Periodico di informazione per Medici & Farmacisti

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Novembre 2014

Anno XIV, N°2

Sommario:

Epidemiologia della FA 1

Valutazione del rischio

tromboembolico

1

Valutazione del rischio

emorragico

2

Caratteristiche dei NAO 3

Il Time in Therapeutic Ran-

ge (TTR)

4

NAO e insufficienza renale

cronica

7

Gestione pratica dei NAO 7

NAO e pazienti naive 5

NAO e pazienti già in trat-

tamento con AVK

5

Passaggio da AVK a NAO 6

Valutazioni iniziali 6

Valutazioni periodiche 6

Controlli di laboratorio 8

Effetti indesiderati 8

NAO e interazioni tra far-

maci

9

Sospensione dei NAO 9

Gestione degli eventi emor-

ragici

10

Prescrivibilità dei NAO 11

Bibliografia 12

I nuovi anticoagulanti orali (NAO) nella

fibrillazione atriale non valvolare (FANV):

Domande & Risposte

A cura dei componenti dei

TTTTEAMEAMEAMEAM M M M MULTIDISCIPLINARIULTIDISCIPLINARIULTIDISCIPLINARIULTIDISCIPLINARI NAO NAO NAO NAO

AAAAZIENDAZIENDAZIENDAZIENDA ULSS 16, A ULSS 16, A ULSS 16, A ULSS 16, AZIENDAZIENDAZIENDAZIENDA

OOOOSPEDALIERASPEDALIERASPEDALIERASPEDALIERA EEEE IOV IOV IOV IOV

Il presente documento, nato dalla collaborazione tra gli specialisti dei gruppi di lavoro

dell’Azienda ULSS 16 , dell’Azienda Ospedaliera di Padova e dell’Istituto Oncologico Ve-

neto, sintetizza in un formato di “Domanda e Risposta” quanto presentato nel corso dei

precedenti sei incontri formativi sul tema rivolti ai MMG e agli specialisti.

Il testo fa riferimento anche alle “Linee di indirizzo per l’impiego dei NAO nella Regio-

ne Veneto”, approvate con Decreto n. 75/2013 [1].

L’obiettivo principale è quello di ottimizzare il trattamento con farmaci anticoagulan-

ti nel territorio dell’ULSS 16 in base a principi di appropriatezza prescrittiva e di equità di

accesso alle cure.

Il rischio tromboembolico varia con l’età, il sesso e la presenza di co-morbidità. La

Regione Veneto raccomanda l’impiego del punteggio CHA2DS2-VASc (Tabella 1) in quan-

to, rispetto alla più nota scala CHADS2, permette una classificazione più sicura ed accu-

rata dei pazienti a rischio tromboembolico più basso [3].

Il rischio di eventi/anno stimato, sulla base della somma individuale del punteggio

ottenuto applicando il CHA2DS2-VASc, varia dal 2% (score 1) al 23,6% (score 9) [4].

Come valutare il rischio tromboembolico individuale? Q2

Qual è l’epidemiologia della FA e quali i rischi associati? Q1

La fibrillazione atriale (FA) rappresenta la forma di aritmia cardiaca più comune che nell’85-90% dei casi si presenta nella forma di “fibrillazione atriale non valvola-re” (FANV). Nel Veneto, la prevalenza della FA nella popolazione generale è stimata essere compresa tra l’1-2% e un’incidenza di circa 3 casi per 1000 anni/persona [2]. È doveroso precisare che la prevalenza della FA aumenta con l’età, arrivando intorno all’-8% nei soggetti con più di 80 anni.

Studi epidemiologici indicano che la FA rappresenta un fattore che aumenta di 5 volte il rischio di manifestare uno stroke ischemico ed è responsabile del 15% circa di tutti gli ictus e del 30% degli ictus nelle persone ultraottantenni.

Tale complicanza, si verifica in proporzione diversa nei diversi sottogruppi di pazienti sulla base di una serie di fattori di rischio.

Anno XIV, N°2 Pagina 2

Fattore di rischio tromboembolico Punti

C Congestive heart failure: insufficienza cardiaca con-gestizia (frazione d’eiezione del ventricolo sinistro ≤ 40%)

1

S2 2

Prior Stroke or TIA: precedente ictus/attacco ische-mico transitorio (TIA)/tromboembolismo

H

Hypertension: ipertensione arteriosa sistemica (valori costanti al di sopra di 140/90 mmHg o iper-tensione trattata)

1

A Age: età ≥ 75 anni 2

D Diabetes mellitus: diabete mellito 1

V

Vascular disease: malattia cardiovascolare (precedente IMA o malattia arteriosa periferica o placca aortica)

1

A Age: età 65-74 anni 1

Sc Sex: sesso femminile 1

Tabella 1. Score CHA2DS

2-VASc per la valutazione del rischio cardioembolico [3]

Come valutare il rischio emorragico individuale? Q3

Tutte le terapie anticoagulanti orali (TAO), benché efficaci

nel ridurre il rischio embolico, sono gravate da un rischio non

trascurabile di emorragie maggiori e di emorragie intracraniche

(BOX 1). Pertanto, per ogni paziente candidabile a TAO, si do-

vrebbe valutare anche il rischio di sanguinamento. A tal fine è

stato elaborato il punteggio HAS-BLED (Tabella 2) che consente

di valutare il rischio individuale di sanguinamento prima di ini-

ziare una TAO [5].

BOX 1 - TAO: bilancio tra rischio

tromboembolico e rischio emorragico

Il punteggio HAS-BLED può essere d’aiuto nel

processo decisionale in merito alla TAO, in quanto

permette di individuare i fattori emorragici

correggibili (es. pressione arteriosa non

controllata, impiego concomitante di altri farmaci

che causano sanguinamento, abuso di alcool) e

incentivare la sorveglianza clinica. Nei casi in cui il

rapporto rischio-beneficio non è chiaramente

evidente, il ruolo clinico maggiore dovrebbe essere

svolto dallo score tromboembolico ottenuto con il

CHA2DS

2-VASc (un ictus ha di norma conseguenze

più gravi di un’emorragia gastrointestinale).

Fattore di rischio emorragico Punti

H Hypertension:ipertensione si-stolica ≥ 160 mmHg

1

A

Abnormal liver/renal function: Funzione epatica e renale anor-mali quali cirrosi, alterazioni parametri epatici (es. bilirubina > 2 volte e/o enzimi epatici > 3 volte), dialisi, creatinina ≥ 200 mmol/L)

1 o 2*

S Stroke history: Pregresso ictus o TIA

1

B Bleeding: Anamnesi di emorra-gia o tendenza emorragica

1

L Labile INRs: INR labile con tem-po medio trascorso nel range terapeutico <60%

1

E Age: età > 65 anni 1

D

Drugs: farmaci e alcool (assunzione di antipiastrinici o FANS e/o abuso di alcool)

1 o 2*

* 1 punto se presente un fattore di rischio, 2 punti se presenti entrambi i fattori di rischio

Punteggio HAS-BLED totale:

� 0-2 = rischio emorragie maggiori/anno basso (1,13% - 1,88%)

� ≥3 = rischio emorragie maggiori/anno alto (> 3,74%)

Tabella 2. Score HAS-BLED per la valutazio-ne del rischio emorragico [5]

Punteggio CHA2DS2-VASc totale:

� 0 = rischio tromboembolie/anno

basso (0,78%)

� 1 = rischio tromboembolie/anno

moderato/intermedio (2,01%)

� ≥2 = rischio tromboembolie-

/anno alto (> 3,71%)

Anno XIV, N°2 Pagina 3

Per decenni i derivati cumarinici o anti vitamina K - AVK (warfarin e acenocumarolo) hanno rappresentato la terapia di

elezione per la prevenzione di eventi tromboembolici associati alla FA. Questi farmaci, benché di comprovata efficacia,

presentano una finestra terapeutica piuttosto ristretta tra benefici (azione anticoagulante) e rischi (eventi emorragici)

rendendo così obbligatoria una costante e frequente attività di monitoraggio per verificare il mantenimento dei valori di

INR entro l’intervallo terapeutico raccomandato (2,0 - 3,0).

La ricerca farmacologica si e proposta pertanto di ovviare agli inconvenienti degli AVK, cercando di sviluppare farmaci

orali con caratteristiche di sicurezza almeno sovrapponibili e con un meccanismo d’azione che ne renda più semplice la

gestione del dosaggio e ne riduca le interazioni farmacologiche. Al momento attuale sono registrati in Italia nuovi antico-

agulanti orali che agiscono come inibitori diretti del fattore II (dabigatran) o del fattore Xa (rivaroxaban e apixaban) le cui

caratteristiche farmacologiche , confrontate con il warfarin, sono riportate nella Tabella 3.

In generale si può affermare che tutti i NAO hanno in comune la caratteristica di avere una rapida comparsa e scom-parsa dell’effetto anticoagulante. Inoltre, questi farmaci presentano un effetto dose-risposta prevedibile e, pertanto, non necessitano di monitoraggio dell'anticoagulazione. In particolare il loro effetto anticoagulante, entro certi limiti, risulta essere proporzionale alla loro concentrazione plasmatica.

Studi clinici randomizzati di ampie dimensioni e di buona qualità metodologica (come validità interna) ne hanno dimo-

strato l'efficacia e la sicurezza in studi della durata media di 2 anni, rispetto al warfarin, candidandoli a diventare un trat-

tamento vantaggioso per una quota di pazienti affetti da FANV (Tabella 4).

Quali sono le principali differenze tra i NAO e il warfarin? Q4

Dabigatran

(Pradaxa®)

Rivaroxaban

(Xarelto®)

Apixaban

(Eliquis®)

Warfarin

(Coumadin®)

Meccanismo d’azione

Inibitore diretto e rever-

sibile della trombina

(fattore II)

Inibitore selettivo diretto

del fattore Xa

Inibitore selettivo diretto

del fattore Xa

Riduzione sintesi Fattori

coagul. vit. K dipendenti

Posologia 150 mg b.i.d. 20 mg o.d. 5 mg b.i.d. 1 dose o.d.

(INR dipendente)

Posologia nell’IRC (ClCr

30-49 mL/min)

150-110 mg b.i.d.

(v. Tabella 7) 15 mg o.d. 2,5 mg b.i.d.

1 dose o.d.

(INR dipendente)

Biodisponibilità 3-7% (sensibile al pH) 60-80% (a digiuno)

100% (coi pasti) 50-60% >95%

Effetto sull’assorbimento

da parte del cibo Nessuno

Aumentato

(assumere coi pasti) Nessuno Forte

Tempo di comparsa dell’-

effetto anticoagulante Breve (3 h) Breve (3 h) Breve (3 h) Lungo (3-6 giorni)

Tempo di scomparsa del-

l’effetto anticoagulante Breve (24 h) Breve (24 h) Breve (24 h) Lungo (4-5 giorni)

Metabolismo No CYP

P-glicoproteina

Parziale

(CYP3A4 e CYP2J2)

P-glicoproteina

Parziale

(CYP3A4 e CYP2J2)

P-glicoproteina

CYP2C9

Via di eliminazione Renale (80%) Renale (33%); fecale

(66%)

Renale (25%), fecale

(75%) Renale (92%)

Specifico antidoto Non disponibile Non disponibile Non disponibile Disponibile

Emivita (t1/2) 12-17 h 5-13 h 9-14 h 36-42 h

Monitoraggio Funz. renale (v. Q11) Funz. renale (v. Q11) Funz. renale (v. Q11) INR

Necessità di “terapia pon-

te” con eparine Non necessaria Non necessaria Non necessaria Necessaria

Tabella 3. Caratteristiche dei NAO e del warfarin

Anno XIV, N°2 Pagina 4

Dabigatran

(RE-LY) [6]

Rivaroxaban

(ROCKET-AF) [7]

Apixaban

(ARISTOTLE) [8]

Disegno dello studio

Tipo di studio randomizzato (in aperto) di non

inferiorità rispetto a warfarin

randomizzato (doppio cieco) di

non inferiorità rispetto a warfarin

randomizzato (doppio cieco) di

non inferiorità rispetto a warfarin

N. pazienti arruolati 18.113 14.264 18.201

Esito primario efficacia ictus + embolie sistemiche ictus + embolie sistemiche ictus + embolie sistemiche

Esito primario sicurezza sanguinamenti maggiori sanguinamenti maggiori sanguinamenti maggiori

Durata dello studio 2,0 anni 1,9 anni 1,8 anni

Schema di trattamento warfarin vs

dabigatran (110-150 mg b.i.d.)

warfarin vs

rivaroxaban (20 mg o.d.)

warfarin vs

apixaban (5-2,5 mg b.i.d.)

Caratteristiche dei pazienti

Età (anni) 71,5 ± 8,7 [media] 73 (65-78) [mediana (IQR)] 70 (63-76) [mediana (IQR)]

% pazienti ≥ 75 anni 39% 43% 31%

% donne arruolate 37% 40% 36%

TTR (braccio warfarin) 64% 55% 62%

CHADS2 score (media) 2,1 3,5 2,1

Esito primario efficacia:

ictus + embolie sistemiche

1,53% (110 mg) vs 1,69% (°)

1,11% (150 mg) vs 1,69% (*) 2,12% vs 2,42% (°) 1,27% vs 1,60% (*)

Esito primario sicurezza:

sanguinamenti maggiori

2,71% (110 mg) vs 3,36% (*)

3,11% (150 mg) vs 3,36% (°) 3,60% vs 3,45% (°) 2,13% vs 3,09% (*)

Principali esiti (% eventi/anno - NAO vs warfarin)

Tabella 4. Disegno, tipologie di pazienti e principali risultati degli studi registrativi dei NAO

IQR = interquartile range; TTR = Time in Therapeutic Range (v. Q5)

(°) = non inferiorità raggiunta (NAO e warfarin ugualmente efficaci/sicuri)

(*) = differenza statisticamente significativa vs warfarin (p<0,05)

Che cosa è il Time in Therapeutic Range (TTR)? Q5

Il TTR rappresenta un indice di qualità del trattamento anticoagulante, calcolato attraverso opportuni software su un

tempo di terapia di almeno 6 mesi.

Recenti studi hanno dimostrato che l’efficacia clinica degli AVK, per la prevenzione dell’ictus nei pazienti con FA, è

ottimale per valori di TTR >70% e accettabile per valori di TTR fra 61 e 70%. Inoltre, è stato osservato che i pazienti con

TTR < 60% presentano una maggiore mortalità annuale (4,2% vs 1,7%) e un numero più elevato di emorragie maggiori

(3,9% vs 1,6%), ictus ed embolie periferiche (2,1% vs 1,1%) rispetto ai pazienti con TTR > 70% [9].

Infine, è noto come un aumento del 10% del tempo al di fuori del range terapeutico comporti un aumento della mor-

talità pari al 29%, di ictus del 12% e una maggiore frequenza di ospedalizzazione [10].

Pagina 5 Anno XIV, N°2

Quale farmaco scegliere nei pazienti con nuova diagnosi di FANV (naive) ? Q6

L'indicazione alla TAO deve essere ovviamente valutata sulla base della stratificazione del rischio tromboembolico ed

emorragico del singolo paziente, facendo riferimento alle scale di rischio descritte in precedenza (v.Q2 e Q3).

Le linee di indirizzo regionali evidenziano che per i pazienti naive candidabili ad un trattamento anticoagulante non

esistono preclusioni ad intraprendere una terapia con AVK per un periodo di 6-12 mesi, dopo il quale può essere valutato

l’eventuale passaggio ai NAO qualora la qualità della terapia dovesse risultare insoddisfacente.

BOX 2 - NAO e riduzione delle

emorragie intracraniche

La riduzione delle emorragie

intracraniche osservata con i NAO è

stata enfatizzata nella stampa

medica in termini di una riduzione

del rischio relativo (riduzione del

rischio relativo di circa il 50%).

Recenti indagini evidenziano che

tale evento, pur temibile, non risulta

essere particolarmente frequente

n e i p a z i e n t i t r a t t a t i c o n

anticoagulanti orali. In particolare

una metanalisi, recentemente

pubblicata su Lancet, ha osservato

un’incidenza dello 0,7% di eventi

emorragici intracranici nel gruppo

di pazienti trattati con NAO rispetto

all’1,45% dei soggetti trattati con

warfarin (riduzione del rischio

assoluta molto piccola, pari allo

0,75%) [11].

Diversa valutazione dovrebbe essere considerata nel caso di pazienti

naive, che si trovano nelle seguenti situazioni:

� soggetti in condizioni cliniche particolari che rendono non attuabile,

per difficoltà oggettive, la periodica esecuzione dei controlli INR. A

questo proposito è opportuno precisare che tale evenienza deve rap-

presentare un’eccezionalità dal momento che, nella Regione Veneto,

l’organizzazione delle reti territoriali assicura un alto grado di accessi-

bilità all’esecuzione del prelievo;

� soggetti con pregressa emorragia intracranica o situazioni cliniche

associate ad elevato rischio di sanguinamento intracranico. A questo

proposito si precisa che i NAO hanno dimostrato una superiorità ri-

spetto a warfarin sulla riduzione delle complicanze emorragiche cere-

brali (BOX 2);

� pazienti colpiti da TIA o ictus attribuibili a FA che non erano in tratta-

mento anticoagulante prima dell’evento (lo studio RE-LY ha dimostra-

to una superiorità di dabigatran rispetto a warfarin, al dosaggio di 150

mg b.i.d., nella riduzione degli ictus ischemici);

� pazienti ad alto rischio di interazioni farmacologiche con anticoagu-

lanti cumarinici.

In tali pazienti il trattamento con i NAO è ritenuto preferibile.

Quale farmaco scegliere nei pazienti già in terapia con AVK? Q7

1. Pazienti per i quali si raccomanda di proseguire il

trattamento con AVK:

a. pazienti con INR stabile (TTR > 65%) con un basso

rischio emorragico;

b. soggetti con grave insufficienza renale (clearance

della creatinina <30 mL/min) o insufficienza epatica;

c. Pazienti che preferiscono continuare con AVK nono-

stante sia stato ben informato sui NAO;

d. soggetti con età > 80 anni e INR stabile (BOX 3).

BOX 3 - NAO e anziani fragili

I soggetti anziani fragili costituiscono una

popolazione di particolare complessità per un

aumentato rischio di morbidità e mortalità, nonché

da grande difficoltà gestionale per il

contemporaneo aumento del rischio emorragico e

trombotico [12]. Questa popolazione non è

sufficientemente rappresentata negli studi

registrativi dei NAO (v. Tabella 4) e, pertanto,

esistono dubbi sulla trasferibilità dei risultati in

questa particolare categoria di pazienti. Tali dubbi

sono confermati dai dati delle metanalisi che

segnalano un non trascurabile aumento del rischio

emorragico con i NAO nei pochi pazienti

ultraottantenni studiati [13].

Pagina 6 Anno XIV, N°2

Quali sono le valutazioni iniziali che il MMG deve fare ? Q9

Prima di proporre una terapia con un NAO è indispensabile:

1. effettuare una corretta valutazione delle indicazioni al tratta-

mento con AVK o NAO (v. Q6 e Q7);

2. escludere le controindicazioni assolute ad un trattamento an-

ticoagulante (es. trauma/intervento chirurgico maggiore re-

cente, gravidanza, emorragia pericolosa per la vita nel mese

precedente, diatesi emorragica congenita, grave trombocito-

penia);

3. effettuare un’accurata anamnesi farmacologica per valutare la

presenza di possibili interazioni farmacologiche (es. assunzio-

ne cronica di FANS e/o di altri antiaggreganti).

Se si ritiene utile prevedere l’invio del paziente allo specialista

per intraprendere un’eventuale terapia con NAO, il MMG deve

allegare una documentazione accompagnatoria (sul fac-simile

della lettera allegata) che riporti le informazioni riportate nella

Tabella 5, necessarie per la corretta valutazione da parte dello

specialista dell’eleggibilità del paziente secondo il registro AIFA.

� anamnesi di vascolopatia;

� punteggi CHA2DS

2-VASc e HAS-BLED (v. Q2 e

Q3);

� emocromo, PT, PTT, creatininemia (e fun-

zionalità renale calcolata con la formula

di Cockroft-Gault), transaminasi;

� se il paziente è già in terapia con AVK, ri-

portare possibilmente per gli ultimi 6 mesi

i seguenti dati:

− valore del TTR (v. Q5)

− n° di test con INR <2

− n° di test con INR >4

Tabella 5. Informazioni necessarie per l’in-vio di un paziente allo specialista (v. fac-simile lettera allegata)

Quali sono le valutazioni periodiche che il MMG deve fare ? Q10

Come riportato in Q4 i NAO, al contrario degli AVK, non ri-

chiedono un controllo di laboratorio routinario per il monitorag-

gio della loro attività anticoagulante. Tuttavia, questo non signifi-

ca che il paziente non necessiti di una rivalutazione periodica.

A questo proposito, gli esperti propongono un primo control-

lo ad 1 mese dall’inizio della terapia e, successivamente, ogni 3-6

mesi in base alle condizioni cliniche del singolo assistito in rela-

zione al grado di funzionalità renale e alla presenza di poli-

patologie [14]. Le principali informazioni da raccogliere sono ri-

portate nella Tabella 6.

Come deve avvenire il passaggio da un AVK ad un NAO ? Q8

Il passaggio da un AVK ad un NAO deve avvenire come segue:

− da AVK a dabigatran o apixaban ⇒ sospendere l’AVK e iniziare il trattamento con dabigatran o apixaban non appena

l’INR è <2;

− da AVK a rivaroxaban ⇒ sospendere l’AVK e iniziare il trattamento con rivaroxaban non appena l’INR è <3.

� verifica del grado di adesione alla terapia;

� valutazione della comparsa di eventi trom-

botici o emorragici;

� valutazione della funzionalità renale (v.

Q11);

� anamnesi farmacologica recente per valu-

tare eventuali nuove interazioni con far-

maci assunti dal paziente (v. Q15).

Tabella 6. Periodiche informazioni da rac-cogliere in corso di terapia con NAO

2. Pazienti per i quali è raccomandato il passaggio da un AVK ad un NAO:

a. soggetti con un controllo insoddisfacente della terapia (pazienti con TTR<65%);

b. pazienti con controindicazioni specifiche all’impiego di AVK;

c. pazienti colpiti da TIA o ictus attribuibili a fibrillazione atriale.

Pagina 7 Anno XIV, N°2

Come comportarsi con i pazienti affetti da IRC ? Q11

Il monitoraggio della funzionalità renale è un ele-

mento di importante valutazione perché, in caso di una

sua significativa diminuzione, si rende necessaria la

riduzione del dosaggio del NAO o una sua sospensione

(Tabella 7).

A questo proposito è importante ricordare che la

funzionalità renale, soprattutto nel soggetto anziano,

può essere compromessa anche con valori di creatini-

na sierica ancora nei limiti della norma e, nei soggetti

in politerapia sono di frequente riscontro variazioni

nella funzionalità renale anche di notevole entità sia

per condizioni intercorrenti (febbre, disidratazione) sia

per gli effetti di trattamenti concomitanti (es. ACE-

inibitori, sartani, diuretici, FANS, ecc.).

Diverse evidenze associano un incremento del ri-

schio di sanguinamento da NAO in soggetti con grave

insufficienza renale (v. BOX 4).

BOX 4 - NAO , insufficienza renale e rischio di

sanguinamento

I pazienti ad elevato rischio, quali gli anziani con

ridotta funzionalità renale (spesso in politerapia),

rappresentano un gruppo particolarmente

vulnerabile agli eventi emorragici [14]. Questi

sono anche i soggetti che maggiormente

necessitano di terapia anticoagulante. Va

sottolineato che tale sottopopolazione è la meno

rappresentata negli studi registrativi ed è quindi

difficile poter prevedere il beneficio/rischio dei

NAO in tali pazienti nella pratica clinica. Inoltre,

le evidenze attualmente disponibili indicano come

vi sia un aumento di rischio di sanguinamento

con dabigatran anche a basse dosi nei pazienti

con insufficienza renale, anziani e con basso peso

corporeo [15].

Escrezione

renale (%)

ClCr < 15

mL/min

ClCr < 30

mL/min

ClCr 30-49

mL/min

ClCr 50-80

mL/min

Dabigatran 80% controindicato controindicato 150-110 b.i.d.* 150-110 b.i.d.*

Rivaroxaban 33% controindicato 15 mg o.d. 15 mg o.d. 20 mg o.d.

Apixaban 25% controindicato 2,5 mg b.i.d. 5 b.i.d. 5 b.i.d.

* raccomandato il passaggio a dabigatran 110 mg b.i.d. nei soggetti con età >80 anni e/o in terapia concomitante con verapamil.

Nei pazienti con insufficienza renale moderata e/o età 75-80 anni e/o aumentato rischio di sanguinamento, considerare il passaggio

a dabigatran 110 mg b.i.d.

Tabella 7. Posologia dei NAO in caso di insufficienza renale (da scheda tecnica)

Che cosa fare quando …? Q12

� … è stata dimenticata una dose? ⇒ La dose di-

menticata può essere assunta fino a 6 ore dopo

per i farmaci che si assumono ogni 12 ore

(dabigatran, apixaban) e fino a 12 ore dopo per i

farmaci che si assumono ogni 24 ore

(rivaroxaban). Dopo tali orari la dose non deve

essere assunta.

� … è stata assunta una dose doppia? ⇒ Per i far-

maci che si assumono ogni 12 ore, saltare la dose

successiva; per i farmaci che si assumono ogni 24

ore, continuare la terapia senza effettuare modifiche alla

posologia.

� … vi è incertezza sull’assunzione della dose assunta? ⇒

Per i farmaci che si assumono ogni 12 ore, nessuna dose

aggiuntiva; per i farmaci che si assumono ogni 24 ore, as-

sumere una dose aggiuntiva.

� … si sospetta un’overdose? ⇒ è consigliabile un periodo

di osservazione in ospedale se si sospetta l’assunzione di

dosi elevate, oppure un accumulo del farmaco per un’im-

provvisa modificazione della funzionalità renale.

Pagina 8 Anno XIV, N°2

Quali controlli sono indicati per verificare l’effetto anticoagulante ? Q13

I NAO possono essere somministrati a dosi fisse giornaliere con effetto anticoagulante prevedibile, non richiedendo

quindi un monitoraggio routinario del livello di anticoagulazione. Nella pratica clinica, tuttavia, esistono alcune situazioni

nelle quali potrebbe essere utile conoscere la loro concentrazione plasmatica (es. sospette interazioni farmacologiche,

complicanze emorragiche o trombotiche, funzione renale deteriorata, ecc.) La misura dell’attività anticoagulante dei

NAO presenta, tuttavia, dei limiti dovuti alla standardizzazione dei test di laboratorio.

Allo stato attuale si può sottolineare quanto riportato:

− per i NAO la valutazione dell’INR non è di alcuna utilità in quanto tale test è stato calibrato esclusivamente per il mo-

nitoraggio degli AVK;

− i test coagulativi di routine (PT, PTT o TT) consentono di avere delle informazioni poco precise sull’effettiva concentra-

zione di farmaco;

− come riportato nella Tabella 8, per dabigatran, inibitore diretto della trombina, la misurazione dell’ECT (tempo di eca-

rina) o il dTT (tempo di trombina diluito) sono stati dimostrati essere dei parametri calibrati per la determinazione

della concentrazione plasmatica del farmaco. Per rivaroxaban e apixaban, inibitori del fattore Xa, risulta invece appro-

priato la misurazione del fattore anti-Xa (prossimamente disponibile presso i laboratori ospedalieri).

ECT dTT anti-Xa

Dabigatran

valori ≥ 3 rispetto a quelli nor-

mali indicano un aumento del

rischio

valori > 200 ng/mL oppure

valori > 65 sec indicano un

aumento del rischio

non utile

Rivaroxaban non utile non utile utile (in corso di standardizza-

zione)

Apixaban non utile non utile utile (in corso di standardizza-

ECT = tempo di ecarina; dTT = tempo di trombina diluito; anti-Xa = saggio cromogenico per il fattore anti-Xa

Tabella 8. Valori dei test coagulativi che possono indicare un incremento di sanguinamento da NAO

Quali sono i principali effetti indesiderati dei NAO ? Q14

Oltre all’aumento del rischio di sanguinamento (v. BOX 5), gli altri effet-

ti collaterali di più frequente riscontro in corso di terapia dei NAO sono

riportati nella Tabella 9.

Comuni Non comuni

Dabigatran dispepsia, diarrea, do-

lore addominale

vomito, disfagia, trom-

bocitopenia, reazioni di

ipersensibilità

Rivaroxaban cefalea, prurito, aumen-

to transaminasi

reazioni di ipersensibilità,

tachicardia, secchezza

delle fauci

Apixaban - reazioni di ipersensibilità

Tabella 9. Principali effetti indesiderati (da scheda tecnica)

BOX 5 - NAO e rischio di

emorragie

Una recente DDL (Dear Doctor Letter) di AIFA riporta una importante informativa sui rischi di sanguinamento da NAO [16]. Il documento sottolinea l’importanza di monitorare la comparsa di emorragie dal momento che negli studi clinici, e nell’esperienza post-marketing, è stato dimostrato che le emorragie maggiori (talora fatali), non sono limitate agli AVK e alle eparine ma anche ai NAO.

Pagina 9 Anno XIV, N°2

Quali sono le principali interazioni farmacologiche dei NAO ? Q15

Nonostante le differenze di metabolismo (tramite citocromo CYP3A4 per rivaroxaban e apixaban) e di assorbimento-

/escrezione (soprattutto tramite glicoproteina P - P-gp, dabigatran), le interazioni farmacologiche importanti sono simili

per i tre NAO. Per rivaroxaban e apixaban, solo i farmaci che simultaneamente inibiscono sia CYP3A4 che la P-gp (forti

inibitori quindi di entrambe le vie), danno luogo ad interazioni clinicamente significative, mentre con cautela vanno usati

i forti induttori di P-gp. Per dabigatran, invece, sia i forti inibitori che i forti induttori di P-gp danno luogo ad interazioni

clinicamente significative (Tabella 10).

Dabigatran Rivaroxaban

Apixaban

Inibitori della glicoproteina-P: amiodarone, fenotiazine (es. promazina,

clorpromazina, ecc) antifungini azolici (es. fluconazolo.itraconazolo, ecc.),

tioxanteni (es. zuclopentixolo), verapamile, antimalarici e ciclosporina

SI SI

Induttori della glicoproteina-P: desametasone, rifampicina, erba di S. Gio-

vanni (iperico) SI SI

Inibitori del citocromo CYP3A4: fenotiazine (es. promazina, clorpromazi-

na, ecc), antifungini azolici (es. fluconazolo.itraconazolo, ecc.), verapamile,

eritromicina, telitromicina, nefazodone, antimalarici, ciclosporina, tioxan-

teni (es. zuclopentixolo)

NO SI

Induttori del citocromo CYP3A4: carbamazepina, efavirenz, nevirapina,

fenitoina, rifabutina, rifampicina, erba di S. Giovanni (iperico) , eucaliptolo NO SI

FANS: aspirina, naprossene, diclofenac, ecc. SI SI

Antiaggreganti piastrinici: clopidogrel, prasugrel SI SI

Tabella 10. Potenziali interazioni attualmente conosciute dei NAO [17]

Quando e come sospendere i NAO in caso di procedure/interventi chirurgici? Q16

Le procedure da adottare per una sospensione e ripresa dei NAO in caso di procedure diagnostiche invasive e/o inter-

venti chirurgici dipende dal rischio emorragico correlato alla procedura stessa (Tabella 11), dalla funzionalità renale del

paziente e dell’anticoagulante in uso (Tabella 12)

Rischio Basso Rischio Elevato

- Estrazione dentaria (fino a 3 denti), chirurgia parodon-tale, impianti odontoiatrici*

- Interventi per cataratta o glaucoma*

- Chirurgia cutanea minore*

- Endoscopie con o senza biopsia

- Biopsie prostatiche o vescicali

- Studi elettrofisiologici, ablazione con radiofrequenze, angiografie

- Impianto di pacemaker

* in questi casi il rischio è considerato molto basso, se possibile una buona emostasi locale

- Anestesia/puntura lombare, epidurale

- Legatura varici esofagee

- Polipectomia endoscopica

- Chirurgia toracica, addominale, ortopedica maggiore

- Biopsie epatiche o renali

- Resezione prostatica trans-uretrale

Tabella 11. Esempi di interventi/procedure classificati in base al rischio emorragico

Pagina 10 Anno XIV, N°2

Come gestire gli eventi traumatici ed emorragici ? Q17

L’evento emorragico nel paziente anticoagulato e un

evento critico, che richiede rapida capacità di inquadra-

mento diagnostico e decisionale terapeutico in quanto po-

tenzialmente fatale. Bisogna distinguere tra emorragie

maggiori ed emorragie minori:

- per le emorragie maggiori (Tabella 13) l’atteggiamento

terapeutico deve essere aggressivo e la correzione dell’-

anticoagulazione rapida, in modo tale da consentire un

tempestivo ripristino dell’assetto coagulativo del pazien-

te ed un miglior controllo dell’emorragia. Ne deriva la

necessità di ricoverare i pazienti presso Centri ospeda-

lieri adeguatamente attrezzati;

- per le emorragie minori (tutte quelle non ricomprese

nella Tabella 12) o di traumi senza evidenza di sanguina-

mento in atto, si possono attuare atteggiamenti di vigile

attesa o di sola modifica della dose di anticoagulante

assunta.

− Emorragie intracraniche spontanee (stroke

emorragico) o post traumatiche (esa, e-

morragie intraparenchimali, ematomi sot-

to o extradurali)

− Emorragie addominali e toraciche

(ematemesi, melena, enterorragia, rettor-

ragia, emottisi, emorragie intraparenchi-

mali, intrasierose)

− Emorragie retroperitoneali

− Ematomi spinali

− Emorragie endooculari

− Emorragie intrarticolari

− Shock emorragico da qualunque causa

− tutte le emorragie con perdita di almeno 2

gr/dL di Hb

Tabella 13. Tipologia di emorragie maggiori

Per endoscopie senza biopsia e interventi a basso rischio in cui è possibile una buona emostasi locale (v. Tabella 13),

gli esperti dell’EHRA suggeriscono di non sospendere il NAO sfruttando per l’intervento la fase temporale di minima azio-

ne del farmaco (12 h dopo l’ultima dose di dabigatran o apixaban, 24 h dopo l’ultima dose di rivaroxaban). Tale compor-

tamento è prassi corrente nei soggetti trattati con eparine a basso peso molecolare o fondaparinux.

Dabigatran (Pradaxa)

Clearance renale

(mL/min)

Emivita (ore) Sospensione

Rischio emorragico elevato Rischio emorragico basso

≥ 80 13 2 giorni prima 24 ore

≥ 50 - <80 15 2-3 giorni prima 1-2 giorni prima

≥ 30 - <50 18 4 giorni prima 2-3 giorni prima

Rivaroxaban (Xarelto), Apixaban (Eliquis)

Clearance renale

(mL/min)

Emivita (ore)

Rischio emorragico elevato Rischio emorragico basso

≥ 80 8,3 2 giorni prima 1 giorno prima

≥ 50 - <80 9,0 2 giorni prima 1 giorno prima

≥ 15 - <49 9,5 2 giorni prima 1,5 giorni prima

Sospensione

Tabella 12. Esempi di interventi/procedure classificati in base al rischio emorragico

In base alle regole previste dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), la prescrizione dei NAO nella fibrillazione atriale

non valvolare, a carico del SSN, è soggetta alla compilazione di un Piano Terapeutico AIFA (PT-AIFA) informatizzato. Il PT-

AIFA, che può essere redatto solamente dai Centri autorizzati dalla Regione Veneto (Tabella 14), consentirà:

- la prescrizione del farmaco anche da parte del MMG;

- l’erogazione a carico del SSN del medicinale tramite distribuzione diretta da parte delle strutture pubbliche o Distibu-

zione Per Conto (DPC) attraverso le farmacie convenzionate.

Dove rivolgersi per la prescrizione dei NAO ? Q18

Pagina 11 Anno XIV, N°2

AULSS/AOP/IRCSS Struttura autorizzata

UO Cardiologia - Ospedale di Piove di Sacco

UO Geriatria - Ospedale di Piove di Sacco

UO Medicina (internisti) - Ospedale di Piove di Sacco

UO Neurologia - Ospedale di Piove di Sacco

UO Geriatria - Ospedale S. Antonio

UO Clinica Geriatrica c/o Azienda Ospedaliera

UO Medicina (internisti) - Ospedale S. Antonio

UO Neurologia - Ospedale S. Antonio

UO Pronto Soccorso: degenza breve-semintensiva (internisti e

cardiologi) - Ospedale S. Antonio

UO Medicina con annessa cardiologia (specialista internista e

cardiologo) - Casa di Cura di Abano Terme

Azienda Ospedaliera di Padova

UO Clinica Cardiologica (presso cui è ricompreso il Servizio

Prevenzione e Terapia della Trombosi)

UO Medicina Interna (1, 2, 3, 4 e 5)

UO Medicina Generale

UO Neurologia (Stroke Unit)

Istituto Oncologico Veneto

UO Cardiologia

Azienda ULSS 16

Tabella 14. Centri autorizzati alla prescrizione di NAO per la prevenzione dell’ictus e dell’-embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non valvolare

Anno XIV, N°2 Pagina 12

Bibliografia

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Il presente notiziario e i precedenti numeri

sono consultabili al sito

www.ulss16.padova.it

nella sezione servizi sovradistrettuali

⇒assistenza Farmaceutica Territoriale

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www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/nota-

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www.agenziafarmaco.gov.it/it/content/nota-

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