Immunità naturale Immunità acquisita (umorale, cellulare ... · IMMUNITA’ UMORALE Conta dei...

La principale funzione del sistema immunitario è la protezione dell’organismo nei confronti di microrganismi patogeni.

L’attivazione del sistema immunitario avviene in 3 fasi:

- Riconoscimento

- Attivazione

- Effettrice

Immunità naturale

Immunità acquisita (umorale, cellulare)

Fagociti

Complemnento

SISTEMA IMMUNITARIO

L’integrità del sistema è requisito essenziale per la stessa

sopravvivenza.

Alterazioni in una o più componenti di questo sistema

integrato di difesa possono portare a malattie gravi e spesso

fatali.

Tipi differenti di microrganismi stimolano risposte diverse e

differenti meccanismi effettori

Il danno tissutale e le malattie conseguenti possono essere causate

dalla risposta dell’ospite al microrganismo piuttosto che dal

microrganismo in sé.

Più in generale esistono malattie in cui il danno tissutale e le

alterazioni istopatologiche e funzionali sono causati da

meccanismi immunologici.

Malattie da deficit funzionale del sistema immunitario

Malattie da disregolazione del sistema immunitario

SISTEMA IMMUNITARIO

MALATTIE DA DEFICIT FUNZIONALE DEL SISTEMA IMMUNITARIO

Malattie da immunodeficienza

Congenite o primitive

Acquisite o secondarie

T linfociti B linfociti Combinate Frazioni complementari Deficit delle funzioni fagocitarie

IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE

IMMUNODEFICIENZE SECONDARIE A:

Malnutrizione

Malattie metaboliche

Endocrinopatie

Uremia

Malattie infettive

Perdita proteica e/o ipercatabolismo: Sindrome nefrosica Ustioni Enteropatie proteinodisperdenti Distrofia miotonica

Neoplasie maligne ed emopatie

Farmaci

Splenectomia anatomica e funzionale

MALATTIE DA DISREGOLAZIONE

Malattie allergiche (IgE mediate): Rinopatia Asma bronchiale Patologie allergiche gastroenterologiche Dermatite atopica Allergia al veleno di insetti Allergia a farmaci Orticaria-angioedema

Malattie del connettivo

Vasculiti

Crioglobulinemie

Malattie ematologiche

Malattie del sistema endocrino

Malattie del sistema nervoso

Malattie della cute

Malattie dell’occhio

Malattie cardiache

Malattie dell’apparato respiratorio

Malattie dell’apparato gastroenterico

Malattie del fegato

Malattie renali

Malattie degli organi della riproduzione

MALATTIE DA DISREGOLAZIONE

IMMUNITA’ UMORALE

Conta dei linfociti circolanti

Conta dei linfociti B circolanti ( CD19-CD20-Ig di membrana)

Dosaggio delle classi e sottoclassi delle Ig

Valutazione della produzione di anticorpi

Valutazione della produzione delle Ig sia spontanea che indotta

da attivatori policlonali (EBV, Proteina A stafilococco)

IgG1 IgG2 IgG3 IgG4

% IgG nel soggetto normale 64-70 23-28 4-7 3-4

Concentrazione sierica mg/dl 8,1 3,6 0,7 0,4

Peso molecolare delle catene γ 54.200 54.200 60.950 54.200

T ½ in giorni 21 21 7-8 21

Binding ai monociti si no si No

Reazione con proteina A stafilococco

si si no si

Fissazione del complemento si si si Via alternativa

Denominzione WHO

Catena pesante

Catena leggera Coefficiente sedimentazione

Peso molecolare

Concentrazione sierica

IgG1 gamma-1 Kappa o lambda 7S 150.000 2.0-10.0 g/l




IgA1 alpha-1 Kappa o lambda 7S, 9S 160.000

IgA2 alpha-2 Kappa o lambda 7S, 9S 160.000 0,9-3,4 g/l

IgA secretorie alpha Kappa o lambda 11S 385.000

IgM mu Kappa o lambda !9S 970.000 0.5-2.0 g/l

IgD delta Kappa o lambda 7S 185.000 0.0-0.2 g/l

IgE epsilon Kappa o lambda (S 200.000 0.0-80 kU/l

Proprietà delle immunoglobuline

IgG IgA IgM Cordone 1112 (862-1434) Non dosabili 9 (5-14)

1-3 mesi 468 (231-947) 24 (8-74) 74 (26-210)

4-6 mesi 434 (222-846) 20 (6-60) 62 (28-139)

7-12 mesi 569 (351-919) 29 (10-85) 89 (38-204)

13-24 mesi 801 (264-1509) 54 (17-178) 128 (48-337)

2-3 anni 889 (462-1710) 68 (27-173) 126 (62-257)

4-5 anni 1117 (528-1959) 98 (37-257) 119 (49-292)

6-8 anni 1102 (633-1916) 113 (41-315) 121 (56-261)

9-11 anni 1164 (707-1919) 127 (60-270) 129 (61-276)

12-16 anni 1105 (640-1909) 136 (61-301) 132 (59-297)

Livelli di Immunoglobuline sieriche (mg/dl)

ALTERAZIONI QUANTITATIVE DELLE IMMUNOGLOBULINE SIERICHE IN ALCUNI QUADRI MORBOSI

N= valori normali

r= valori modicamente ridotti

R= valori marcatamente ridotti

i= lieve incremento

I= marcato incremento

A= completa assenza

La freccia indica l’ambito di variabilità per ogni malattia

Dosaggio quantitativo Immunoglobuline

1) Immunodiffusione radiale semplice: reazione di precipitazione tra antigene ed anticorpo nelle maglie di un mezzo gelificato (AGAR). Comparirà un anello di precipitazione il cui diametro è proporzionale alla concentrazione dell’antigene

2) Immunoprecipitazione (Nefelometria): la reazione di precipitazione avviene in mezzo fluido. L’intorbidamento conseguente può essere valutato mediante la dispersione o l’assorbimento di radiazioni luminose misurati su un dispositivo fotoelettrico di rilevamento. Le diverse intensità di reazione saranno funzione lineare della concentrazione dell’antigene.

3) Immunoenzimatica (ELISA): dosaggio Ig a bassa concentrazione (IgD, IgE)

4) Tests radioimmunologici (RIA): dosaggio Ig a bassa concentrazione (IgD, IgE)

IMMUNOGLOBULINE

Elettroforesi siero

Immunoelettroforesi

Immunofissazione

Caratterizzazione componenti monoclonali:

Elettroforesi urine: Proteinuria selettiva

Proteinuria non selettiva

Immunoelettroforei

Immunofissazione

Ricerca della proteinuria di Bence Jones

Immunità cellulo mediata

1) Conta dei linfociti circolanti

2) Conta dei linfociti T circolanti (CD3-CD4-CD8)

3) Studio ipersensibilità ritardata: • Tubercolina • Candida • Monilia • Trichophyton • Tetano • Difterite

4) Stimolazione in vitro: • Mitogeni • Antigeni • Superantigeni • Cellule allogeniche • Anticorpi verso strutture di membrana (CD3-CD2-CD43)

a) Espressione antigeni di attivazione (CD25-CD71-MHC II) b) Misurazione blastogenesi c) Rilascio mediatori (IL-2, IL-4, IL-5, γ-interferon)

ALTRE INDAGINI

Biopsia midollo (esclusione altre patologie)

Biopsia linfonodi

Biopsia rettale ed intestinale

Biopsia cutanea

Biopsia timo

Dosaggio ADA e/o PNP

α Feto proteina

Valutazione espressione MHC II

Autoimmunità: ANA, ENA, ANCA

Sviluppo del sistema immune

Immunoglobuline: alla nascita deficit di IgM-IgA

Immunità T cellulo mediata: normale alla nascita

Complemento: ridotto alla nascita. Normale a 6 mesi

Fagocitosi: ridotta nel periodo neonatale l’attività battericida dei

neutrofili

Età (anni) Frequenza

<1 6

1-2 6

3-4 5

5-9 4

10-14 3

Infezioni respiratorie

Immunodeficienze combinate

Immunodeficienze prevalentemente anticorpali

Sindromi ben definite con immunodeficeienza

Altre malattie da immunodeficienza primitiva

Malattie congenite o ereditarie associate con

immunodeficienza

Deficit delle frazioni complementari

Deficit delle funzioni fagocitarie

Sviluppo dei Linfociti B e T

Trasduzione del segnale nelle cellule T

Molecole di adesione e loro ligandi

Differenziazione dei linfociti B in rapporto all’arresto maturativo osservato nelle diverse malattie.

Interazione linfocita B e T

IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE

IMMUNODEFICIENZE COMBINATE:

Immunodeficienza grave combinata legata al cromosoma X

Immunodeficienza grave combinata autosomica recessiva

Deficit di adenosin-deaminasi (ADA)

Deficit di purino-nucleoside fosforilasi (PNF)

Deficit degli antigeni MHC di classe II

Disgenesia reticolare

Immunodeficienza grave combinata da deficit di CD3γ o CD3ε

Immunodeficienza combinata da deficit di CD8

IMMUNODEFICIENZE CON DEFICIT PREVALENTEMENTE ANTICORPALE:

Agammaglobulinemia legata al sesso (sindrome di Bruton) Agammaglobulinemia autosomica recessiva Ipogammaglobulinemia legata al sesso con deficit di ormone somatotropo Deficit di immunoglobuline con IgM aumentate (sindrome iper.IgM) Delezioni dei geni delle catene pesanti Ig Deficit di catene κ Deficit selettivo di sottoclassi IgG (con o senza deficit di IgA) Deficit selettivo di anticorpi con immunoglobuline normali Immunodeficienza comune variabile Deficit di IgA Ipogammaglobulinemia transitoria dell’infanzia

SINDROME CON IMMUNODEFICIENZA BEN DEFINITA:

Sindrome di Wiskott-Aldrich

Atassia –teleangectasia (sindrome di Louis-Barr)

Sindrome di Di George

Sindrome di Nijmegen

Immunodeficienza con albinismo:

- Sindrome di Chediack-Higashi

- Sindrome di Griscelli

Sindrome proliferativa X-linked

ALTRE MALATTIE DA IMMUNODEFICIENZA PRIMITIVA:

Deficit primitivo di CD4

Deficit primitivo di CD7

Deficit di IL-2

Deficit di molteplici citochine

Deficit di trasduzione del segnale

ALTRE MALATTIE CONGENITE O EREDITARIE ASSOCIATE AD IMMUNODEFICIENZA

Instabilità cromosomica e deficit di riparazione del DNA: • Sindrome di Bloom • Anemia di Fanconi • Sindrome ICF ( immunodeficienza, instabilità centromerica, anomali facciali)

• Sindrome di Numegen • Sindrome di Seckel (nanismo a testa d’uccello)

• Xeloderma pigmentoso Difetti cromosomici:

• Sindrome di Down • Sindrome di Turner • Delezioni del cromosoma 18

Anomalie scheletriche: • Displasia scheletrica (nanismo) ad “arti corti” • Ipoplasia delle cartilagini e sistema pilifero (condrodisplasia metafisaria)

Immunodeficienze con ritardo della crescita generalizzato: • Displasia immunoossea di Schimke • Immunodeficienza con assenza di pollici, anosmia e ittiosi • Sindrome di Dubowitz • Progeria (sindrome di hutchinson-Gilford)

immunodeficienze associate ad alterazioni dermatologiche: • Immunodeficienza e albinismo parziale (sindrome di Griscelli) • Discheratosi congenita • Sindrome di Netherton • Sindrome di Papillon-Lefevre • Acrodermatite enteropatica

Deficitmetabolici ereditari: • Deficit di transcobalamina 2 • Metilmalonico acidemia • Oroticoaciduria ereditaria di tipo I • Deficit di carbossilasi biotino-dipendente • Mannosidosi •Glicogenosi • Sindrome di Chediak-Higashi

Ipercatabolismo delle immunoglobuline: • Ipercatabolismo familiare delle Ig • Linfangectasia intestinale

Altre forme: • Sindrome da iper-IgE • Candidosi mucocutanea cronica • Sindrome di Ivemark • Poliatresia intestinale familiare

DEFICIT DELLE FRAZIONI COMPLEMENTARI

DEFICIT DELLE FUNZIONI FAGOCITARIE

Malattia granulomatosa cronica

Deficit di adesione leucocitaria:

• Tipo I

• Tipo II

Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi dei neutrofili

Deficit di mieloperossidasi

Deficit della formazione dei granuli secondari

Sindrome di Schwachman

IMMUNODEFICIENZE COMBINATE

Gruppo eterogeneo di sindromi determinate da differenti lesioni genetiche che causano anomalie della differenziazione e/o della funzione siadei linfociti T che dei linfociti B. Sono note con la sigla inglese SCID o Severe Immune Deficiency Combined. Sono difetti monogenici, ognuno dei quali è causato dalla carenza totale o parziale di una fra le tante molecole che intervengono nella traduzione del segnale da recettori di membrana all’ambiente intracellulare. Fra le più note sono la X-SCID o SCID-XL, trasmessa come carattere legato al sesso; la SCID da deficit di Jak3 e quelle da deficit di ZAP-70; da deficit di Adenosina Deaminasi e Purin-Nucleoside Fosforilasi, la sindrome di Wiskott-Aldrich. Nonostante siano in gioco un numero elevato di lesini molecolari, le SCID si manifestano tutte con infezioni gravi e ricorrenti fina dalle prime settimane di vita, diarrea cronica, ritardo di accrescimento.

LE IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE COMBINATE

SEVERE COMBINED IMMUNODEFICIENCY (SCID)

È un acronimo usato per descrivere un insieme di

difetti genici sia dell’immunità umorale che cellulare

che hanno una presentazione clinica precoce e, se non

trattate, portano a morte sicura nei primi anni (se non

mesi) di vita.


Almeno 20 geni difettivi sono stati associati con

SCIDs. I pazienti sono classificati secondo la

specifica mutazione presente, il fenotipo linfocitario

associato, i meccanismi ereditario.

Immunodeficienza grave combinata legata al

cromosoma X

Immunodeficienza grave combinata autosomica

recessiva



Diagnosi precoce

Terapia ricostitutiva


Quadro clinico assai severo di abnorme suscettibilità

a infezioni:

Virali

Batteriche

Protozoarie

Funginiche


Grave difetto quantitativo e funzionale dei linfociti T

Deficit anticorpale associato


Sintomatologia

Candidiasi orale

Diarrea intrattabile

Infezioni polmonari (pneumococco, CMV, morbillo)

Infezioni letali da Herpes virus


La diarrea determina:

Malassorbimento

Arresto della crescita

Il trattamento prevede la nutrizione parenterale totale


DIAGNOSI

Deve essere precocissima

Agammaglobulinemia

Deficit numerico dei linfociti T maturi (alcuni T immaturi)

PRENATALE

Assenza linfociti T nel sangue del cordone ombelicale

Assenza linfociti B nel sangue del cordone ombelicale


TERAPIA

Camere sterili

Profilassi per Pneumocystis Carini

Trattamento vigoroso con antibiotici, antivirali, antifungini

Gammaglobuline a dosaggi elevati

Trapianto di midollo osseo (attenzione alla GVHD)

Trasfusioni: evitare se non irradiate


PROGNOSI

Se non trattata exitus entro due anni

DEFICIT DI ADENOSIN-DEAMINASI (ADA)

Autosomica recessiva: 20q13

Deficit ADA

Adenosina Inosina ADA

Accumulo di metaboliti tossici per linfociti (maggiore per i T)

Blocco sintesi del DNA


Esordio più tardivo

Linfociti T e B diminuiscono progressivamente

Sintomatologia clinica identica

Alterazioni osteocartilaginee a carico di coste, vertebre e pelvi


DIAGNOSI

Anche prenatale (villi coriali)

Dosaggio ADA (linfociti e eritrociti)

Aumento urinario di adenosina desossiadenosina

DEFICIT DI PURINO-NUCLEOSIDE FOSFORILASI (PNF)

Autosomica recessiva: 14q13

INOSINA IPOXANTINA

GUANOSINA GUANINA

ACCUMULO METABOLITI TOSSICI

DIMINUZIONE PROGRESSIVA LINFOCITI T

DEFICIT DI PURINO-NUCLEOSIDE FOSFORILASI (PNF)

Esordio variabile: entro i 7 anni

SINTOMATOLOGIA

Infezioni respiratorie ricorrenti: CMV, Varicella

Anemie megaloblastiche

1/3 Anemie emolitiche autoimmuni

2/3 alterazioni neurologiche

IMMUNODEFICIENZE CON DEFICIT

PREVALENTEMENTE ANTICORPALE

AGAMMAGLOBULINEMIA CONGENITA X-

RECESSIVA (MALATTIA DI BRUTON)

X-recessiva: q21.3-q22

Maschi 1: 100.000

I anno di vita

Deficit di btk (Bruton tirosyne kinasi)

Assenza di Immunoglobuline: IgG< 200 mg/dl

Assenza di linfociti B circolanti

Assenza dei follicoli germinativi

Assenza di plasmacellule

normale numero di linfociti pre-B midollari

PATOGENESI DELLA MALATTIA DI BRUTON

Blocco maturativo dal linfocita pro-B al linfocita pre-B

SINTOMATOLOGIA Infezioni respiratorie Otiti Meningiti Osteomieliti Sepsi: stafiloccocchi, pneumococchi, haemophilus influenza Accrescimento stentato Broncopatia cronica Assenza di linfoadenomegalia, splenomegalia, tonsille, adenoidi

Decorso regolare (agenti infettivi intracellulari: morbillo, varicella, parotite, rosolia)

DIAGNOSI

IgG< 200 mg/dl

IgM, IgA, IgE, IgD indosabili

Biopsia linfonodale dopo stimolazione

Midollo osseo: pro-B

Sangue periferico: assenza di linfociti B (CD 19+)

Compartimento T Normale

Identificazione della mutazione del gene btk

CRITERI DIAGNOSTICI

• Pazienti maschi con meno del 2% di linfociti B CD19

e

• almeno 1 dei seguenti criteri:

• mutazione del gene BTK

• assenza di m-RNA per BTK nei monociti e/o nei neutrofili

• assenza della proteina BTK nei monociti o nelle piastrine

• cugino, zio o nipote (materni) con meno del 2% dei linfociti B CD19+

TERAPIA

Sostitutiva

Sintomatica

COMPLICANZE DELL’AGAMMAGLOBULINEMIA X-LINKED

Encefalite da virus ECHO: convulsioni, atassia, decadimento mentale, riduzione visus e udito, contratture ed edema ligneo

Artriti settiche

Artriti asettiche

Giardiasi intestinale

Osteopatia ipertrofizzante pneumica

NO VACCINAZIONI

TERAPIA SOSTITUTIVA Somministrazione di Ig per via endovenosa

400-500 mg/Kg/mese

Dosaggio IgG sieriche deve essere superiore a 600 mg/dl

Soprattutto IgG1 e IgG2

Complicanze della somministrazione di Ig: • dispnea • collasso • dolori addominali • ipotensione • febbre • rash cutanei

In caso di reazione sospendere l’infusione e somministrare antistaminici e cortisonici per via e.v.

Più frequentemente per la presenza di aggregati che ad anticorpi anti IgA

La presentazione clinica è simile, ma le infezioni sono più severe e si presentano più precocemente

E’ dovuta a un difetto della catena μ (più frequente) o del surrogato della catena λ5

La mutazione del gene btk dà un arresto maturativo parziale, mentre il difetto della catena μ risulta in un completo blocco maturativo

AGAMMAGLOBULINEMIA AUTOSOMICA RECESSIVA

IPOGAMMAGLOBULINEMIA CON IgM AUMENTATE (SINDROME IPER IgM)

X-recessiva: deficit CD40 ligando (CD 154)

Autosomica recessiva: deficit CD40, deficit di citidina deaminasi


I-II anno di vita

Infezioni piogeniche ricorrenti: Orecchio medio

Polmone

Bocca (stomatiti ulcerativa se neutropenia)

Associazione con malattie immuno-mediate Anemia emolitica

Piastrinopenia

Artriti

Nefriti


IgM – IgD normali o elvate

IgG – IgA – IgE diminuite o assenti

Linfociti B normali per numero ma anomali (solo IgM – IgD di membrana)

Poche plasmacellule


Ipertrofia tonsillare

Linfoadenomegalia laterocervicale

Splenomegalia

Risposte anticorpali IgM ristrette

Mancato switch IgM IgG


TERAPIA

Sostitutiva

Sintomatica

Trapianto di midollo osseo: in caso di neutropenia

DEFICIT SELETTIVO DI IGA

1: 600-7000

Sporadico

Ereditarietà: autosomica recessiva, autosomica dominante

Delezione dei geni strutturali

Difetto di maurazione dei linfociti B, i linfocii T sono normali

SINTOMATOLOGIA NEL DEFICIT SELETTIVO DI IgA

Asintomatici

Esordio, frequenza e gravità delle infezioni sono variabili

Infezioni vie respiratorie superiori ed inferiori

Infezioni enteriche (giardia Lamblia)

Malattie associate: • Enteropatie non infettive: morbo celiaco, iperplasia intestinale nodulare, anemia perniciosa • Tiroiditi autoimmuni • Epatite cronica attiva • Diabete giovanile • Neoplasie (1-4%) • Allergopatie (asma) • Secondario a terapie anticonvulsivanti

DIAGNOSI DEL DEFICIT SELETTIVO DI IgA

Dosaggio delle IgA sieriche (<5 mg/dl)

Dosaggio delle IgA secretorie (<0,5 mg/dl)

Altre Ig normali

Autoanticorpi: anti IgA nel 40%

Prognosi buona se difetto isolato

Variabile se malattie associate

Malattie autoimmuni, neoplasie, enteropatie: normale risposta alla terapia

Allergopatie (asma): minore risposta

50% dei soggetti può normalizzarsi

TERAPIA

No terapia sostitutiva

No trasfusioni o infusione di emoderivati

Terapia antibiotica

Terapia delle malattie associate

Vaccinazioni:

• normale calendario

• antipolio (SALK)

• pertosse

• influenza

IMMUNODEFICIENZA COMUNE VARIABILE

Nota anche come ipogammaglobulinemia ad esordio tardivo

La più frequente dopo il deficit di IgA

Gruppo eterogeneo:

• Ereditarietà varia: sporadica, autosomica recessiva, autosomica dominante

• difetto: prevalentemente a carico dei B, prevalentemente a carico dei T

Esordio variabile: 15-40 anni

SINTOMATOLOGIA

Infezioni ricorrenti apparato respiratorio: Haemophilus infl, pneumococchi

Infezioni intestinali: Giardia Lamblia

Poliartriti settiche e non

Spesso malattie autoimmuni:

• anemia emolitica

• granulocitopenia autoimmune

• vitiligine

• artrite reumatoide

Presenti spesso: epatosplenomegalia e linfoadenomegalia

DIAGNOSI

IgG ridotte

IgA ridotte , a volte normali

IgM ridotte, a volte normali

IgA secretorie: presenti o assenti

Linfociti B circolanti sempre presenti

Linfonodi: ipoplasia aree B-dipendenti, iperplasia

Diagnosi differenziale con agammaglobulinemia

TERAPIA

Sostitutiva

Antibiotica

Ginnastica respiratoria

Rischio elevato di neoplasie:

• Carcinoma gastrico: + 50

• Linfomi non Hodgkin: + 20

SINDROMI CON IMMUNODEFICIENZA

BEN DEFINITA

IMMUNODEFICIENZA CON ATASSIA-TELEANGECTASIA (SINDROME DI LOUIS BARR)

Autosomica recessiva: 11 q23

Abnorme fragilità cromosomica: difetto degli enzimi di riparazione del DNA

2-3/100.000

Difetto di differenziazione T: timo atrofico, assenza o scarsa differenziazione cortico-midollare

Atassia, teleangectasie, abnorme suscettibilità alle infezioni

Esordisce con difficoltà alla deambulazione

Dopo atassia, disartria, assenza deambulazione entro i 10 anni

III-VI anno comparsa di teleangectasie

V-VI anno aumentata suscettibilità alle infezioni (virali e batteriche)

Atassia: degenerazione diffusa e progressiva della corteccia cerebellare, corna posteriore del midollo

Ritardo dell’accrescimento e della pubertà: lesioni degenerative dell’ipofisi, testicoli, ovaie

Neoplasie

Diagnosi: IgG diminuite, IgM aumentate

Linfopenia

Aumentata frequenza cromosoma 7-14

Progressivo deficit T

Elevati livelli di α Feto proteina

TRATTAMENTO

Nessun trattamento per arrestare il deficit del sistema nervoso centrale

Evitare esposizione a radiazioni

No vaccinazioni con virus vivi attenuati

Terapia sostitutiva con Ig (attenzione anti IgA)

terapia antibiotica

Fisioterapia respiratoria

Exitus 30-40 anni ma importanti handicap motori e mentali

SINDROME DI DI GEORGE ( SINDROME DELLA 3-4 TASCA BRANCHIALE)

22 q11

Ipoplasia o aplasia timica

Ipoplasia paratiroidi

Anomalie dei grandi vasi

Dismorfie facciali

V-VI settimana: Timo (III-IV tasca)

IV-VI settimana: paratiroidi (III tasca)

IV-VI settimana: Labbra, padiglioni auricolari (I-II tasca)

IV-VI settimana: arterie polmonari (VI tasca)

Alcolismo?

CATCH 22

Esordio: nelle prime ore di vita tetania

Neonati con aspetto caratteristico: micrognazia, padiglioni con attacco basso, taglio antimongolico, bocca di pesce, ipertelorismo

Anomalie Cardiovascolari: • destroversione arco aortico • stenosi polmonare • tetralogia di fallot • comunicazione interatriale • comunicazione interventricolare • atresia polmonare

Exitus prime settimane per tetania o malformazioni cardiovascolari

Infezioni in caso di sopravvivenza: broncopolmonite da P. carinii, candidiasi, diarrea ingravescente, etc

TERAPIA

Antitetanica: calcio, D3

Chirurgica

Trapianto di timo se assente

Ormoni timici se ipoplasico

No vaccinazioni con virus attenuati

Sangue ed emoderivati irradiati

SINDROME DI WISKOTT-ALDRICH

X-recessiva: X p11

Carenza di WASP: funzione ancora in parte sconosciuta. Sembra coinvolta nei segnali di trasduzione per la riorganizzazione del citoscheletro

Triade sintomatologica: • Trombocitopenia • Immunodeficienza • DA

Sintomi gastroenterici: melena, ematemesi

Ematuria

Infezioni: batteriche, virali, agenti opportunistici

Decadimento progressivo dei linfociti T

IgG normali

IgM ridotte

IgA-IgE elevate

Prognosi infausta (circa 6 anni)

Exitus:

• Infezioni: 60%

• Emorragiee 5%

• Tumori 5%

Neoplasie e linfomi: 100 volte più frequenti

TERAPIE

Trapianto Di Midollo

Splenectomia

Trasfusione

Trattamento Infezioni

Somministrazione Di Ig

Trattamento Disordini Gastrointestinali

FUNZIONE DELLE CELLULE NK Difesa antineoplastica:

• Inibizione dello sviluppo dei tumori primitivi • Controllo delle metastasi

Controllo delle infezioni: • virali (CMV, Influenza, Herpes) • Parassitarie (intra ed extracellulari) • Fungine • Batteriche

Capacità immunoregolatorie: • regiolazione della risposta anticorpale • modulazione dell’immunita cellulo-mediata • funzione di cellule soppressorie naturali

Produzione di linfochine Regolazione della crescita e differenzizione delle cellule emopoietiche Coinvolgimento nel rigetto di allotrapianti: midollo osseo e organi Meccanismo patogenetico nello sviluppo di:

• GVHD • anemia aplastica/neutropeni • Malattie autoimmuni e neurologiche • alcune forme di diabete • malattie gastrointestinali

Valutazione numerica: CD 16, CD56, CD57 (10 % circa dei

linfociti circolanti)

Valutazione funzionale: citotossicità spontanea verso linea

cellulare K562

INDAGINI DI LABORATORIO PER VALUTARE NK

MALATTIA DI CHEDIAK-HIGASHI

- Autosomica Recessiva - Deficit Lyst - Albinismo oculo-cutaneo parziale - Fotofobia - Alterazione visus - Elevata incidenza di infezioni cutanee e respiratorie - Neutropenia - Alterata mobilità granulociti e monociti - Difetto di attività NK e CTL - Lisosomi giganti - Exitus entro 10 anni - Ig sieriche normali, Linfociti B e T normali - Terapia: trapianto di midollo

SINDROME DI GRISCELLI

- Autosomica recessiva

- Deficit miosina 5°

- Ig sieriche, linfociti T e B normali

- Albinismo

- Ridotta attività NK e CTL

- Progressiva encefalopatia nei casi più gravi

DEFICIT DELLE FUNZIONI FAGOCITARIE

DEFICIT EREDITARI DEI FAGOCITI

Malattia Test diagnostici Principali caratteristiche cliniche

Malattia granulomatosa cronica (X p21)

NBT (nitroblu di tetrazolio) Esordio precoce, epatosplenomegalia, ascessi (polmonari, ossa, fegato,cute)

Deficit di mieloperossidasi NBT, citochimica dei PMN Uguale alla MGC

Deficit di G-6-PD NBT, dosaggio G-6-PD leucocitaria

Uguale alla MGC, esordio più tardivo, maschi e femmine, anemia emolitica

Sindrome di Chediak-Higashi

Difetto di killing e di attività NK, inclusioni leucocitarie

Albinismo parziale, anomalie del SN, linfomi, infez. batteriche

Deficit di LFA1 Assenza di CD18 sui linfociti, difetto di adesione

Anormalità dei linfociti, ritardata caduta del cordone ombelicale, infez. varie

COME AVVIENE L’ELIMINAZIONE (KILLING) DEI MICRORGANISMI?

Una volta raggiunto il focolaio infiammatorio i fagociti svolgono la loro azione antimicrobica attraverso l’ingestione (“fagocitosi”) e l’eliminazione intracellulare (“killing”) dei microrganismi responsabili dell’infezione. L’attività microbicida dei fagociti è essenzialmente legata alla capacità della cellula di produrre molecole - come lo ione superossido (02-), perossido di idrogeno (H202) ed ipoclorito (HOC1-) che danneggiano la membrana del battere fagocitato, provocandone la morte. Il processo metabolico che porta alla formazione di questi prodotti reattivi dell’ossigeno è definito “burst respiratorio”. Un ruolo essenziale nella produzione dello ione superossido è svolto da un particolare enzima, la nicotinamide-adenina-dinucleotide-fosfato- ossidasi (NADPH-ossidasi). Questo enzima serve al trasporto degli elettroni che, nel corso della attivazione metabolica del fagocita, porta alla riduzione dell’ossigeno molecolare (02) a ione superossido (02-).

Il complesso molecolare NADPH-ossidasi è costituito da 4 subunità proteiche:

- due molecole, la p22 e la gp91 phox, sono localizzate nella

membrana cellulare e insieme costituiscono il complesso

denominato citocromo b 558;

- le altre due molecole, la p47 e la p67, si trovano all’interno

della cellula, nel citoplasma. L’attivazione cellulare induce il

passaggio di queste molecole, dal citoplasma alla membrana, e il

loro assemblaggio a formare il complesso enzimatico capace di

svolgere la piena attività ossidasica.

MALATTIA GRANULOMATOSA CRONICA

X-linked:

Deficit della catena di 91KD del citocromo b

Primi mesi di vita

Autosomica recessiva:

Deficit della catena di 22 KD del citocromo b

Deficit delle proteine citosoliche p47 o p67

2 anni di vita

CLASSIFICAZIONE DELLA MALATTIA GRANULOMATOSA CRONICA

* La soprascritta indica che la proteina viene espressa in quantità normale (+), ridotta (-) o è assente (0) X: trasmissione X recessiva AR: trasmissione autosomico recessiva


Difetto di attività battericida

Cellule interessate: Neutrofili, monociti-macrofagi

Gravi infezioni da germi aerobi che portano a una progressiva

disseminazione cutanea, polmonare, linfonodale, epatica di lesioni

granulomatose multiple

La diffusione dell’infezione è facilitata dal fatto che i leucociti,

che hanno fagocitato ma non ucciso i microrganismi nella sede

dell’infezione primitiva, possono di fatto trasportarla a distanza.


Il difetto è nella diminuita attività di NADPH che è

responsabile della produzione di superossido e acqua

ossigenata che a loro volta attivano le elastasi e la catepsina

G veri effettori dell’attività battericida


SINTOMATOLOGIA

Infezioni cutanee

Epatosplenomegalia

Precoce compromissione polmonare

Diarrea persistente

Sepsi

Meningiti

Osteomieliti

CARATTERISTICHE PECULIARI DELLE INFEZIONI NEI PAZIENTI CON CGD

Infezioni recidivanti Evoluzione granulomatosa delle lesioni infiammatorie

I granulomi, costituiti da cellule giganti e macrofagi ripieni di

lipidi, provocano distruzione dei parenchimi e determinano

frequentemente ostruzione meccanica del tratto gastrointestinale

ed urinario con conseguente necessità di drenaggio o di

rimozione chirurgica.

I microrganismi patogeni più frequentemente in causa sono rappresentati da:

Funghi: Aspergillus fumigatus e Candida

Batteri catalasi positivi: Staphylococcus aureus, Salmonella,

Pseudomonas, etc. L’enzima catalasi, infatti, consente ai batteri

che lo producono di inattivare l’H202

I primi sintomi della malattia compaiono generalmente nei

primi due anni di vita; la CGD autosomica recessiva è spesso

meno grave rispetto alla forma X-recessiva e può restare

misconosciuta fino alla tarda infanzia o all’adolescenza.

Alcuni segnali di allarme dovrebbero essere ben conosciuti dal

pediatra curante e far sorgere il sospetto diagnostico di una

CGD

Campanelli d’allarme che devono far pensare ad una MGC Infezione da Aspergillo a qualsiasi età

Infezione da Serratia a qualsiasi età

Osteomielite

Linfadenite da Stafi lococco

Ascesso epatico

Colite granulomatosa

Ostruzione delle vie aeree e/o digestive e/o urinarie da flogosi

granulomatosa

Diagnosi

Deficit del burst respiratorio dei granulociti neutrofili mediante il test di colorazione con il nitroblu di tetrazolio (NBT test), che misura la produzione di superossido da partedei fagociti stimolati. Questo test è in grado di identifi care i soggetti affetti (sia nel caso della forma X-recessiva sia delle varianti autosomico recessive) e le portatrici della forma X-linked; non consente invece di individuare i portatori della CGD autosomica recessiva e i pazienti affetti dalla forma X 91- , avendo questi ultimi una attività NADPH-ossidasica residua sufficiente per una normale riduzione del NBT. In questi casi sono necessarie indagini di conferma mediante test quantitativi di misurazione dell’attività del burst respiratorio o di identificazione delle subunità proteiche dell’enzima.

L’analisi di mutazione del gene consente attualmente di porre diagnosi di certezza e di eseguire diagnosi prenatale fin dalla decima settimana di gestazione mediante l’analisi del DNA sui villi coriali, in quei casi in cui sia stata già identifi cata la mutazione in un altro membro affetto della famiglia.

TERAPIA

Sintomatica

Trapianto di midollo

LEUCOCYTE ADHESION DEFICIENCY (LAD)

L’adesione dei leucociti all’endotelio, ad altri leucociti, e ai batteri è critica per la funzione dei leucociti: muoversi, comunicare, combattere l’infezione.

Differenti famiglie di molecole di adesione mediano i processi di rotolamento (rolling), adesione, diapedesi. Le proteine più importanti in questi processi sono: integrine e selectine

Chemiotassi: migrazione dei neutrofili attraverso

membrane porose

Adesione: CD18

Fagocitosi: Latex, microrganismi, eritrociti opsonizzati

Killing: test al nitroblu di tetrazolio

LEUCOCYTE ADHESION DEFICIENCY TYPE 1 (LAD-1)

È un disordine AR causato da una mutazione della catena comune

β2 delle integrine (CD18) dell’LFA1, Mac 1, p150

Cellule interessate: Neutrofili, monociti-macrofagi, linfociti, NK

Funzioni alterate: chemiotassi, adesione, rolling

SINTOMATOLOGIA

Infezioni ricorrenti severe

Scarsa formazione di pus

Diminuita cicatrizzazione

PAZIENTI CON FENOTIPO SEVERO

Ritardata caduta del cordone ombelicale (> 30 giorni)

Leucocitosi (> 15.000)

Severe gengiviti e periodontiti (riassorbimento osseo alveolare)

Infezioni severe: vie respiratorie, cute, perirettali

Scarsa risoluzione delle ferite con cicatrici sottili a “carta di sigaretta”

Infiammazione lieve

Assenza di neutrofili nel focolaio

Morte in circa 10 anni nei casi più gravi

Sopravvivenza fino a 40 anni nei casi con CD18

di circa il 10% della norma


Deficit di focusilazione dei carboidrati: incapacità a convertire GDP mannosio in fucosio

Autosomica recessiva

Cellule interessate: neutrofili, monociti-macrofagi

Impossibilità di interazione con P-selectine e E-selectine sulle cellule endoteliali

Funzioni compromesse: chemiotassi, rolling


Ritardo di crescita

Deficit neurologici

Leucocitosi

Ulcere croniche della cute

Periodontiti

DEFICIT DELLE FRAZIONI COMPLEMENTARI

COMPLEMENTO Costituito da almeno 25 proteine: componenti del complemento, proteine regolatrici, recettori di membrane cellulari

Via classica: studiata mediante CH50

Via alternativa: studiata mediante AH50

Via Lectine

Dosaggio emolitico del complemento totale e/o dei suoi componenti: si utilizza la capacità del complemento di lisare cellule e permette di valutare la più piccola quantità di siero in grado di lisare il 50% di una determinata quantità di emazie sensibilizzate

Dosaggio immunochimico: immunodiffusione radiale semplice, nefelometria

C3: 52-175 mg/dl

C4: 20,5-43,9 mg/dl

C1 INH: 15,4-33,8 mg/dl

FRAZIONI DEL COMPLEMENTO DOSATE DI ROUTINE

Deficienze complementari sono state documentate per quasi tutte le componenti conosciute inclusi i recettori e le proteine di controllo. I deficit del complemento si manifestano con :

- Infezioni lievi o severe ricorrenti

- Aumentata incidenza di disordini autoimmuni

- Edemi ricorrenti

- Orticaria

- Sindromi vasculitiche

- Riduzione CH5

- Dosaggio sierico

C1q C1r C1s C2 C5-C9

DIAGNOSI

C1 INH C3 C4

DEFICIT EREDITARI DELLA CASCATA COMPLEMENTARE

Deficit di C1q, C1r, C1s C2, C4, C5:

- Sindrome lupus-like

- Glomerulonefrite (C1q e C2)

- Lupus discoide, artrite reumatoide (C2)

C6, C7, C8: Infezioni ricorrenti da Neisserie

Properdina, Fattore D, Fattore I: Infezioni piogeniche ricorrenti

Fattore H: Glomerulonefriti

C1 inibitore: Edema angioneurotico ereditario

Deficit Eredità Cromosoma Sintomatologia C1q AR 1 Lupus-like, infezioni, malattia reumatoide C1r AR 12 Lupus-like, infezioni, malattia reumatoide C4 AR 6 Lupus-like, infezioni, malattia reumatoide C2 AR 6 Lupus-like, vasculiti, infezioni da piogeni C3 AR 19 Infezioni ricorrenti da piogeni C5 AR 9 Infezioni da Neisserie, LES C6 AR 5 Infezioni da Neisserie, LES C7 AR 5 Infezioni da Neisserie, LES, vasculiti C8α AR 1 Infezioni da Neisserie, LES C8β AR 1 Infezioni da Neisserie, LES C9 AR 5 Infezioni da Neisserie C1 Inibitore AD 11 Angioedema ereditario Fattore I AR 4 Infezioni ricorrenti da piogeni Fattore H AR 1 Infezioni ricorrenti da piogeni Fattore D AR 19 Infezioni da Neisserie Properdina XL X Infezioni da Neisserie

IPOCOMPLEMENTEMIE ACQUISITE Via classica:

- Da immunocomplessi circolanti: • Malattia da siero • Glomerulonefrite post-streptococcica • Glomerulonefrite membranoproliferativa (tipo I) • LES • Crioglobulinemia mista • Shunts atrioventricolari infetti • Epatite virale (fase prodromica) • Endocarditi • Rigetto di trapianto

- Più raramente: • Artrite reumatoide • Sindrome di Sjogren • Miastenia grave • Tiroidite di Hashimoto • Mielomi, linfomi • Infezioni acute virali • Anemia emolitica autoimmune

IPOCOMPLEMENTEMIE ACQUISITE

Via alternativa:

- Endotossine

- Ipocomplementemia da deficit di sintesi: • Denutrizione

• Malnutrizione

• Cachessia

• Insufficienza epatica

- Ipocomplementemia da perdita proteica: • Ustioni estese

• Diarrea profusa

• Sindrome nefrosica

1) Bambini di famiglie con ID ereditarie

2) Bambini con un fratello o una sorella con ID accertata o presunta

3) Bambini con sindromi o altre malattie associate con ID

4) Bambini con: • Difetti di sviluppo • Inusuali infezioni persistenti (agenti a bassa virulenza o opportunistici) • Rash cutanei inusuali • Diarrea persistente

5) Pazienti con infezioni persistenti che non rispondono come di norma alla antibiotico-terapia

6) Pazienti con: • Infezioni cutanee persistenti • Ascessi • Periodontiti • Piaghe cutanee inusuali non cicatrizzanti

7) Pazienti con: • Ricorrenti infezioni da neisserie • LES

IMMUNODEFICIENZE PRIMITIVE NEGLI ADULTI

a) Disordini nei quali è comune un inizio in età adulta: ICV: I decade, III decade Deficit di IgA Deficit sottoclassi IgG Deficit complementari (C2)

b) Ritardata presentazione di disordini tipici dei bambini: ADA WAPS Agammaglobulinemia (X-Linked)

c) Disordini con inizio infantile e sopravvivenza da adulti SCID Deficit di ADA Malattia granulomatosa cronica Agammaglobulinemia

Immunità naturale Immunità acquisita (umorale, cellulare ... · IMMUNITA’ UMORALE Conta dei...

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