicious

I believe in Spinoza's God who reveals himself in the orderly harmony of what exists

“A clever man solves a problem...a wise man avoids it”

‘‘We can’t solve problems by using the same kind of thinking we used when we created them’’