Terapia dell’infezione da C. difficile:casi clinici

La gestione terapeutica dell’infezione da C. Difficile

Roma, 17 Giugno 2019INMI Spallanzani IRCCS

Gilda TonzielloDipartimento clinico e di ricerca in malattie infettive

INMI «L. Spallanzani» IRCCS

Caso clinico 1SC, donna di 42 anni

Anamnesi patologica remotaRettocolite ulcerosa, in terapia con Salazopirina e, al bisogno, clismi di Mesalazina. Microadenoma ipofisario prolattino secernente in follow up.

Anamnesi patologica prossimaDa inizio gennaio 2019: dolore addominale e diarrea. Su consiglio medico praticava clismi di Asacol con scarso beneficio. Veniva quindi consigliata terapia con metronidazolo e ciprofloxacina, che la paziente assumeva con parziale beneficio; dopo iniziale miglioramento clinico, compariva successivamente febbre elevata con brivido, addominalgia e peggioramento dell’alvo diarroico.

Esame obiettivo

TC 38°C, FC 100 bpm, PA 100/60 mmHg, Sa O2 98%

EOP: MV fisiologico, suono chiaro polmonare

EOC : toni ritmici, validi, assenza di soffi; no edemi declivi; polsi carotidei, radiali e femorali: presenti e

normoisosfigmici

EOA: addome piano, trattabile, diffusamente dolorabile, peristalsi vivace

EON: vigile, cosciente, orientata, collaborante, astenica, no deficit di lato, no meningismo, no nistagmo, pupille

isocoriche, isocicliche, normoreagenti allo stimolo luminoso

Esami ematici all’ingresso

GB 10000/mm3, Neutrofili 70%, Linfociti 20%PCR 5 mg/dl (VN<0,5 mg/dl)AST 20 U/L, ALT 15 U/LCreatinina 0,9 mg/dl, Na 135 mEq/L, K 3,2 mEq/LAlbumina 4 g/dl

1. Ulteriori domande per integrare l’anamnesi?

2. Quali sono le possibili diagnosi differenziali?

3. Utilizzare precauzioni da contatto per la gestione della paziente?

Cosa fare?

Riacutizzazione di RCU?CDI?Colite da CMV?Altro?

Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2013

clindamycin (OR 16.80; 95% CI, 7.48 to 37.76)

fluoroquinolones (OR 5.50; 95% CI, 4.26 to 7.11)

CMCs (OR5.68; 95% CI, 2.12 to 15.23)

Step 1Test con elevata sensibilità

NAAT o GDH EIA

Risultato del test negativo

Step 2Test con elevata specificità

Tossina A/B EIA

Risultato del test positivo

Assenza di CDI

Diagnosi di CDI Se persiste sospetto clinico

Step 3Eseguire coltura tossigenica o

NAAT (se il primo test era GDH-EIA)

Algoritmo diagnostico per l’infezione da Clostridioides (Clostridium) difficile

Algoritmo diagnostico per l’infezione da C. difficile (Linee guida ESCMID 2016)

Sono stati eseguiti i seguenti esami:

Ricerca Ag GDH e tossina A/B di C. difficile sulle feci: risultati entrambi positivi

CMV-DNA in PCR su feci: risultato positivoCMV-DNA su sangue: 1000 UI/ml

Coprocoltura: negativa

Emocolture per aerobi, anaerobi e miceti: negative

DiagnosiColite da C. difficile e da CMV in paziente affetta da RCU

La paziente è stata trattata con Vancomicina 125 mg x4/die per os per 10 giorniGanciclovir 5 mg/kg x2/die e.v. per i primi 7 giorni, seguito da Valganciclovir 450 mg 2cpx2/die per 14 giorni

Decorso clinicoProgressivo miglioramento del quadro clinico e della sintomatologia diarroica, con riduzione fino alla scomparsa delle scariche diarroiche.

Dimessa in data 22/02 con indicazione a proseguire follow up gastroenterologico per la RCU

Caso clinico 2MQ, uomo di 22 anni

Anamnesi patologica remotaNon riferite patologie significative

Anamnesi patologica prossimaGiunge alla nostra osservazione per comparsa di diarrea (circa 8 scariche di feci liquide miste a muco) da 7 giorni, associata a febbre 38,5°C, addominalgia. Ha eseguito esternamente coprocolture per Salmonella, Shighella, Campylobacter, Yersinia, risultate tutte negative. 2 mesi prima: ascesso odontogeno trattato con amoxicillina-acido clavulanico per os per 7 giorni.

Esame obiettivo all’ingressoTC 38,5°C, FC 100 bpm, PA 110/70 mmHg, Sa O2 98%

EOP: MV fisiologico, suono chiaro polmonare

EOC : toni ritmici, assenza di soffi.

EOA: addome piano, trattabile, diffusamente dolorabile alla palpazione, peristalsi vivace; Blumberg e Murphy negativi.

EON: vigile, orientato, collaborante; assenti deficit di lato e meningismo.

Esami ematici all’ingresso

GB 18290/mm3, Neutrofili 14266/mm3Creatinina 0,9 mg/dlNa 137 mEq/L, K 3,5 mEq/LAlbumina 3,9 g/dl

1. Ulteriori domande per integrare l’anamnesi?

2. Quali sono le possibili diagnosi differenziali?

Sono stati eseguiti i seguenti esami:Ricerca Ag GDH e tossina A/B di C. difficile sulle feci: risultati entrambi positivi

DiagnosiInfezione da C. difficile

TerapiaIl paziente è stato trattato con Vancomicina 125 mg x4/die per os per 14 giorni, con risoluzione completa della sintomatologia.

Transmission model of community-associated C. difficile

Otten MA et al. Epidemiol. Infect. (2010), 138, 907–914

Risk factors for CA-CDI

Ogielska M et al., International Journal of Infectious Diseases 37 (2015) 36–41

Severity of infection in CA-CDI and HA-CDI

Ogielska M et al., International Journal of Infectious Diseases 37 (2015) 36–41

Considerare l’infezione da C. difficile in pazienti con fattori di rischio (recenti terapie antibiotiche) anche

in assenza di un recente ricovero ospedaliero(CA-CDI)

Caso clinico 3RC, uomo di 86 aa

Anamnesi patologica prossimaIn data 15/03 intervento di protesi per frattura del collo del femore destro; infezione urinaria da K. pneumoniaetrattata con meropenem e.v. per 10 giorni, terminata in data 15/4. Dal 10/5 comparsa di diarrea. Si ricovera in data 18/5 a seguito di comparsa di febbre e contrazione della diuresi.

ComorbositàIpertensione arteriosa

Esame obiettivoPA 100/60, FC 120, Sa O2 92%Cute e mucose disidratatePolso fibrillanteCuore: assenza di soffiTorace: crepitii alle basi polmonariPresenza di edemi improntabili agli arti inferioriAddome globoso, timpanico, dolente alla palpazione in tutti i quadranti; peristalsi assente.

Rx diretta addome18/05

Esami all’ingresso (18/5)

GB 19000 /mm3 Neutrofili 88%GR 2580000/mm3 Hb 7,9 g/dlPCR 15,5 mg/dl (VN <1)Procalitonina 4,36 ug/ml (VN<0,5)

Creatinina 3,5 mg/dlNa 141 mmol/LK 3,2 mmol/LAlbumina 2,3 g/dlLattati 2,3 mmol/L

GDH C. difficile sulle feci mediante EIA : positivoTossina A/B di C. difficile sulle feci mediante EIA: negativo per entrambe le tossine

Chiedereste altri esami microbiologici/strumentali?

Step 1Test con elevata sensibilità

NAAT o GDH EIA

Risultato del test negativo

Step 2Test con elevata specificità

Tossina A/B EIA

Risultato del test positivo

Assenza di CDI

Diagnosi di CDI Se persiste sospetto clinico

Step 3Eseguire coltura tossigenica o

NAAT (se il primo test era GDH-EIA)

Algoritmo diagnostico per l’infezione da Clostridioides (Clostridium) difficile

Algoritmo diagnostico per l’infezione da C. difficile (Linee guida ESCMID 2016)

PCR Multiplex GeneXpert per C. difficile tossigenico: positiva

con negatività per il ceppo ipertossigenico 027-NAP1-BI

TC addome18/05

Distensione gassosa delle anse coliche (mm 66) e tenuali

DiagnosiColite da C. difficile complicata da megacolon

Rokas et al. CID 2015

Terapia

Vancomicina 125 mgx4 per osMetronidazolo 500 mg x3 e.v.Albumina e.v.Correzione idroelettroliticaTrasfusione emazie concentrate

Consulenza chirurgica: considerato l’elevato rischio operatorio non è indicatol’intervento chirurgico. Prosegua stretto follow up clinico-strumentale.

Distensione gassosa delle anse coliche (66 mm) e tenuali

TC addome19/05

Non segni di aria libera endoaddominale.Riduzione della distensione gassosa delle anse coliche, in particolare del trasverso (50 mm vs 65 mm).

TC addome23/05

23/05Ripresa della diuresi, alvo aperto a feci e gas con persistenza di diarrea, apiressia. PA 110/65, FC 100.Esami ematici:Procalcitonina 1,62 ug/ml (VN<0,5)Creatinina 1,75 mg/dlGB 8000/mm3, Neutrofili 70%, Hb 8,9 g/dl

2/6Febbre con brivido. Persiste diarrea. Comparsa di rettorragia.Esegue emocolture da PICC e vena periferica, urinocoltura.Ripete GDH e tossine per CD sulle feci.Esami ematici:Procalcitonina 7,10 ug/ml (VN<0,5)PCR 18 mg/dlGB 13000, Neutrofili 85%, Hb 7,3 g/dlCreatinina 1,6 mg/dlLattati 2 mmol/L

non segni di aria libera endoaddominale,- modico aumento della distensione gassosa delle anse coliche, in particolare del trasverso (63 mm vs 50 mm),- modesta riduzione dei livelli tenuali- stabile la coprostasi colica nel tratto ascendente e il materiale fluido nel sigma-retto anche a densita' elavata e con associato ispessimento parietale,- versamento pleurico bilaterale con spessore massimo di circa 40 mm a sinistra.

TC addome 7/6

Urinocoltura positiva per K. pneumoniae KPC

1 emocoltura da PICC positiva per Corynebacterium striatum

Risultati esami microbiologici

1. Trattare la batteriemia da Corynebacterium striatum e l’infezione

urinaria da KPC?

2. Modificare la terapia per CDI?

3. Richiedere nuova consulenza chirurgica?

Cosa fare?

Si inizia terapia con ceftazidime-avibactam e.v. e daptomicina e.v.

Si sostituisce il PICC. Si rimuove catetere vescicale.

Prosegue terapia con Vancomicina per os e metronidazolo e.v.

Si richiede rivalutazione chirurgica

Consulenza chirurgica: non indicazione all’intervento per l’elevato rischio operatorio; stretto follow up con TC addome.

13/06Nuovo episodio di rettorragia

Esami ematici GB 10250/mm3, Neutrofili 80%Hb 6,9 g/dlCreatinina 1,3 mg/dlPCR 4,79 mg/dlAlbumina 2,6 g/dl

TC addome 13/6

Non aria libera in sede endoaddominale.Rispetto al precedente controllo si apprezza incremento della dilatazione colica prevalente nel colon trasverso e del sigma con calibro fino a 11 cm.Si evidenzia un incremento dei livelli idroaerei colici prevalenti in sede colica a contenuto sovrafluido (40 UH ) compatibile anche con con quota ematica.Vescica sovradistesa senza evidenza di catetere in sede. Non livelli tenuali.Non significative alterazione della perfusione vascolare di parete.

Consulenza chirurgicaIndicazione ad intervento di colectomia.

Caso clinico 4VC, donna di 60 anni

Anamnesi patologica prossima

Paziente trasferita dalla Medicina di un altro Ospedale, dove era stata ricoverata

cinque giorni prima per diarrea (4-5 evacuazioni/die di diarrea acquosa con muco,

senza sangue) e addominalgia comparsi nei tre giorni precedenti il ricovero.

Riferisce alvo alterno con stipsi seguita da prolungati periodi (3-4 settimane) di

evacuazioni di feci liquide o poco formate. Calo ponderale di circa 5 kg negli ultimi tre

mesi.

Al momento della nostra valutazione ambulatoriale portava in visione esame per

ricerca antigene GDH sulle feci, eseguito in regime ambulatoriale su consiglio del

medico curante: positivo.

Anamnesi patologica remota• Pregressa diagnosi di immunodeficienza comune variabile (diagnosi ai 30 anni d’età)• BPCO• pregresso adenocarcinoma del polmone (diagnosi ai 54 anni) trattato mediante lobectomia

polmonare destra + chemioterapia• Microcitemia• Osteoporosi

Terapia farmacologica• Ossigenoterapia 6-8 ore al giorno• Broncodilatatore (beta-2 agonista e cortisonico) spray due volte al giorno• Supplementazione di Vitamina D settimanale• Prednisone per os, 5 mg al giorno• Immunoglobuline umane policlonali sc, 1 volta a settimana• Immunoglobuline umane policlonali e.v., 1 volta al mese

• Per frequenti episodi di infezione delle vie respiratorie ha assunto negli ultimi 6 mesi cicli di terapiacon macrolidi e fluorochinoloni, l’ultimo dei quali terminato 10 giorni fa.

Esame obiettivo all’ingresso

Condizioni scadute, cute e mucose rosee, ma asciutte; PA: 110/60 mmHg; Fc: 92 bpm,

Sat O2 in AA: 93%.

EOC: toni ritmici, validi, soffio sistolico sul f. mitralico 2-3/6; no edemi declivi; polsicarotidei, radiali e femorali: presenti e normoisosfigmici

EOP: MV aspro su tutto l’ambito; broncospasmo diffuso; crepitii inspiratori in sede basale

destra; no stasi

EOA: piano, trattabile, diffusamente dolorabile, ipertimpanismo ai quadranti destra e

epigastrio; organi ipocondriaci palpabili in inspirazione

EON: vigile, cosciente, orientata, collaborante, astenica, no deficit di lato, no meningismo,

no nistagmo, pupille isocoriche, isocicliche, normoreagenti allo stimolo luminoso

Esami ematici all’ingresso

GB 12.000/mm3 (N 89%, L 4%)

Creatinina 0,5 mg/dl

Na 136 mg/dlK 2,4 mg/dl

Albumina 2,4 g/dl.

Emogasanalisi: pH: 7,48; Po2: 65 mmHg, Pco2: 38 mmHg,

SpO2: 89%, Lac: 1,7 mmol/l

1. Ulteriori domande per integrare l’anamnesi?

2. Quali sono le possibili diagnosi differenziali?

3. Utilizzare precauzioni da contatto per la gestione della paziente?

Cosa fare?

Come confermare la diagnosi di infezione da C. difficile?

Quale algoritmo diagnostico utilizzare?

È sufficiente la sola positività dell’antigene GDH?

Ricerca della tossina B mediante saggio di citotossicità su colture cellulari?

Richiedere sia GDH che Tossine A e B con metodica immunoenzimatica?

Chiedere ricerca C. difficile mediante PCR?

Si dispone isolamento da contatto!

Si avvia ricerca tossine per Clostridium difficile su feci

Rx Addome

«Piccoli livelli idroaerei tra ipocondrio sinistro e fianco sinistro. Non aria

libera sottodiaframmatica. Distensione meteorica in parte del grosso

intestino. Scarso meteorismo nel retto»

Dagli esami immunoenzimatici sul campione di feci inviato in

laboratorio:

• Positivo l’antigene glutammato deidrogenasi GDH

• Positive le tossine A e B

Non appena comunicato l’esito dei test per C. difficile, viene iniziata vancomicina 125 mg per os ogni 6 ore.

Durante il ricovero vengono somministrate immunoglobuline policlonali.

Nel corso della degenza progressivo miglioramento del quadro clinico, la sintomatologia diarroica migliora

fino a regolarizzazione dell'alvo in quarta giornata.

A distanza di 2 settimane dalla dimissione, la paziente viene nuovamente

accompagnata in «ambulatorio ad accesso prioritario» del nostro Istituto per nuova

insorgenza di alvo diarroico.

Nei 4 giorni precedenti, dieci giorni dopo l’ultima somministrazione di vancomicina,

ha presentato diarrea muco-ematica e febbre di tipo continuo-remittente fino a

38,5°; da 24 ore contrazione della diuresi.

…

ESAMI EMATOCHIMICI:

GB: 21.060/mm3 (N 92%, L 4%); Hb: 10 g/dl; Plt: 343.000/mm3

creatinina 3,5 mg/dl (Cl. creatinina: 15,58 ml/min), Na: 132 mg/dl, K: 2,4 mg/dl

PCR: 35,7 mcg/dl

albumina 2,4 g/dl

Lattati: 1,8 mm/L

ESAME OBIETTIVO:

Condizioni generali scadute, PA 95/60 mmHg, con addome teso, timpanico. Ridottaperistalsi intestinale.

Rx addome in posizione supina: Non evidente falce di aria libera

subfrenica. Marcata distensione meteorica delle anse enterocoliche.

Rx addome

Viene iniziata fluidoterapia con correzione degli squilibri idroelettrolitici (iponatriemia, iposodiemia),

terapia con metronidazolo 500 mg tre volte al giorno per via endovenosa e vancomicina 125 mg

quattro volte al giorno per os.

Videat chirurgico urgente: «addome globoso, meteorico, non dolente alla palpazione, alvo

canalizzato a feci diarroiche e a gas con ampolla vuota all’esplorazione rettale». Consiglia di

continuare con la terapia in atto; non indicazione ad intervento chirurgico urgente.

A fronte di una repentina diminuzione del numero delle evacuazioni,

dopo 24 ore dall’inizio della terapia antibiotica non si osserva

miglioramento del quadro clinico.

ESAMI EMATOCHIMICI:GB: 15.070/mm3 (N 95%, L 3%); Hb: 9,8 g/dl; Plt: 383.000/mm3

PCR: 31,7 mcg/dl

Creatinina: 2,6 mg/dl (Cl. creatinina: 20,98 ml/min)

Lattati: 1,8 mm/L

Addome dolorabile alla palpazione dei quadranti superiori.

Ipertimpanismo addominale, peristalsi aumentata.

…

«Non aria libera. Sovradistensione entero-colica con multipli livelli idroaerei. Sottile

falda di versamento in corrispondenza della doccia parietocolica di destra e di sinistra

e nello scavo pelvico. Imbibita la radice del mesentere. Per quanto dato valutare non

alterazioni tomodensitometriche del parenchima epatico, pancreatico, splenico e

renale»

TC Addome senza mezzo di contrasto

La TC Addome evidenzia una marcata distensione intestinale con

diametro massimo del lume di 7 cm a livello del cieco associata a

piccola falda di versamento ascitico; tale reperto all’imaging risulta

compatibile con un quadro di megacolon tossico.

Viene richiesta una nuova valutazione chirurgica del megacolon

che consiglia una terapia conservativa (antibiotici e nutrizione

parenterale totale) prima di decidere per un’eventuale

emicolectomia.

Il giorno successivo si osserva un iniziale miglioramento clinico;

nuovo esame rx addome con netta riduzione dei livelli, ed

evacuzione di feci semiliquide. Nuovo videat chirurgico checonferma l’attesa.

Come fare a questo punto?

Vancomicina, Metronidazolo, fidaxomicina..?

fidaxomicina extended-pulsed regimen?

Gestione della prima recidiva

124 (70%) of 177 patients receiving extended-pulsed fidaxomicin

achieved sustained clinical cure 30 days after end of treatment,

compared with 106 (59%) of 179 patients receiving vancomycin

(difference 11% [95% CI 1·0–20·7], p=0·030; odds ratio 1·62 [95%

CI 1·04–2·54]).

Patients were randomly assigned to receive extended-pulsed fidaxomicin (200 mg

oral tablets, twice daily on days 1–5, then once daily on alternate days on days 7–25) or vancomycin (125 mg oral capsules, four times daily on days 1–10)

Dopo l’iniziale risposta a vancomicina per os e a metronidazolo

e.v. si imposta una terapia con fidaxomicina cp, 200 mg 2 volte al

giorno per i primi 5 giorni, poi 1 cp a giorno a giorni alterni per

complessivi 26 giorni di trattamento.

Nei giorni successivi progressivo miglioramento del quadro clinico,

degli indici di flogosi, dell’acidosi lattica, della neutrofilia assoluta.

Regolarizzazione dell’alvo.

Dopo una settimana l’addome è trattabile, non dolente né

dolorabile alla palpazione.

Indicazione a somministrare bezlotoxumab?

Cosa fare?

“High-risk” rCDI• age >65 years

• compromised immunity

• severe CDI

• prior CDI episode(s)• infection with ribotypes 027/078/244.

Wilcox et al. N Engl J Med. 2017

CDI recurred in 16.5% of

bezlotoxumab vs 26.6% of

placebo patients in the

combined MODIFY I and II

studies, representing a 40% relative reduction rate

(P<0.0001) and a number needed to treat of 10 patients.

Si somministra bezlotoxumab 10 mg/kg in unica

infusione in dodicesima giornata di terapia

Valutare la possibilità di fecal microbiota transplantation?

Cosa fare in caso di eventuale ulteriore recidiva?

• C. difficile è il più importante agente eziologico della diarrea nosocomiale e associata

all'assistenza sanitaria. Sono inoltre in aumento casi comunitari.

• Quattro eventi sono fondamentali nella patogenesi dell’infezione da C. difficile: trasmissione

delle spore; esposizione ad antibiotici (od immunosoppressori); trasformazione delle spore in

forma vegetativa; produzione delle tossine.

• La diagnosi dell’infezione si basa su algoritmi diagnostici a più step.

• La terapia di un primo episodio si basa sulla somministrazione di vancomicina o fidaxomicina o

metronidazolo.

• Le recidive (definite come infezione che si ripresenta entro 8 settimane dall'inizio dell'episodio

precedente) sono frequenti, dal 20% al 60% dei casi.

• Nei pazienti ad alto rischio di recidiva l’associazione del bezlotoxumab alla terapia antibiotica

per il C. difficile riduce la probabilità di recidiva

Conclusioni

Grazie per la vostra attenzione