INQUADRAMENTO DELLA CIRROSI

Annarosa Floreani

Dip. Di Scienze Chirurgiche e Gastroenterologiche, Università di

Padova

Lobulo epatico

Spazio portale

Vena centrolobulare

Lobulo portale

Acino epatico

Vena centrolobulare

Alterazionemicrotubulimicrofilamenti

Alterato funzionamento canalicolo

FarmaciBatteriVirusErrori metabolici

Malformativa Immunologica

InfettivaVascolare

Ostruttiva

Duttuli (< 15 µm)

Dotti interlobulari (15-100 µm)

Dotti settali (100-300 µm)

Dotti segmentali (400-800 µm)

A. Epatica

Sinusoidi

SECREZIONE ( 40% total bile): H20, Cl-, HCO3-, IgA, proteine.

ASSORBIMENTO: H2O, glucosio, AA, GSH, BS, bilirubina.

ANATOMIA e FISIOLOGIA DELL’ALBERO BILIARE

Epatociti

Colangiociti

EPATITE = flogosi del fegato

ACUTA VIRALE

NON VIRALE

CRONICA VIRALE (> 6 mesi) NON VIRALE

EPATITI VIRALI

Virus epatiticiHAVHBVHCV HDVHEV……

Virus non epatiticiEBVCMVROSOLIAHERPESMORBILLO

EPATITI NON VIRALI

AcuteAlcolFarmaciDanno ischemico

CronicheAlcolFarmaciAutoimmuneMetaboliche (ferro, rame, deficit alfa1antitripsina)NASH

Hepatic ArteryPortal Vein

Sinusoids

Bile Duct

Central Veins

CIRROSI

Alterazione dell’architettura del fegato caratterizzata da noduli e formazione di tessuto collagene

CAUSE: Tutte le cause di danno epatico cronico

●

Causa iniziale

Stadiofinale

Complicanze

anni

Cirrosi-Fibrosi-Distorsione dell’architettura epatica

CellsCells of the of the Hepatic Sinusoid Hepatic Sinusoid

Hepatocyte

Sinusoidal endotheliumSinusoidal endothelium

Space of Disse

HepaticHepatic

Stellate Stellate CellCell

Kupffer CellKupffer Cell

MECCANISMI CELLULARI DELLA FIBROGENESI

fibrosi biliarefibrosi biliare

Spazio portale

Formazione di setti porto-portaliFormazione di setti porto-portali

La vena centrolobulare è conservataLa vena centrolobulare è conservata

Modello BDL Modello BDL

CBPCBP

CB CB secondaria secondaria CSPCSP

Spazio portale

Fibrosi viraleFibrosi virale

1.1. –– Necrosi a ponte porto-centraleNecrosi a ponte porto-centrale

2. –2. – Epatite da interfaccia e sviluppo di setti che Epatite da interfaccia e sviluppo di setti che circondano il parechimacircondano il parechima

3. –3. – Perdita di connesssioni vascolari con il sistema portale Perdita di connesssioni vascolari con il sistema portale

Spazio portale

1.1. –– Secondaria a deflusso venoso (es. scompenso Secondaria a deflusso venoso (es. scompenso cardiaco congestizio)cardiaco congestizio)

2. –2. – Sviluppo di setti centro-centrali Sviluppo di setti centro-centrali

fibrosifibrosicentrolobularecentrolobulare

IPERTENSIONE PORTALE

SINDROME CLINICA CARATTERIZZATADA UN GRADIENTE PRESSORIO TRAV PORTA E V. CAVA E DA AUMENTO ALLE RESISTENZE AL FLUSSO PORTALE

CLASSIFICAZIONE

1. PRE-EPATICA2. EPATICA3. POST-EPATICA

IPERTENSIONE PORTALE

CLASSIFICAZIONE

1. PRE-EPATICA - trombosi della vena porta - trombosi della v. splenica - cavernoma portale

2. EPATICA - pre-sinusoidale: fibrosi epatica congenita - sinusoidale: tutte le cause di cirrosi - post-sinusoidale: patologia veno-occlusiva

3. POST- EPATICA - ostruzione v. sovraepatiche - pericardite costrittiva - scompenso cardiaco congestizio

IPERTENSIONE PORTALE

CONSEGUENZE E COMPLICANZE:

-Circoli collaterali superficiali-Splenomegalia ed ipersplenismo-Ascite-Sindrome epato-renale-Varici esofagee-Encefalopatia

CIRCOLI COLLATERALI

GASTRO-ESOFAGEO

RETTALE

OMBELICALE

IPERTENSIONE PORTALE

DIAGNOSI

-EGDS-ECOGRAFIA + DOPPLER-ARTERIOGRAFIA DEL TRIPODE CELIACO

VARICI ESOFAGEE

                                   

                                     

GASTROPATIA CONGESTIZIA

VARICI ESOFAGEE: prevenzione primaria dell’emorragia

Non varici EGDS ogni 2 anni

Varici F1 EGDS ogni anno

Varici F2-F3 -bloccanti non

selettivi

Screening endoscopico

• Pazienti non tolleranti ai -bloccanti /controindicazioni legatura endoscopica

• Non vi sono dati sufficienti per consigliare l’uso di -bloccanti + isosorbide mononitrato in profilassi primaria

VARICI ESOFAGEE: prevenzione primaria dell’emorragia

Legatura endoscopica +

-bloccanti

VARICI ESOFAGEE: prevenzione secondaria dell’emorragia

ASCITE

DEFINIZIONE: accumulo di liquido extracellulare nella cavità addominale

NON ASSOCIATE A MALATTIE DEL PERITONEO * IPERTENSIONE PORTALE * IPOALBUMINEMIA DA CAUSE EXTRAEPATICHE * MISCELLANEA (patologie ovariche, pancreatiche, ecc.)

ASSOCIATE A MALATTIE DEL PERITONEO * INFEZIONI * NEOPLASIE PRIMITIVE E SECONDARIE * VASCULITI E MALATTIE AUTOIMMUNI

CA

US

E

Pathogenesis of Ascites

Decreased oncotic pressureIncreased hydrostatic pressure

Terapia dellaASCITE

Riposo a lettoe dieta

Terapiadiuretica

Paracentesievacuativa

Paziente non complicato

Controindicazioni alla paracentesi

Emorragie

digestivein atto

Compromissione

renale

Encefalopatia severa

Alterazioni emostasi(piastrine<20.000,

pt<30%)

il riposo a letto è opportuno nei pazienti che non rispondono bene alla terapia diuretica (l’ortostatismo attiva maggiormente il sistema renina-angiotensina-aldosterone e il sistema nervoso simpatico, con conseguente minore escrezione di sodio e minore risposta alla terapia)

Riposo a letto

Dieta iposodica

40-80 mEq di sodio /die mobilizzano l’ascite di prima comparsa e aumentano l’efficacia dei diuretici.Sconsigliata assolutamente una dose di sodio al di sotto di queste.

1) Dosi crescenti di antialdosteronico fino a un max

di 400 mg/die, frazionate nel corso della giornata, preferibilmente non a digiuno. Dosi maggiori non potenziano l’effetto diuretico.

Da ricordare che: a) l’emivita è di 30-35 ore; b) il metabolismo è epatico; c) l’effetto inizia dopo 3-5 giorni e perdura parecchi giorni dopo la sospensione

2) Furosemide: da 25 a 160 mg/die, refratte nella giornata. Dosi maggiori sono sconsigliate

Terapia diuretica

Insufficienza renaleSindrome epato renale

EE:da alcalosi ipokaliemica e da interferenza sul

ciclo dell’urea a livello epatico

Ipo-iperkaliemia

Complicanze della terapia diuretica

Crampi: albumina

Iposodiemia:•>125 mEq/L ridurre H2O •<125 mEq/L sospendere tp

e plasma expander

Monitoraggio

Azotemia creatininemia,Na e K sierici

e urinari(1 volta/sett.)

Diuresi/24hPeso corporeoal mattino a digiuno

Obiettivitàclinica

NB: Sodiuria inferiore a 40 mE/die può indicare un dosaggio diuretico insufficiente o una resistenza alla risposta. Sodiuria > 80 mE/die: eccesso di sale con la dieta

PERITONITE BATTERICA SPONTANEA

DEFINIZIONE: Infezione del liquido ascitico specie se la cirrosi è scompensata in maniera grave (frequenza 8% delle cirrosi scompensate

PATOGENESI-Diminuzione funzione reticolo endoplasmico-Scarsa attività opsonica del liquido ascitico

FATTORI FAVORENTI-Paracentesi ripetute-Emorragie

DIAGNOSI- PARACENTESI ESPLORATIVA PMN: >250/mm3

ENCEFALOPATIA EPATICA: QUADRO CLINICO

• ALTERAZIONI DELLA PERSONALITA’

- irritabilità, apatia, perdita del senso di responsabilità

• ALTERAZIONI DELLO STATO DI COSCIENZA

- alterato ritmo sonno-veglia, ipersonnia, lentezza nelle risposte,

fissità dello sguardo, stupore, coma

• DISTURBI NEUROLOGICI

flapping tremor, ipertono muscolare, tremori intenzionale

• DISTURBI DELLA FUNZIONE VISIVA, SPAZIALE, MOTORIA

ENCEFALOPATIA EPATICA: FATTORI PRECIPITANTI

• AUMENTATO CARICO DI AZOTO - emorragie gastrointestinali

- eccessivo apporto di proteine animali - stipsi

• SQUILIBRI IDRO-ELETTROLITICI - iposodiemia/ipokaliemia - alcalosi metabolica - ipovolemia

• FARMACI - tranquillanti/sedativi

•MISCELLANEA - infezioni - febbre - digiuno - aggravamento dell’epatopatia

ENCEFALOPATIA EPATICA: PATOGENESI

• SQUILIBRIO Tra AA raimificati e aromatici con diminuita sintesi di neurotrasmettitori e formazione di falsi neurotrasmettitori

A FAVORE• Correlazione tra octopamina sierica e grado di encefalopatia• Induzione di coma epatico in cani somministrando grandi quantità di PHE e THY

CONTRO* La grave deplezione di noradrenalina non provoca coma

Encefalopatia epatica

Terapia e profilassi

1) Dopo un’emorragia digestiva, utilizzare zuccheri non assorbibili (10 mlx2), antibiotici intestinali (250 mg di paramomicina x 4) e mannitolo per sondino-nasogastrico (500 ml di mannitolo in 500 ml di acqua)

2) Mantenere sempre un buono stato nutrizionale e la regolarità dell’alvo (1-1,5 g proteine; se meno, aggiungere BCAA per os)

3) Evitare l’uso di BZ NB: rifaximina riduce i livelli di BZ endogene Uso prolungato: numerosi effetti collaterali Zuccheri: non dimostrata efficacia nella profilassi

SINDROME EPATO-RENALE

DEFINIZIONE: insufficienza renale progressiva in pazienti con cirrosi scompensata, in assenza di segni clinici, laboratoristici ed anatomici di una causa nota di danno renale

PATOGENESI: perfusione renale

vasocostrizione renale e periferica

vasodilatazione portale

CAUSE PRECIPITANTI - emorragia gastroenterica

- sovraccarico di diuretici

- diarrea

- FANS

- antibiotici

Transjugular intrahepatic portosystemic shunt TIPS

L’incidenza dell’HCC nel mondo

3-4/ 100.00 120/ 100.000

Dati Istat diMortalità 1994

HCVALCOLHBV

HCVHBV

H C C : IN C ID E N Z A

A ir t - t a s s i d i in c id e n z a p e r c la s s e d i e t à

0

1 0

2 0

3 0

4 0

5 0

6 0

7 0

8 0

1 9 8 6 1 9 8 7 1 9 8 8 1 9 8 9 1 9 9 0 1 9 9 1 1 9 9 2 1 9 9 3 1 9 9 4 1 9 9 5 1 9 9 6 1 9 9 7

1 5 -4 4

4 5 -5 4

5 5 -6 4

6 5 -7 4

7 5 +

H C C : m o r t a l i t à

A ir t - s o p r a v v iv e n z a r e la t iv a % p e r p e r io d o d i d ia g n o s i

0 %

2 0 %

4 0 %

6 0 %

8 0 %

1 0 0 %

1 a n n o

3 a n n i

5 a n n i

1 a n n o 1 9 % 2 8 %

3 a n n i 6 % 1 2 %

5 a n n i 3 % 7 %

1 9 8 6 - 1 9 8 9 1 9 9 0 - 1 9 9 4

HCC: diagnosi precoce

GOLD STANDARD

Ecografia + -fetoproteina

Ogni 6 mesi

L’-fetoproteina da sola è gravata da rischio significativo di falsi positivi e falsi negativi

S u r v iv a l a f t e r S u r g e r y o r O L T X :In t e n t io n t o t r e a t a n a ly s is

0

2 0

4 0

6 0

8 0

1 0 0

1 y r 3 y rs 5 y rs

b e s t c a n d id a te s u rg e ry O L T x

L lo v et, H ep ato lo g y 1 9 9 9

P E I: P a d u a e x p e r ie n c e

0

2 0

4 0

6 0

8 0

1 0 0

1 2 0

1 2 3 4 5

O v e ra ll C u ra t iv e P a llia t iv e Y e a r s

2 1 8 t r e a te d p a t ie n ts

%

R F th e rm a l a b la tio n

0

20

40

60

80

100

120

1 2 3 4 5

RFTA

%

Y e a rs

R o s s i, A .J .R ., 1 9 9 6

R F A o r P E I ?

0

2 0

4 0

6 0

8 0

1 0 0

R F A P E I

% T u m o r a l c o n t r o l

L i v r a g h i , R a d i o l . 9 9 L e n c i o n i , R a d i o l . 9 9

TACE: size of the problem

TREATMENTTREATMENT

SCREENSCREENCHANCECHANCE

OTLxOTLx = 4 (5%)= 4 (5%) 0 0 (0%)(0%)

SurgSurg = 14 (17%) 5 = 14 (17%) 5 (6%)(6%)

PEIPEI = 9 (11%) 4 = 9 (11%) 4 (5%)(5%)

TACE = 48 (59%) 42 TACE = 48 (59%) 42 (51%)(51%)

PallPall.. = 6 (7%) 31 = 6 (7%) 31 (38%)(38%)

0

20

40

60

80

100

120

6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

OLTx

Surg

PEI

TACEPall.

Survival

T A C E : r a n d o m i z e d s t u d i e s

0

2 0

4 0

6 0

8 0

1 0 0

T A C E T A E B S C

1 y r 2 y r

p = 0 . 0 2

S u r v i v a l

B r u i x , 1 1 2 p t s , L a n c e t , 2 0 0 2

TRAPIANTO DI FEGATOTRAPIANTO DI FEGATO

Rappresenta trattamento di Rappresenta trattamento di scelta per malattie epatiche scelta per malattie epatiche croniche in fase terminale ed, croniche in fase terminale ed, in casi selezionati, epatite in casi selezionati, epatite fulminantefulminante

Gastroenterologia, PadovaGastroenterologia, Padova

I N DI CAZI ON II N DI CAZI ON I

Gastroenterologia, PadovaGastroenterologia, Padova

V IR U S + H C C8 %

F U L M I N A N T E9 %

V I R U S + A L C O L .9 % A L C O L

1 5 %

V IR A L E3 1 %

E S O + H C C1 %C B P

4 %

H C C4 %

O T H E R1 9 %

C R I P T O G .2 %C S P

2 %

CONTROINDICAZIONICONTROINDICAZIONI• SepsiSepsi• ColangiteColangite• Instabilita’ emodinamicaInstabilita’ emodinamica• Danno cerebrale irreversibileDanno cerebrale irreversibile• Neoplasie extraepatiche, metastasiNeoplasie extraepatiche, metastasi• Dipendenza da sostanzeDipendenza da sostanze• Problemi psichiatriciProblemi psichiatrici• HIVHIV

Gastroenterologia, PadovaGastroenterologia, Padova

ETA’ETA’

• ITALIA ITALIA 60 anni 60 anni (indicata ma non (indicata ma non

assoluta)assoluta)

Scarsita’ donazioniScarsita’ donazioni•Ottimi risultati eta’ Ottimi risultati eta’

superioresuperiore Gastroenterologia, PadovaGastroenterologia, Padova

•• ascite intrattabileascite intrattabile

•• emorragia da varici esofagee non emorragia da varici esofagee non controllabilecontrollabile

•• peritonite batterica spontanea ricorrenteperitonite batterica spontanea ricorrente

•• perdita masse muscolariperdita masse muscolari

•• encefalopatiaencefalopatia

•• pruritoprurito

•• colangiti ricorrenti (colangite sclerosante)colangiti ricorrenti (colangite sclerosante)

“TIMING” NEL TRAPIANTO DI “TIMING” NEL TRAPIANTO DI FEGATOFEGATO

Gastroenterologia, PadovaGastroenterologia, Padova

IL CANDIDATO AL TRAPIANTO DI FEGATOIL CANDIDATO AL TRAPIANTO DI FEGATONELLA “GASTROENTEROLOGIA NON SEDE DI TRAPIANTO”NELLA “GASTROENTEROLOGIA NON SEDE DI TRAPIANTO”

Indirizzare alle strutture specialisticheIndirizzare alle strutture specialistiche

A) pazienti con cirrosi epatica in fase di A) pazienti con cirrosi epatica in fase di ChildChild--PughPugh B7 B7 per valutare se vi siano le indicazioni al trapianto di per valutare se vi siano le indicazioni al trapianto di fegato escludendo controindicazionifegato escludendo controindicazioni

B) pazienti con cirrosi epatica che abbiano presentato B) pazienti con cirrosi epatica che abbiano presentato almeno un episodio di scompenso quale:almeno un episodio di scompenso quale:

-- sanguinamentosanguinamento da varici esofagee da varici esofagee o gastricheo gastriche

-- scompenso scompenso asciticoascitico-- encefalopatiaencefalopatia