Dott. Filippo Valoriani

Dietista - Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena – SSD Malattie del Metabolimso e Nutrizione Clinica

Immunonutrizione:In cosa consiste ?

Topics

Immunonutrizione: cenni storici e definizione

Nutrienti con attività immunomodulante: quali sono e come agiscono

Razionale biologico

Setting clinici di applicazione

Timing di somministrazione

Modalità di somministrazione

Immunità Innata Meccanismi di difesa cellulari e biochimici.

- Proteine ematiche: complemento, Ig, mediatori flogosi;

- Epiteli: integrità, barriera fisica, sostanze da essi prodotte;

- Neutrofili e Macrofagi: fagocitosi di microbi, produzione ROS, NO ed enzimi litici;

- Cellule Natural Killer: produzione citochine →riconoscimento e distruzione di cellule infette o danneggiate;

- Cellule dendritiche: produzione citochine →integrazione fra immunità innata e adattiva.

Immunità AdattivaCapacità di riconoscere specifiche molecole e di

rispondere a ripetute esposizioni di uno stesso microbo.- Umorale: linfociti B→ anticorpi

- Cellulare: linfociti T→ eliminando i serbatoi di infezione

Cenni di Immunità e NutrizioneIntegrazione fra i campi eterogenei dell’immunologia e della nutrizione.

IMMUNITÀ

Complesso dei processi biologici che consentono o modificano la conservazione, l'accrescimento, lo sviluppo dell'organismo e la reintegrazione delle

perdite strutturali, funzionali ed energetiche.

- Macronutrienti: funzione energetica e plastica- Micronutrienti: funzione bioregolatrice

Ogni nutriente assolve a specifiche attività biologiche quando questo è assunto ad un specifico dosaggio(fabbisogno).

I fabbisogni di macro e micro nutrienti subiscono variazioni significative in relazione a età, caratteriste antropometriche, condizioni fisiologiche o patologiche.

NUTRIZIONE

+

Immunità e Nutrizione: un po’ di storia

L’atrofia del timo fu correlata ad uno stato di malnutrizione, mostrando come l’atrofia del sistema linfatico fosse dovuta a carenze nutrizionali.

Scoperta e identificazione di alcune vitamine. Fino alla scoperta degli antibiotici, l’outcome di molte infezioni era influenzato da terapie di supporto che includevano una dieta completa di tutti i nutrienti.

La scoperta dei primi antibiotici segnò il momento di minor interesse per l’immunonutrizione. Periodo in cui furono avviati studi e ricerche in più di venticinque paesi, sull’onda di pubblicazioni della World HealthOrganization.

Intenso e crescente interesse scientifico. In numerosi setting di cura vengono condotti numerosi studi osservazionali, studi sperimentali (trials) e metanalisi con l’obiettivo di valutare e determinare l’effettiva efficacia dei nutrienti.

1810 Inizio ‘900 Inizio anni ’60 anni ’70 - oggi

Immunonutrizione: numerose definizioni in letteratura- « Somministrazione di nutrienti che modulano le attività del sistema immunitario, in

quantitativi superiori a quelli normalmente assunti con la dieta»1

- «Utilizzo di specifici nutrienti nel tentativo di modulare il sistema immunitario, con l’obiettivo di ottenere benefici clinici nel trattamento di una condizione patologica»2

- «Modulazione di alcune risposte biologiche, fisiologiche e/o patologiche attraverso la somministrazione, orale o parenterale, di dosi farmacologiche di nutrienti»3

1) Grimble RF. 2001; 2) Chow O. et al. 2014; 3) Linee Guida SINPE 2002; 4) ESPEN 2006.

IMMUNONUTRIZIONE = FARMACONUTRIZIONE

Somministrazione di una miscela nutrizionale immunomodulante arricchita con specifici substrati funzionali (arginina, acidi grassi omega-3 e nucleotidi), i cui effetti clinici osservati risultano nonascrivibili ad un singolo substrato4, appaiono legati alle loro proprietà chimiche-fisiologiche intrinseche e sono in parte o del tutto indipendenti dal miglioramento dello stato nutrizionale.

Immunonutrienti: cosa sono?

Gli immunonutrienti sono dei

substrati nutrizionali che,

aggiunti alle miscele per

nutrizione enterale in specifici

dosaggi, svolgono un effetto

fra loro additivo e sono in

grado di modulare la risposta

immunitaria e infiammatoria.

ATTIVITÀ

aumento della funzionalità dei linfociti T e B

aumento dei valori sierici di immunoglobuline,

interleuchina 2 e suoi recettori

miglioramento della capacità di fagocitosi

dei macrofagi

miglioramento dell’immunità cellulo-

mediata

diminuzione delle citochinee degli eicosanoidipro-infiammatori

Immunonutrienti: come agiscono

Mod. da 1) Grimble RF. 2001

Immunonutrienti: quali sono?

Il razionale terapeutico di queste sostanze risiede nella loro capacità biologica di modulare, attraverso meccanismi molteplici e diversificati, l’attivazione del sistema immunitario e la risposta infiammatoria.Sebbene negli anni siano state oggetto di studio formulazioni nutrizionali con diversa composizione,

1) Grimble RF. 2001; 5) Suchner U. 2000; 6) McCarthy MS. et al. 2018

Anche la supplementazione di GLUTAMINA ha mostrato proprietà immunomodulanti. Tuttavia i risultati dei RCTs, in alcuni setting di ricerca, hanno prodotto risultati contraddittori e di non univoca interpretazione.6

per quelle arricchite con una tripletta di nutrienti costituta da L-ARGININA, NUCLEOTIDI e ACIDI GRASSI OMEGA-3 sono attualmente disponibili, in

letteratura, evidenze maggiori.1-5

Glutamina

È l’aminoacido più abbondante nell’organismo, la quantità contenuta nei muscoli scheletrici rappresenta più del 60% del pool di aminoacidi liberi. La glutamina è coinvolta in numerose vie metaboliche in vivo ed in vitro1-5:

7) Kim H. tYonsei 2011; 8) Wu G et al. 2004; 9) Qu B. et al 2015; 10) Singleton KD. et al. 2007; 11) Ziegler TR. 2005

1. è il substrato azotato per la sintesi de novo di nucleotidi, amminozuccheri ed è coinvolta nel trasporto edescrezione di ammoniaca a livello renale

2. è il trasportatore di azoto tra i diversi tessuti, rifornisce gli intermedi del ciclo di Krebs, soprattutto neitessuti a rapido turnover

3. è coinvolta nella sintesi del glutatione

4. stimola la sintesi delle heat shock proteins (HSP)

5. inibisce l’espressione delle citochine pro-infiammatorie

6. promuove l’integrità della mucosa intestinale.

L-Arginina

Aminoacido polare, basico e condizionatamente essenziale poiché la sua sintesi endogena viene inficiata da peculiari condizioni fisio-patologiche (stress, catabolismo).

È parte integrante di numerosi processi biologici.

Numerose pubblicazione, in vitro ed in vivo, hanno documentato la sua attività metabolica7-11:

7) Kim H. Yonsei 2011; 8) Wu G et al. 2004; 9) Qu B. et al 2015; 10) Singleton KD. et al. 2007; 11) Ziegler TR. 2005

1. migliora il bilancio azotato e la sintesi proteica (collagene)

2. è il precursore del monossido di azoto (NO) che aumenta permeabilità, dilatazione dei vasi e perfusionedei tessuti

3. è precursore delle poliamine→ ottimizza l’attività battericida di macrofagi e leucociti

4. stimola la proliferazione e l’attività dei linfociti T

5. stimola la citotossicità delle cellule Natural Killer attivate dalle linfochine.

NucleotidiComposti chimici costitutivi del DNA e RNA, sono formati da una base azotata e da uno zucchero pentoso unito a 1 o più molecole di acido fosforico. 1 Possono essere sintetizzati de novo attraverso processi endogeni oppure assunti per via esogena. 12

Diventano condizionatamente essenziali in tutte le condizioni fisio-patologiche che richiedono un incremento repentino dell’attività di replicazione cellulare o proliferazione tissutale.5

Pubblicazione, in vitro ed in vivo, hanno documentato la loro attività metabolica12, 5:

12) Hess JR, Greenberg NA. 2012; 5) Suchner U. et al. 2000.

1. migliorano numero e attività biologica dei linfociti T e NK

2. riducono la produzione di IL-2 che promuove l’attivazione immunitaria

3. sono substrati indispensabili per le cellule a rapido turnover (mucose, linfociti e macrofagi)

4. sono elementi costitutivi di diversi coenzimi.

Acidi Grassi ⍵-3

1. sono costituenti strutturali delle membrane cellulari. Il rapporto ⍵6:⍵3 ne condiziona la fluidità

2. riducono la risposta infiammatoria: modulano la sintesi di eicosanoidi, inibiscono la produzione di IL6, TNF-⍺, ProteolysisInducing Factor (PIF) e delle proteine di fase acuta

3. regolano la risposta immunitaria (↑CD4/CD8) e i meccanismi della coagulazione

4. promuovono l’anabolismo proteico.

13) Yi-Qian N. at al. 2008; 14) Wan D. 2013 15) Savino P. 2017

Sono una serie di acidi grassi polinsaturi (PUFA) a lunga catena (16-24 atomi di C). La particolare posizione del doppio legame (⍵-3), non sintetizzabile dall’organismo umano, rende essenziale questa classe di nutrienti che, per questa ragione, necessità di essere assunta per via esogena. Sono da tempo ben documentati in letteratura i peculiari effetti metabolici degli acidi grassi ⍵-3 EPA e DHA di origine marina13-15:

Omega 6

Acido Linoleico

Acido Arachidonico

Effetto ProinfiammatorioProstaglandine serie 2

Leucotrieni serie 4Trombossani

Omega 3

Acido ⍺-Linolenico

EPA

Effetto AntinfiammatorioProstaglandine serie 3

Leucotrieni serie 5Resolvine - Docosatrieni

Neuroprotettine

DHA

DesaturasiElongasi

DesaturasiElongasi

CiclossigenasiLipossigenasi

Acidi Grassi ⍵6, ⍵-3 e infiammazione: focus on

16) Swanson D. et al. 2012

Un apporto elevato di omega 6 (↑⍵6 : ↓⍵3) comporta la produzione di eicosanoidi con effetto proinfiammatorio.

Diversamente gli acidi grassi omega 3 giocano un ruolo chiave per la sintesi d’importanti composti che antagonizzano l’infiammazione.

Attraverso l’azione di desaturasi ed elongasi, l’organismo umano può sintetizzare EPA e DHA a partire dall’acido ⍺-linolenico (⍵-3 di origine vegetale).

Tuttavia l’attivazione di tali vie metaboliche risulta poco efficiente poiché l’acido ⍺-linolenico può essere convertito solo per il 6% in EPA e il 3,8%. in DHA.

Immunonutrizione: il razionale biologico in sintesi

Immunonutrizione: setting clinici

I setting clinici nei quali l’immunonutrizione trova indicazione e applicazione sono rappresentati dalle seguenti aree:

1. Chirurgia oncologia maggiore elettiva del distretto addomino-pelvico

2. Chirurgia oncologico maggiore elettiva del distretto cranio-cervico-mandibolare

3. Chirurgia oncologica curativa o palliativa nel contesto di programmi ERAS (Enhanced Recovery AfterSurgery)

Evidenze e prove di efficacia a supporto

• RCTs

• revisioni sistematiche e metanalisi

• Linee Guida (Nutrizione Clinica)

• Studi di costo-efficacia

Endpoints valutati

• Miglioramento di numerosi outcome clinici: infezioni, complicanze di varia natura, durata della degenza ospedaliera, tasso di riospedalizzazione e cost-saving.

• Mortalità: nessun effetto al momento.

Immunonutrizione: timing di applicazione

• Preoperatoria

• Postoperatoria (enterale precoce) o perioperatoria

Chirurgia oncologica maggiore

- Distretto addominopelvico

- Distretto cranio-cervico-mandibolare

• preoperatorio (alcune neoplasie)

Chirurgia oncologica curativa o palliativa

nel contesto di programmi ERAS (Enhanced Recovery After

Surgery)

Immunonutrizione nella malnutrizione: target

L’immunonutrizione trova

indicazione nei soggetti

oncologici candidati e/o

sottoposti a trattamento

chirurgico. Tale categoria di

pazienti presenta un

elevato rischio nutrizionale

e spesso un quadro di

malnutrizione calorico-

proteica (MCP) conclamata

già al momento della

diagnosi.

Mod da 17) Mehta NM, et al. 2013

Immunonutrizione nella malnutrizione: specificità

La malnutrizione calorico-proteica deve essere considerata come una «malattia nella malattia» che è in grado di produrre un impatto negativo, indipendentemente da altre variabili, su numerosi outcome post-operatori (complicanze chirurgiche maggiori, complicanze infettive).

Per queste ragioni, in tale contesto clinico, nell’ottica di un’efficace prevenzione/ trattamento della malnutrizione calorico-proteica , occorre definire percorsi diagnostico-terapeutici che mirino a candidare

precocemente tali pazienti ad una terapia nutrizionale che garantisca, in primis, la copertura di:

• fabbisogni energetici• fabbisogni proteici

• fabbisogni di micronutrienti

Tale terapia deve garantire, inoltre, attraverso le diverse strategie possibili e disponibili,

l’attivazione di un supporto immunonutrizionale.

Immunonutrizione: modalità di somministrazione

Soggetti che possono alimentarsi per os Soggetti che NON possono alimentarsi per os

Dieta che risponda alle necessità cliniche +

2-3cf/die di SUPPLEMENTO NUTRIZIONALE ORALE ARRICCHITO DI IMMUNONUTRIENTI

per almeno 7-10gg

Criticità: - verificare la copertura dei fabbisogni nutrizionali- Prevenire / trattare la MCP- Garantire la compliance: effetto dose-dipendente

NUTRIZIONE ENTERALE PER SONDA CON MISCELA ARRICCHITTA DI IMMUNONUTRIENTI

Criticità: - garantire la copertura dei fabbisogni

nutrizionali- Prevenire / trattare la MCP

Immunonutrizione: raccomandazioni e linee guida

• Nei pazienti malnutriti sottoposti a chirurgia oncologica maggiore raccomandano l’utilizzo di formule enterali arricchite con arginina, acidi nucleici e acidi grassi essenziali (grado di evidenza A).

Linee Guida ASPEN 2009

(The American Society for Parenteral & Enteral Nutrition)

• Nei pazienti malnutriti in procinto di affrontare un intervento di chirurgia oncologica maggiore, sottolineano la mancanza di evidenze chiare per l’utilizzo di formule arricchite di immunonutrienti rispetto a formule standard nel periodo perioperatorio.

• Ciononostante, raccomandano l’utilizzo di specifiche formule arricchite con immunonutrienti (arginina, omega 3 e nucleotidi) (grado di raccomandazione B/0).

Linee Guida ESPEN 2017

(European Society for ClinicalNutrition and Metabolism) per la nutrizione clinica in chirurgia

• raccomandano la gestione dei pazienti in procinto di sottoporsi a chirurgia curativa o palliativa mediante i programmi ERAS (livello di raccomandazione forte, livello delle evidenze alto)

Linee guida ESPEN 2016

per la nutrizione dei pazienti oncologici

Immunonutrizione: raccomandazioni ERAS

L’utilizzo della immunonutrizione nei protocolli ERAS risulta ancora discussa a causa della eterogeneicitàdelle evidenze cliniche esistenti.

Ciononostante, la somministrazione preoperatoria di miscele contenenti immunomodulanti risultaraccomandata, in particolare nei soggetti malnutriti.

ERAS è l’acronimo di Enhanched Recovery After Surgery. La ERAS® Society è una società medica composta da esperti internazionali chirurghi, anestesisti, infermieri ed altri operatori sanitari. La società pubblica e aggiorna le Linee Guida per una migliore assistenza in determinati contesti chirurgici.

Bibliografia

1. Grimble RF. Proc Nutr Soc. 2001.

2. Chow O. et al. Adv Wound Care. 2014.

3. Linee Guida SINPE 2002.

4. ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Intensive care. 2006.

5. Suchner U. et al. Proc Nutr Soci. 2000

6. McCarthy MS. et al. Nutrition in Clinical Practice 2018.

7. Kim H. Yonsei. Med J. 2011.

8. Wu G et al. J Nutr. 2004.

9. Qu B. et al Cell Stress Chaperones 2015.

10. Singleton KD. Et al. American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology 2007.

11. Ziegler TR Intensive Care Med. 2005.

12. Hess JR, Greenberg NA. Nutr Clin Pract. 2012.

13. Yi-Qian N. at al. JPEN 2008.

14. Wan.D. Nutrition Rew. 2013.

15. Savino P. Nutrition in Clinical Practice 2017.

16. Swanson D. et al. Adv Nutr. 2012.

17. Mehta NM, et al. Journal of parenteral and enteral nutrition 2013.