Immunità innata

Immunità innata • Risposta immediata • Difese attive costitutive• Ampio raggio d’azione

• Non si espande in

maniera esponenziale• Può essere sopraffatta

da un’elevata carica batterica

• Non è dotata di memoria

Complementarietà dell’immunità innata e acquisita

Sempre “contro” Risposta rapida Non necessita di un primo contatto con l’Ag

Può essere sopraffatta

+

++

-

- Non è dotata di memoria

Non “on” fino a quando non entra in contatto con un Ag Risposta lenta

Risposta intensa Protezione migliore in caso di secondo contatto contatto con l’Ag

-

-

++

Presentazione dell’Antigene

Citochine

MECCANISMI DI DIFESA ASPECIFICI MECCANISMI SPECIFICI

PRIMA LINEA DI DIFESA SECONDA LINEA DI DIFESA

TERZA LINEA DI DIFESA

•CUTE• SALIVA• SECREZIONI MUCOSE RICCHE DI PROTEINE ANTIMICROBICHE• MUCO • ACIDITA’ LIQUIDI

• LEUCOCITI FAGOCITARI• PROTEINE ANTIMICROBICHE• RISPOSTA INFIAMMATORIA

• IMMUNITA’ UMORALE • CELLULARE (LINFOCITI E ANTICORPI)

SISTEMA IMMUNITARIO

Eventi cellulari e molecolari che caratterizzano le risposte umorali e cellulari

Barriere fisiche e fisiologiche

• Ruolo:Barriere fisiche impediscono l’ingresso dei

microrganismiBarriere fisiologiche inibiscono la replicazione

dei microrganismi

CutePrima linea di difesa

• impedisce l’ingresso di patogeni nei tessuti

• Le cellule della cute in superficie producono cheratina

Il sebo contiene acido lattico che mantiene il pH acido (~4)

Flora batterica normale (organismi commensali o simbionti)

Ruolo della flora normale:• Competizione con i microrganismi esogeni

per sede, nutrienti, O2…(antagonismo microbico)

• produzione di batteriocine, antibiotici, azione di batteriofagi…

• Metaboliti (acido lattico abbassamento pH acido-tolleranti)

• Non cheratinizzano• Goblet cells:

secernono muco

Superfici delleMucose

pH (~2)

Le regioni epiteliali di alcuni distretti non possono essere classificati né come cute né come mucose

La cornea• E’ priva di flora

batterica• Lacrime (lisozima)

Occhi:•Lavaggio lacrimale•lisozima

Cute:•Barriera anatomica•Secrezioni antimicrobiche Apparato respiratorio:

•Muco•Epielio ciliato•Macrofagi alveolari

Apparato gastroenterico:•Acidità gastrica•Flora batterica intest.

Sistema genito-urinario:•Lavaggio con l’urina•Acidità dell’urina•Lisozima•Acido lattico vaginale

Effettori enzimatici e proteici delle mucose

Lisozima o muramidasi

E’ un enzima a carattere fortemente basico. Nell’uomo, è presente in diversi distretti tra cui il plasma, la saliva, il liquido lacrimale e il latte materno.

AntibattericoSoprattutto su gram-positivi, perché idrolizza N-acetilglucosamina (NAG) e acido N-acetilmuramico (NAM) , portando a lisi la cellula batterica

ImmunostimolanteE’ in grado di produrre un quadro di immunostimolazione sistemica, dopo somministrazione orale, sia in modelli sperimentali preclinici sia in trials clinici nell’uomo, indipendentemente dalla sua attività enzimatica.

Effettori enzimatici e proteici delle mucose

Per distruggere proteine di membrana di virus e batteri

Effettori enzimatici e proteici delle mucose

Peptidi anti-microbiciSi inseriscono nel doppio stratofosfolipidico di membrana edistruggono la permeabilità di virus ebatteri gram-negativi

α-defensine

defensine

β-defensine

Effettori enzimatici e proteici delle mucoseProteine che sequestrano il Ferro libero presente nell’organismo

Lattoferrina

Transferrina

Legando lo ione ferrico inibiscono l'attività e le capacità aggregative dei batteri gram-negativi e dei virus verso le membrane cellulari. Poiché alcuni batteri richiedono Fe per poter effettuare la replicazione cellulare, ne impedisce la proliferazioneProtegge i neonati da infezioni all'apparato gastrointestinale.

N.B. Alcuni batteri (Esc. Coli) possiedono chelanti del ferro che permettono al microrganismo di procurarselo anche in presenza di lattoferrina.

Entrambe sottraggono il ferro ai microbi, inibendone le loro attività enzimatiche.

nel sangue

Protegge i neonati da infezioni all'apparato gastrointestinale

nelle secrezioni delle mucose (saliva, lacrime, latte) e nei granuli dei granulociti neutrofili

Complemento E’ un complesso sistema multifattoriale, costituito da oltre 30 proteine, che ha la funzione di modulare ogni fase della risposta immunitaria. •E’ un costituente importante dell’immunità innata e dell’immunità adattativa;•è uno dei primi sistemi attivati in risposta ad una infezione

•E’ tra le forme di difesa più primitive contro le infezioni e filogeneticamente più antico•Le molecole del complemento si trovano nel sangue o nei liquidi biologici, in forma inattiva (proenzimi o zimogeni) finché non sono attivati.•Il meccanismo di attivazione è un meccanismo a cascata, in cui il primo elemento agisce sul successivo , rendendolo attivo e quindi capace di agire sull’elemento successivo.

• Il meccanismo terminale dell’azione del complemento è la formazione di un “complesso litico”, detto complesso d’attacco alla membrana (MAC), costituito dai fattori che vanno dal C5 al C9, che è in grado di eliminare i microbi.

ComplementoFunzioni :

Lisi : delle membrane cellulari , batteriche e dell’involucro lipoproteico di alcuni virus per azione del complesso litico (C5b-C9)

Opsonizzazione : delle cellule capaci di fagocitosi (C3b,C4b)

Risposta infiammatoria : mediante liberazione di sostanze ad azione anafilattica (vasoattiva) e chemiotattica, che favoriscono il richiamo locale di cellule fagocitanti (C3a, C5a)

Rimozione degli immunocomplessi: avviene tramite il legame tra un frammento del complemento (C3b) e i recettori presenti su alcune cellule.

Funzioni Biologiche del

ComplementoB CELL ACTIVATION

regolazione dell’attivazione dei linfociti B e

della risposta anticorpale

Funzioni del Complemento

Benefiche per l’ospite:-lisi dei batteri e delle cellule infettate-opsonizzazione e fagocitosi-regolazione dell’attivazione dei linfociti B e

della risposta anticorpale-clearance dei complessi immuni-clearance di cellule apoptotiche

Dannose per l’ospite:-infiammazione-anafilassi

VIE DI ATTIVAZIONE DEL COMPLEMENTO

Figure 2-19 VIA della LECTINA

Attivazione dei linfociti BSolubilizzazione degli immunocomplessi

Attivatori del complemento

Superfici microbiche

cariche

Carboidrati batterici

Sistema delle

chinineFibrina

(cascata della coagulazione)

ComplessiAg-Ab

Attivazione del

Complemento

Complemento(inattivo)

Complemento(attivo)

Altri attivatori

VIA DELLA LECTINA

(anticorpo indipendente)

MBL (Mannan Binding Lectin) e’ una collectina presente nel siero, omologa al C1q

Si lega ai gruppi di mannosio presente sulle superfici batteriche

Interagisce con MASP1 e MASP2 (Mannan Associated Serine Protease), omologhe a C1r e C1s, che attivano C4 e C2 portando alla formazione

della C4bC2b, la C3 convertasi della Via Classica, che scinde il C3 in C3a e C3b

FATTORI DI INNESCO DELLA VIA ALTERNATIVA

• Molti ceppi di batteri gram-positivi e gram-negativi

• LPS dei batteri gram-

• L’acido teicoico della parete dei gram+

• Funghi e la parete dei lieviti (zymosan)

• Alcuni virus e cellule infettate da virus

• Alcune cellule tumorali

• Parassiti (tripanosomi)

-

Effettori cellulari dell’immunità innata

Effettori cellulari dell’immunità innata

Effettori cellulari dell’immunità innata

La trasduzione del segnaleè necessaria per l’attivazione cellulare

Meccanismi di riconoscimento

• Recettori endocitici : servono a stimolare l’endocitosi e la fagocitosi (es: recettore per il mannosio- CR3 del complemento)

• Collettine Solubili: sono pattern recognition receptors (conglutinina; CL-43: MBL; surfattanti A e D “SP-A e SP-D) sono specifiche per i carboidrati ad lato contenuto di Mannosio. Sono in grado di legare il virus dell’influenza e di inibirne la capaictà infettiva

• Lectine di tipo C: molecole di membrana sulle cellule DC e di Langherans servono a catturare l’Ag e di internalizzarlo. Mediano l’interazione di DC e LC con altre cellule

• Toll-like receptors : servono ad interagire con prodotti microbici denominati pathogen-associated molecular patterns (PAMPs)

Pathogen-associated molecular pattern (PAMP) Innate immune recognition components di pareti batteriche

Gram-negative bacteria Gram-positive bacteria

Recettore Ligando (interno/esterno)

TLR 1TLR 2

TLR 3TLR 4TLR 5TLR 6TLR 7TLR 8TLR 9TLR 10

TLR 11TLR12TLR13

Regola il TLR 2Lipoarabinomannano (micobatteri)Acido lipoteicoico (batteri gram +)Peptidoglicano (batteri gram -)Doppia elica RNALPS (batteri gram -)Flagellina (numerosi batteri)Regola il TLR2Singola elica RNASingola elica RNASequenze specializzate CpG del DNA?

Toxoplasma profilin??

I TLRs che riconoscono gli acidi nucleici si trovano nel cytosol

Localizzazione cellulare dei TLRs

• L’LPS richiede la partecipazione di altre proteine (co-recettori):

CD14, CD55 e MD-2

Delivery of LPS to TLR4 by lipid transfer proteins

Una volta che il TLR riconosce il suo ligando trasmette segnali di attivazione

La via meglio caratterizzata è quella dell’NF-κB

Il legame con il ligandoinduce la dimerizzazione di TLR

Reclutamento di altremolecole del segnale

Multimerizzazione dei TIR(domini di morte) presentenella porzione C-terminaledi MyD88 e N-terminale diIRAK

Risposte innate nei confronti delle infezioni virali

Nelle infezioni virali il più importante meccanismo d’interferenza è mediata dagli INTERFERONI

IFN sono una delle prime linee di difesa contro i virus in quanto indotta prima che qualsiasi altro meccanismo di difesa inizi a comparire (ad es. anticorpi, celllule T etc..)

• IFN-alfa (detto anche IFN leucocitario)• IFN-beta (IFN dei fibroblasti)• IFN-gamma(anche noto come IFN immune)• L’ IFN-α e IFN-β sono anche detti IFN di Tipo I, • L’ IFN-γ è detto IFN di tipo II.

Ci sono 20 sottotipi di IFN-α, ma solo 1 per IFN-β e 1 per IFN-γ .

• IFN-κ (cheratinociti)

Risposta SistemicaRisposta Immunitaria