Il trattamento farmacologico dell’agitazione

Le strategie terapeutiche per la salute mentale in carcere:trattamenti psicofarmacologici

(linee guida scientifiche e raccomandazioni AIFA recepite dalla Regione Toscana)

Nel 2012 è stata effettuata un’indagine dall’Agenzia regionale di sanità nelle carceri toscane, sullo stato di salute dei detenuti

I detenuti arruolati sono stati 3.329 su 4.172 (79,8%): si tratta soprattutto di

maschi (96,5%), fra i 18 ed i 49 anni (84,0%) e per il 50,2% stranieri. Benché

giovani, il livello d’istruzione è basso: il 34,9% ha il diploma di scuola elementare, rispetto all’24,2% della popolazione toscana per la stessa fascia di

età.

Il 71,8% dei detenuti nelle carceri toscane è affetto da almeno una patologia.

La più diffusa è il disturbo mentale, che interessa il 41% degli internati. Dato allarmante se rapportato alla popolazione generale, dove la percentuale

scende all’11,6% (studio ESEMeD).

EPIDEMIOLOGIA

Anno 2009Totale (N=2.985)

%Grandi gruppi di patologie secondo

la classificazione ICD IX-cm

Anno 2012Totale (N=3.229)

N %

Disturbi psichici 33,2 1.364 41,0

Malattie dell'apparato digerente 25,4 478 14,4

Malattie infettive e parassitarie 15,9 371 11,1

Malattie endocrine, del metabolismo ed immunitarie 9,5 307 9,2

Sintomi, segni e stati morbosi mal definiti nd 294 8,8

Malattie del sistema osteomuscolare e del connettivo 11,1 281 8,4

Malattie del sistema circolatorio 11,4 262 7,9

Malattie dell'apparato respiratorio 6,2 180 5,4

Traumatismi e avvelenamenti 6,6 143 4,3

Malattie del sistema nervoso 5,1 122 3,7

Malattie della pelle e del sottocutaneo 0,0 69 2,1

Malattie dell'apparato genitourinario 2,9 53 1,6

Malformazioni congenite nd 36 1,1

Tumori 1,0 18 0,5

Complicanze della gravidanza, parto e puerperio nd 11 0,3

Malattie del sangue e degli organi emopoietici 0,6 5 0,2

Popolazione adulta: lo stato di saluteSu 3.339 detenuti visitati, 961 (28,8%) risultano sani

Anche in Toscana, le principali

patologie da cui risultano affetti

i detenuti sono:

•psichiche

•dell’apparato digerente

•infettive e parassitarie

Se dai disturbi psichici

scorporiamo il disturbo

da dipendenza di

sostanze, le persone che

risultano affette dalle

altre patologie psichiche

sono il 16,6% (N=554)

Disturbi psichici totaliIn linea con i dati di letteratura*:

Maschi 10-48%

Femmine 30-60% Il 41% delle patologie diagnosticate appartengono

alla categoria dei disturbi mentali

Dipendenza da sostanze 52.5Nevrotici e di adattamento 28.4Alcol-correlati 11.6Affettivi psicotici 10.8Personalità e comportamento 7.9Spettro Schizofrenico 5.0Depressivi non psicotici 3.5Organici(senili, presenili e altri) 0.4Oligofrenie e ritardo mentale 0.3Alimentari 0.2Altro 1.1

Forte incremento del disturbo da dipendenza da sostanze

In un contesto «restrittivo» dove sono alti i livelli di stress

e disagio, tali disagi psichici o disturbi psichiatrici si

accompagnano ad un serio rischio per la salute e la

sicurezza.

Individuare tali disturbi-patologie

Mettere in atto interventi terapeutici adeguati da parte di

psicologi e psichiatri (che operano in carcere) e attivare

una presa in carico da parte dei servizi territoriali per

eventuali precoci misure alternative e-o garantire una

continuità della presa in carico dopo la scarcerazione.

L’incontro di oggi è incentrato sui trattamenti

psicofarmacologici per lo stato d’agitazione.

L'agitazione è una forma estrema di eccitazione,

caratterizzata dall’aumento dell'attività verbale

e motoria, che può essere causata da una

varietà di patologie sia mediche che

psichiatriche.

(Nordstrom et al., 2012)

Agitazione Psicomotoria: definizioni e clinica

Agitazione Psicomotoria: definizioni e clinica

“...Eccessiva attività motoria associata ad una

sensazione di tensione interna. L'attività è

generalmente improduttiva e ripetitiva ed è

caratterizzata da comportamenti stereotipati

come camminare, dimenarsi, sfregarsi le mani,

tirare i vestiti e dall'incapacità di rimanere

fermi…” (DSM 5, 2013 )

Severe agitation is seen most

commonly in psychotic illnesses

such as schizophrenia,

schizoaffective disorder and the

manic phase of bipolar disorder,

where disturbances of thought or

affect modulation result in impaired

reality perceptions.

Hallucinations, paranoid delusions

and intensely irritable, angry or

expansive mood are fertile

conditions for development of

acute agitation

Patients in drug intoxication states (most commonly

sympathomimetic stimulants such as cocaine or amphetamines) or

alcohol intoxication may present with severe agitation, sometimes

also resulting in psychosis.

Withdrawal from alcohol may exacerbate acute agitation, as

patients in this condition have generalised malaise, poor attention

and heightened irritability of the CNS. Less frequently, alcohol

withdrawal evolves into delirium tremens, characterised by

disorganised thought processes and a fluctuating level of arousal,

predisposing such a patient to agitation.

Patients with some personality disorders are more prone to acute agitation because of

decreased stress tolerance and poor impulse control.

Borderline personality disorder is characterised by intense fluctuations in mood, often precipitated by relationship

conflicts. A patient with antisocial personality is less

likely to have conscious awareness of underlying dysphoric mood states, but

nonetheless becomes agitated as a result of them.

Post-traumatic stress disorder is accompanied by increased CNS arousal, dysphoric mood and trauma-linked flashbacks, all of which may predispose to acute

agitation

Finally, any medical condition causing brain

dysfunction may cause agitation, primarily through

confusion, poor attention, dysregulation of

affective processes, sympathetic stimulation or

generalised mental disorganisation.

Examples of such medical conditions include

medication toxicity, any infection/fever in the

elderly, thyrotoxicosis, hypoglycemia

meningitis, encephalitis, brain trauma (including

cerebrovascular accidents) and dementia.

L’agitazione psicomotoria non rappresenta unacondizione di esclusivo interesse psichiatrico,dato che frequentemente si verifica nei piùdisparati contesti medici o chirurgici ove

determina una compromissione del rapportomedico-paziente tale da interferire con il

processo diagnostico e terapeutico.

Agitazione Psicomotoria: definizioni e clinica

Agitazione: flow chart diagnostico e di intervento

Distinzione fra calma e sedazione

Obiettivi del trattamento dell’agitazione

Rapida Tranquillizzazione (RT): modalità farmacologica

di

intervento sulle situazioni di aggressività e/o agitazione

psicomotoria, finalizzata al controllo delle manifestazioni

abnormi senza indurre necessariamente sedazione

prolungata e/o impregnazione neurolettica. Non si limita

al trattamento sintomatico di psicosi, aggressione o

violenza, ma indica specificamente l’uso assertivo dei

farmaci per calmare il paziente

(De Fruyt & Demyttenaere, 2004)

Lo scopo del controllo dell'agitazione non è quindi la

sedazione aspecifica, ma un ristabilimento del rapporto

medico-paziente che consenta di proseguire con il

processo diagnostico e terapeutico.

A differenza della sedazione la rapida tranquillizzazione

consente di calmare rapidamente i pazienti agitati,

diminuire eventuali comportamenti pericolosi e avviare il

trattamento della eventuale condizione patologica alla

base dei fenomeni di agitazione. La RT è attualmente

riconosciuta come l’approccio di riferimento sia per il

controllo dell'agitazione in senso stretto, che per la

riduzione del rischio di violenza

(Karagianis et al., 2001) (Dubin & Feld, 1989) (Mantovani, Migon, Alheira, &

Del-Ben, 2010)

Presidi terapeutici attualmente disponibili per la RTdisponibili in formulazione orale e parenterale:

AP TIPICI (es:aloperidolo, clorpromazina, promazina)AP ATIPICI (es:aripiprazolo, olanzapina, ziprasidone)

BDZ (es:lorazepam, diazepam, midazolam)Altri (antistaminici sistemici, trazodone)

LL’’utilizzo dei farmaci antipsicotici ha determinato utilizzo dei farmaci antipsicotici ha determinato un radicale cambiamento nella gestione dei un radicale cambiamento nella gestione dei disturbi psichiatrici pidisturbi psichiatrici piùù gravigravi

Il controllo Il controllo farmacologicofarmacologico dei sintomi psicotici ha dei sintomi psicotici ha permesso la maggiore partecipazione dei pazienti permesso la maggiore partecipazione dei pazienti ad altri tipi di intervento (riabilitativi, ad altri tipi di intervento (riabilitativi, psicosocialipsicosociali))

Panoramica sugli antipsicotici: lo stato Panoramica sugli antipsicotici: lo stato

delldell’’artearte……..

1950 1960 1970 1980 1950 1960 1970 1980 1990 2005 1990 2005

Clorpromazina(fenotiazine) Largactil

Tioridazina Melleril

AloperidoloAloperidolo(butirrofenonibutirrofenoni) Serenase; Haldol

ClozapinaClozapinaLeponexLeponex

RisperidoneRisperdal

Olanzapina Zyprexa

Quetiapina Seroquel

AripiprazoloAbilify

Reserpina

NeuroletticiNeurolettici--Antipsicotici di Antipsicotici di 11°°generazionegenerazione--Antipsicotici Antipsicotici tipicitipici--Antipsicotici Antipsicotici tradizionalitradizionali

Antipsicotici di Antipsicotici di 22°° generazionegenerazione--Antipsicotici Antipsicotici atipiciatipici-- Nuovi Nuovi antipsicoticiantipsicotici

FARMACI ANTIPSICOTICI

�� Antipsicotici tipiciAntipsicotici tipici

�� Antipsicotici atipiciAntipsicotici atipici

Bloccano specifici recettori per la dopamina (D2)

Bloccano specifici recettori per serotonina (5-HT2A) e dopamina (D2) e altri..

Antipsicotici di prima generazione

FENOTIAZINEBUTIRROFENONITIOXANTENI

DIFENILBUTILPIPERIDINEBENZAMIDI SOSTITUITE

Antipsicotici di seconda generazione

CLOZAPINA RISPERIDONEOLANZAPINAQUETIAPINASERTINDOLOAMISULPRIDEARIPIPRAZOLOZIPRASIDONEPALIPERIDONEASENAPINA

ANTIPSICOTICI TRADIZIONALI

AloperidoloHaldol Serenase

ClorpromazinaLargactil

ClotiapinaEntumin

PromazinaTalofen

PerfenazinaTrilafon

CprCpr 1mg; 5 mg; 10 mg 1mg; 5 mg; 10 mg GttGtt allall’’1%; al 5%1%; al 5%Ampio indice Ampio indice terapeuticoterapeutico--DosaggiDosaggi ampiampi

Fiale 5mgFiale 5mg55--10mg/h 10mg/h maxmax 60mg/60mg/diedie evev//imim

CprCpr 25 mg; 100 mg 25 mg; 100 mg GttGtt 4%4%Fiale 50mgFiale 50mg

3030--150mg/150mg/diedie imim Controindicato lControindicato l’’uso uso evev

CprCpr 40 mg40 mgFiale 40mgFiale 40mg

100100--120mg/120mg/diedie evev//imim

CprCpr 25 mg; 25 mg; GttGtt 4%4%Fiale 50mgFiale 50mg

300300--600mg/600mg/diedie evev//imim

CprCpr 2mg; 4 mg; 8 mg2mg; 4 mg; 8 mgFiale 5mg Fiale 5mg imim11--3/3/diedie in in ambamb11--4/ 4/ diedie in in osposp

Antagonisti della DOPAMINA

ANTIPSICOTICI

Nel Sistema Nervoso Centrale vi sono quattro circuiti dopaminergici

La neuroanatomia dei circuiti dopaminergici cerebrali può spiegare sia gli effetti terapeutici che quelli collaterali dei farmaci antipsicotici

FARMACI ANTIPSICOTICI

Effetti anti-dopaminergici dei farmaciantipsicotici

Antipsicotici tradizionali: Antipsicotici tradizionali: effetti effetti

terapeuticiterapeutici1) Circuiti dopaminergici MESOLIMBICI: dal mesencefalo al sistema

limbico (nucleo accumbens, amigdala, ippocampo…). Controllano i

SINTOMI POSITIVI (deliri e allucinazioni).

IPOTESI DOPAMINERGICA DELLE PSICOSI

IPERATTIVITA’ DEI NEURONI DELLA DOPAMINA NEL CIRCUITO DOPAMINERGICO MESOLIMBICODETERMINEREBBE SINTOMI QUALI DELIRI E ALLUCINAZIONI.

Blocco dei recettori Blocco dei recettori postpost--sinapticisinaptici della della dopaminadopamina nel circuito nel circuito mesolimbicomesolimbico(prevalentemente D2) alla base (prevalentemente D2) alla base delldell’’azione azione farmacologicafarmacologica degli degli antipsicotici antipsicotici (riduzione dei deliri e delle allucinazioni)

ANTIPSICOTICI TRADIZIONALIEFFETTI COLLATERALI

(NEUROLOGICI-ENDOCRINI)

3) Circuito dopaminergico MESOCORTICALE: dal mesencefalo alla corteccia del lobo frontale. Ipoattività dopaminergica in quest’area determina i sintomi psicotici NEGATIVI e gli effetti collaterali cognitivi degli antipsicotici

4) Circuito dopaminergicoTUBEROINFUNDIBULARE: dall’ ipotalamoall’adenoipofisi. Controlla la secrezione di prolattina (La dopamina inibisce la secrezione di prolattina)

Blocco dei recettori dopaminergici delle PROIEZIONI MESOCORTICALI

SINDROME NEGATIVA (Scarsa forza di (Scarsa forza di volontvolontàà, perdita degli interessi, appiattimento , perdita degli interessi, appiattimento

affettivo, ritiro sociale..) affettivo, ritiro sociale..)

Possibile aumento dei sintomi negativi, deficit di Possibile aumento dei sintomi negativi, deficit di memoria e di attenzione!memoria e di attenzione!

Blocco dei recettori dopaminergicidelle PROIEZIONI TUBEROINFUNDIBULARE

IPERPROLATTINEMIA, GALATTORREA, IPERPROLATTINEMIA, GALATTORREA, GINECOMASTIA, AMENORREA, GINECOMASTIA, AMENORREA,

DISFUNZIONI SESSUALIDISFUNZIONI SESSUALI (Aumento del Aumento del rischio con rischio con levosulpiridelevosulpiride e e amisulpirideamisulpiride)

Clinical implications of receptor activities of antipsychotics

ANTIPSICOTICI TRADIZIONALIEFFETTI COLLATERALI (NON NEUROLOGICI)

….molta variabilità tra i diversi farmaci….

BLOCCO DEI RECETTORI BLOCCO DEI RECETTORI

MUSCARINICI M1MUSCARINICI M1

STIPSI, SECCHEZZA DELLE FAUCI, STIPSI, SECCHEZZA DELLE FAUCI,

SCOMPENSO DEL GLAUCOMA, SCOMPENSO DEL GLAUCOMA,

RITENZIONE URINARIA, TACHICARDIA,RITENZIONE URINARIA, TACHICARDIA,

CONFUSIONE MENTALE, ALTERAZIONI CONFUSIONE MENTALE, ALTERAZIONI

COGNITIVE (soprattutto negli anziani o nei COGNITIVE (soprattutto negli anziani o nei

soggetti con deficit cognitivi preesistenti)soggetti con deficit cognitivi preesistenti)

BLOCCO REC. BLOCCO REC. ISTAMINERGICI H1ISTAMINERGICI H1 E ADRENERGICI αα--11

INCREMENTO PONDERALE, INCREMENTO PONDERALE,

SEDAZIONESEDAZIONE (Largactil, Nozinan..).

La sedazione indotta da questi farmaci può essere di ausilio terapeutico nei pazienti psicotici in eccitamento

VERTIGINI, IPOTENSIONE VERTIGINI, IPOTENSIONE (Largactil,

Nozinan, Talofen, Entumin..)

Soprattutto per: Soprattutto per: clorpromazina, levomepromazina, clotiapina, promazina (Largactil, Nozinan, Entumin, Talofen…)

Altri effettiAltri effetti collaterali: collaterali:

�� cardiologici: : alungamentoalungamento QQ--T, tachicardia ventricolare, torsione di punta, morte improvvisaT, tachicardia ventricolare, torsione di punta, morte improvvisa SerenaseSerenase, , OrapOrap) ) Attenzione nei pazienti con anomalie cardiache!Attenzione nei pazienti con anomalie cardiache!

�� convulsioniconvulsioni: : soprattutto soprattutto LargactilLargactil. Pi. Piùù sicuro sicuro SerenaseSerenase Attenzione nei pazienti epilettici!Attenzione nei pazienti epilettici!

Antipsicotici di prima generazione

� Blocco recettori D-2

� Migliorano i sintomi

positivi

� Determinano

� EPS

� Iperprolattinemia

� Declino cognitivo

� Altri effetti recettoriali

� Istaminergici

� Alfa adrenergici

� Muscarinici

H1M1

D2

1

Antipsicoticiconvenzionali

(aloperidolo)

ANTIPSICOTICI TRADIZIONALI

��POCO COSTOSIPOCO COSTOSI

��EFFICACI SUI SINTMI POSITIVI EFFICACI SUI SINTMI POSITIVI (Deliri e Allucinazioni)(Deliri e Allucinazioni)

��EFFICACI NEL TRATTAMENTO DI EMERGENZA DI PAZIENTI IN EFFICACI NEL TRATTAMENTO DI EMERGENZA DI PAZIENTI IN FASE ACUTA FASE ACUTA (soprattutto se presente eccitamento psicomotorio o (soprattutto se presente eccitamento psicomotorio o comportamento violento)comportamento violento)

VANTAGGI

Aloperidolo

� Butirrofenone ad alta potenza

� Relativamente bassa incidenza di sedazione o ipotensione

� Somministrabile per via endovenosa o intramuscolare

� Insorgenza d’azione entro 30–60 minuti, emivita di 12–36 ore e durata d’azione fino a 24 ore

� Dati recenti evidenziano una finestra terapeutica per l’aloperidolo con dosaggi iniziali di 5–20 mg/24 ore

Aloperidolo: Rischi

• Sintomi extrapiramidali (EPS), ivi

compresi distonia, acatisia e effetti Parkinson-simili.

• Distonia può essere dolorosa e pericolosa

(e.g. laringospasmo). Pertanto, vengono

talvolta somministrati anticolinergici a scopo profilattico con l’iniezione intramuscolare di aloperidolo.

Aloperidolo: Rischi

Aloperidolo: Rischi

• The FDA urged particular caution in treating patients with any formulation of haloperidol if they have other QT-prolonging conditions, including electrolyte imbalance (particularly hypokalemia and hypomagnesemia); have underlying cardiac abnormalities, hypothyroidism, or familial long QT syndrome; or are taking drugs known to prolong the QT interval.

• Because of the risk of Torsades de Pointes and QT prolongation, ECG monitoring is recommended if haloperidol is given intravenously

Aloperidolo: Rischi

Valori di normalità del QT

Il rischio che si sviluppi un prolungamento del QTc o la TdPdipende non solo dal farmaco usato, ma anche in larga misura

da fattori individuali e altri fattori ambientali, quali:

•Età >65 anni;•Sesso femminile (intervallo QTc più lungo rispetto agli uomini ed è doppio il rischio di TdP indotto da farmaci);•Ipertrofia miocardica (es. nell’ipertensione arteriosa);•Sindrome QT congenita;•Bradicardia (comporta un prolungamento del QTc; bradicardia sinusale; blocco atrioventricolare di 2°e 3°grado);•Disordini elettrolitici (ipokaliemia, ipomagnesiemia);•Alte concentrazioni plasmatiche del farmaco a causa di sovradosaggio, intossicazione o inibizione del metabolismo del farmaco da parte di farmaci somministrati in concomitanza e/o ridotta clearance del farmaco dovuta ad un’insufficienza renale o epatica o a causa di un’infusione rapida del farmaco.

Recommendations and considerations for healthcare professionals:Although injectable haloperidol is approved by the FDA only for intramuscular injection, there

is considerable evidence from the medical literature that intravenous administration of haloperidol is a relatively common “off-label” clinical practice, primarily for treatment of severe agitation in intensive care units. Due to a number of case reports of sudden death, TdP and QT

prolongation in patients treated with haloperidol (especially when the drug is given intravenously or at doses higher than recommended), the sponsor has updated the labeling for

haloperidol. The updated WARNINGS note that:Higher doses and intravenous administration of haloperidol appear to be associated with a

higher risk of QT prolongation and TdP.

Although cases of sudden death, TdP and QT prolongation have been reported even in the absence of predisposing factors, particular caution is advised in treating patients using any

formulation of haloperidol who:

have other QT-prolonging conditions, including electrolyte imbalance (particularly hypokalemia and hypomagnesemia),

have underlying cardiac abnormalities, hypothyroidism, or familial long QT syndrome, or are taking drugs known to prolong the QT interval.

Because of this risk of TdP and QT prolongation, ECG monitoring is recommended if haloperidol is given intravenously.

Haloperidol is not approved for intravenous administration.

È stato osservato che il farmaco che prolunga in misura maggiore l’intervallo QTc è rappresentato dalla

tioridazina, seguita da pimozide e aloperidolo. Il rischio di un prolungamento patologico del QTc aumenta con

la dose. È noto anche che questi tre farmaci sono associati ad un maggiore rischio di TdP rispetto ad altri

farmaci psicotropi. Per quanto riguarda gli antipsicotici a bassa potenza (clorpromazina e levomepromazina), questi farmaci prolungano l’intervallo QTc se somministrati ad alti

dosaggi.

Antipsicotici a bassa potenza(es, Clorpromazina)

• Ipotensione clinicamente significativa

• Chlorpromazine is a potent alpha-adrenergic blocking agent

• Hypotension may occur especially in elderly and in alcoholic patients. This effect may be severe with other agents that cause a lowering of blood pressure.

Antipsicotici a bassa potenza(es, Clorpromazina)

� Aritmie cardiache (associate agli effettiantistaminici, anticolinergici e anti [alpha]-

adrenergici)

� Chlorpromazine has direct negative inotropic

action. It prolongs PR and QT intervals, blunts the T wave and depresses the S-T segment.

� Several cases of ventricular arrythmia and sudden death have occurred

LL’’utilizzo dei neurolettici utilizzo dei neurolettici depotdepot...sono.sono farmaci a lunga durata dfarmaci a lunga durata d’’azione che una volta somministrati per via azione che una volta somministrati per via imim raggiungono un raggiungono un

livello livello plasmaticoplasmatico stabile che si mantiene costante per alcune stabile che si mantiene costante per alcune settimanesettimane……

HaldolHaldol DecanoasDecanoas; ; ModitenModiten DepotDepot; ; ClopixolClopixol DepotDepot Somministrazione: Somministrazione: ogni 3ogni 3--44--6 settimane6 settimane

INDICAZIONI

�� scarsa aderenza al trattamento per scarsa aderenza al trattamento per osos in pazienti con bassa in pazienti con bassa consapevolezza di malattiaconsapevolezza di malattia

�� mancanza di supporto socialemancanza di supporto sociale

�� mancanza di figure in grado di monitorare lmancanza di figure in grado di monitorare l’’assunzione regolare della assunzione regolare della terapia quotidiana. Scarsa convinzione dellterapia quotidiana. Scarsa convinzione dell’’utilitutilitàà della terapia da parte dei della terapia da parte dei familiarifamiliari

�� scarsa efficacia dei trattamenti oraliscarsa efficacia dei trattamenti orali

ANTIPSICOTICI ATIPICI

�� Duplice azione Duplice azione farmacologicafarmacologica con antagonismo sulla con antagonismo sulla serotonina e sulla serotonina e sulla dopaminadopamina (SDA) (SDA) (5HT2A > D2) (Meltzer,

1989)

�� ClozapinaClozapina LeponexLeponex

�� OlanzapinaOlanzapina ZyprexaZyprexa

�� QuetiapinaQuetiapina SeroquelSeroquel

�� RisperidoneRisperidone RisperdalRisperdal

Azione agonista parziale dei recettori D2 Azione agonista parziale dei recettori D2 Aripripazolo Abilify

AmisulpirideAmisulpiride SolianSolian

ZIPRASIDONE (ZeldoxZeldox)

PALIPERIDONE (InvegaInvega)

ASENAPINA (Sycrest)

ANTIPSICOTICI ATIPICI

Dal meccanismo dDal meccanismo d’’azione agli effetti cliniciazione agli effetti clinici

�� Maggiore efficacia sui sintomi negativi Maggiore efficacia sui sintomi negativi (scarsa volitività, appiattimento affettivo, ritiro sociale, perdita degli interessi…)

� Minore rischio di effetti collaterali Minore rischio di effetti collaterali (parkinsonismo, compromissione cognitiva, iperprolattinemia…)

� Spettro di efficacia più ampio: CapacitCapacitàà di stabilizzare il di stabilizzare il tono delltono dell’’umoreumore

�� Possibile effetto sulla componente depressiva Possibile effetto sulla componente depressiva (azione 5HT1)

ANTIPSICOTICI ATIPICI

Nuove formulazioni degli antipsicotici di seconda Nuove formulazioni degli antipsicotici di seconda generazionegenerazione

Soluzione orale, gocce, cp orodispersibili, cp ad assorbimento orale rapido e sub-linguale (es: olanzapina orodispersibile, asenapina…), cpr a rilascio prulungato (quetiapina, paliperidone)preparazioni per via i.m ad azione rapida (olanzapina, aripiprazolo, ziprasidone), preparazioni per via i.m. a lunga durata d’azione (risperidone a rilascio prolungato, olanzapina pamoato, paliperidone palmitato, aripiprazolo…)

ANTIPSICOTICI ATIPICIANTIPSICOTICI ATIPICI

CLOZAPINACLOZAPINA LeponexLeponex(Gold Standard)

�Molto efficace ma la più pericolosa

� Indicazione: Schizofrenia Resistente (criterio di Kane: assenza di risposta clinica dopo l’utilizzo di almeno due neurolettici a dosaggi adeguati per un

periodo di tempo sufficientemente lungo)

� Brusco abbassamento dei globuli bianchi (0.5-2%) (base

autoimmunitaria??; no dose dipendente; soprattutto dopo 2-4 mesi

di trattamento)

�Monitoraggio ematologico settimanale per i primi 3 mesi ed ogni mese in seguito (Farmacoterapia psichiatrica, 2003)

�Determina convulsioni dose-dipendenti

�Marcato incremento ponderale

�Sedazione

�Aumento della salivazione soprattutto notturna

�Controindicata nei cardiopatici

CprCpr 2525--100 mg100 mg

RespondersResponders: 300: 300--500 mg/500 mg/diedieMax: 900 mg/Max: 900 mg/diedie

ANTIPSICOTICI ATIPICI

OlanzapinaOlanzapina ZyprexaZyprexaDosaggio: 10Dosaggio: 10--20 mg/20 mg/diedie

•• buona efficaciabuona efficacia

••LongLong--ActingActing ((ZYPADHERA)

••OlanzapinaOlanzapina 10mg 10mg flfl i.m.i.m. da ripetere dopo da ripetere dopo 2 ore (2 ore (maxmax 3 3 flfl in 24h)in 24h)

•• no disturbi extrapiramidalino disturbi extrapiramidali

•• + + effetti collaterali metabolici effetti collaterali metabolici (diabete, (diabete, iperlipidemiaiperlipidemia, aumento ponderale), aumento ponderale)

RisperidoneRisperidone RisperdalRisperdalCprCpr 1, 2, 3, 4 mg; 1, 2, 3, 4 mg; gttgtt

Dosaggio: 2Dosaggio: 2--6 mg/6 mg/diedie fino a fino a maxmax 16 16 mg/mg/diedie

long long actingacting 2525--50 mg 50 mg flfl imim ogni 2 ogni 2 settsett

•• buona efficaciabuona efficacia

•• + + disturbidisturbi extrapiramidaliextrapiramidali

•• ++ iperprolattinemiaiperprolattinemia

•• ±± effettieffetti collateralicollaterali metabolicimetabolici

QuetiapinaQuetiapina SeroquelSeroquel•• Sono necessari alti dosaggi Sono necessari alti dosaggi •• no disturbi extrapiramidalino disturbi extrapiramidali

•• no no iperprolatinemiaiperprolatinemia•• ipotensione, tachicardiaipotensione, tachicardia

•• ±± effettieffetti collateralicollaterali metabolicimetabolici

AripripazoloAripripazolo AbilifyAbilifyCprCpr 5, 10, 15 mg, 5, 10, 15 mg, FlFl 10mg;10mg;maxmax 3 3 flfl in 24 hin 24 h

Dosaggio: 10Dosaggio: 10--15 mg/15 mg/diedie maxmax 30mg/30mg/diedie

•• no disturbi extrapiramidalino disturbi extrapiramidali•• no effetti collaterali metabolicino effetti collaterali metabolici

•• possibili: agitazione, insonnia, possibili: agitazione, insonnia, acatisiaacatisia, rischio di convulsioni, rischio di convulsioni

AmisulpirideAmisulpiride SolianSolian: : cprcpr 200, 400 mg. Dosaggio: 400200, 400 mg. Dosaggio: 400--800 mg. Dose 800 mg. Dose maxmax: : 1200 mg. Nel mantenimento, se prevalgono sintomi negativi 1200 mg. Nel mantenimento, se prevalgono sintomi negativi < 300 mg< 300 mg

CprCpr 2,52,5--55--10 mg10 mgCprCpr VelotabVelotab orodisporodisp

55--10 mg10 mgFlFl imim 10 mg 10 mg Long Long actingacting

CprCpr 25, 100, 200, 25, 100, 200,

300 mg300 mg

è indicato per il trattamento degli episodi maniacali associati a disturbo bipolare di tipo

I.

L’assenza di azione anticolinergica, insieme alla minor affinità sui recettori H1 rispetto

agli antipsicoti atipici ad azione multirecettoriali, quali clozapina, quetiapina ed

olanzapina, la rendono una molecola estremamente maneggevole, non complicazioni di

natura cardiometabolica.

Ha mostrato un minor rischio di aumento ponderale e un minor impatto sui parametri

metabolici rispetto ad olanzapina. Tra gli effetti collaterali che si possono verificare con

maggiore frequenza possono rientrare manifestazioni d’ansia e sonnolenza. Non

necessita di titolazione della dose. Il farmaco in compresse sublinguali a rapida

dissoluzione,richiede delle precise modalità di somministrazione: posta sotto la lingua,

non deve essere ingoiata o masticata ma è necessario

attendere che si dissolva in pochi secondi. Per 10 minuti, inoltre per evitare alterazioni

nella biodisponibilità del farmaco,

è necessario che non vengano assunti cibi o bevande. In alcuni pazienti può determinare

fenomeni di ipoestesia e disgeusia.

Dosaggio 5 o 10 mg due volte al giorno

Asenapina

Riassunto delle caratteristiche di asenapina. Indicazioni Trattamento acuto della schizofrenia negli adulti e

nel trattamento acuto degli episodimaniacali e misti associati al disturbo bipolare di tipo I (US)Trattamento degli episodi maniacali da moderati a severi

associati a disturbo bipolare ditipo I negli adulti (UE)

Meccanismo d’azione Antagonismo selettivo della dopamina, serotonina, noradrenalina (norepinefrina) e sottotipi

dei recettori dell’istamina e parziale agonismo dei recettori 5-HT1A della serotonina

Dosaggio 5 o 10 mg due volte al giornoVia di somministrazione Sublinguale

Emivita 24 oreSteady state 3 giorni

Metabolizzazione Glucuronidazione diretta (UGT1A4) > ossidazione dal citocromo P450 (prevalentemente

CYP1A2)

è un nuovo antipsicotico atipico, il 7°registrato in Italia. Nel trattamento della schizofrenia e della mania bipolare. Rispetto agli altri atipici, lo

ziprasidone, a fronte di una minore propensione a causare effetti di tipo metabolico (es. aumento di peso), risulta più frequentemente associato ad un allungamento dell'intervallo QT (comprese le torsioni di punta) e a disturbi extrapiramidali.

La dose raccomandata nel trattamento acuto della schizofrenia e della mania bipolare è di 40 mg due volte al giorno, aumentabile, se necessario, sino ad

un massimo di 80 mg due volte al giorno.

Lo ziprasidone

DRUG Mean QTc interval changes

(ms)

Aripiprazole 0

Olanzapine 0-2

Risperidone 0-5

Quetiapine 6

Haloperidol 7

Pimozide 13

Ziprasidone 4.5-22

Thioridazine 25-30

Antipsicotici e prolungamento del QTc

Nielsen et al.,CNS Drugs 2011

Aumento

ponderale

Clozapina +++

Olanzapina +++

Risperidone ++

Quetiapina ++

Aripiprazolo +/-

Ziprasidone +/-

Antipsicotici Atipici ed effetti metabolici

American Diabetes Association

ANTIPSICOTICI ATIPICI: vantaggi epossibilità di integrazione con altri

interventi (riabilitativi, psicoterapeutici)

I vantaggi dei nuovi antipsicotici si evidenziano I vantaggi dei nuovi antipsicotici si evidenziano soprattutto nelle terapie a lungo termine soprattutto nelle terapie a lungo termine

IndicazioniIndicazioni terapeutiche degli terapeutiche degli

antipsicoticiantipsicotici� Schizofrenia e altri Disturbi Psicotici (Schizoaffettivo, Disturbo

Delirante….)

� Disturbo psicotico dovuto a malattia medica generale (demenza negli anziani)

� Disturbi dell’umore con sintomi psicotici o mania (olanzapina: episodio maniacale da moderato a grave)

� Prevenzione delle ricadute nel disturbo bipolare (olanzapina) Evidenze scientifiche anche con quetiapina e risperidone come stabilizzatori del tono dell’umore (Sachs Gs, 2003)

� Disturbi di personalità (borderline, schizotipico..) (olanzapina, risperidone)

� Disturbo ossessivo compulsivo grave (risperidone, olanzapina, quetiapina)

Antipsicotici Atipici: Spettro di

efficacia più ampio

Benzodiazepine

Meccanismo dMeccanismo dMeccanismo dMeccanismo dMeccanismo dMeccanismo dMeccanismo dMeccanismo d’’azione delle BENZODIAZEPINE (BDZ)azione delle BENZODIAZEPINE (BDZ)azione delle BENZODIAZEPINE (BDZ)azione delle BENZODIAZEPINE (BDZ)azione delle BENZODIAZEPINE (BDZ)azione delle BENZODIAZEPINE (BDZ)azione delle BENZODIAZEPINE (BDZ)azione delle BENZODIAZEPINE (BDZ)

Attività a livello del SNC:Potenziamento della trasmissione

GABA-ergica (GABA-A), mediata da recettori specifici (BZ1,2,3) nelle aree mesolimbiche e mesocorticali

LE BDZ POSSIEDONO DIVERSE ATTIVITALE BDZ POSSIEDONO DIVERSE ATTIVITALE BDZ POSSIEDONO DIVERSE ATTIVITALE BDZ POSSIEDONO DIVERSE ATTIVITALE BDZ POSSIEDONO DIVERSE ATTIVITALE BDZ POSSIEDONO DIVERSE ATTIVITALE BDZ POSSIEDONO DIVERSE ATTIVITALE BDZ POSSIEDONO DIVERSE ATTIVITA’’’’’’’’

FARMACOLOGICHEFARMACOLOGICHEFARMACOLOGICHEFARMACOLOGICHEFARMACOLOGICHEFARMACOLOGICHEFARMACOLOGICHEFARMACOLOGICHE

��ANTICONVULSIVANTEANTICONVULSIVANTE

��MIORILASSANTEMIORILASSANTE

��ANSIOLITICA > IPNOINDUCENTEANSIOLITICA > IPNOINDUCENTE

Farmaci ad alto indice terapeutico, Farmaci ad alto indice terapeutico, bassa tossicitbassa tossicitàà e ridotti effetti collateralie ridotti effetti collaterali

Effetti farmacologici� SNC :

- ansiolisi

- ipnosi

- amnesia anterograda

- rilassamento muscolare

- attività anticonvulsivante

� EFFETTI sugli STADI DEL SONNO

- diminuzione latenza

- aumento della durata dello stadio 2 di sonno nREM

- diminuzione tempo sonno REM, ma aumento numero REM

- diminuzione durata stadio 4 di sonno nREM

Effetti farmacologici

� Sistema neuromuscolare :

- effetto miorilassante (effetto centrale)

- il diazepam ha un’azione a livello midollare

� Effetti anticonvulsivanti :

- inibizione dello sviluppo e propagazione di attivitàepilettiforme nel SNC

� Apparato cardiovascolare :

- diminuzione pressione sanguigna

- aumento frequenza cardiaca

� Apparato respiratorio :

- depressione respiratoria in pazienti con patologie polmonari

- apnee ostruttive in pazienti che già ne soffrono

Classificazione delle BDZ in base alla loro emivita

� BDZ a lunga durata d’azione : emivita > 48 h

� BDZ a durata d’azione intermedia : emivita 24-48h

� BDZ a breve durata d’azione : emivita

Rilevanza clinica dei dati Rilevanza clinica dei dati Rilevanza clinica dei dati Rilevanza clinica dei dati Rilevanza clinica dei dati Rilevanza clinica dei dati Rilevanza clinica dei dati Rilevanza clinica dei dati farmacocineticifarmacocineticifarmacocineticifarmacocineticifarmacocineticifarmacocineticifarmacocineticifarmacocinetici

delle BDZdelle BDZdelle BDZdelle BDZdelle BDZdelle BDZdelle BDZdelle BDZ

� Sono considerate BDZ di BDZ di BDZ di BDZ di prima sceltaprima sceltaprima sceltaprima scelta le BDZ

ad eliminazione breve (es. lorazepam) ed eliminate

attraverso glucuronazione diretta, senza ulteriori tappe

metaboliche (processi di idrossilazione e

demetilazione epatica).

� Queste BDZ da utilizzare soprattutto nei pazienti

anziani e con patologie organiche (es. insufficienza

epatica) sono classificate come “oxazepam-simili”-

Bellantuono e Balestrieri Trattato di Psicofarmacologia Clinica, 2003

BDZBDZ

Indicazioni e Indicazioni e

modalitmodalitàà di trattamentodi trattamento

Indicazioni terapeutiche delle BDZ� Terapia dei disturbi d’ansia

� Terapia dell’insonnia

� Anticonvulsivanti: terapia dell’epilessia nello stato di male epilettico

� Premedicazione in anestesia

� Sedazione per l’esecuzione di manovre terapeutiche e/o diagnostiche

� Induzione e mantenimento dell’anestesia bilanciata ( midazolam)

� Controllo delle astinenza da alcool

� Rilasciamento della muscolatura nella spasticità di origine centrale

BenzodiazepineBenzodiazepineBenzodiazepineBenzodiazepineBenzodiazepineBenzodiazepineBenzodiazepineBenzodiazepine: : : : : : : :

Indicazioni terapeuticheIndicazioni terapeuticheIndicazioni terapeuticheIndicazioni terapeuticheIndicazioni terapeuticheIndicazioni terapeuticheIndicazioni terapeuticheIndicazioni terapeutiche

� Le BDZ non hanno attività antidepressiva e non sono efficaci nelle condizioni di ansia persistente (GAD, PD, OCD); in questi disturbi sono indicati gli antidepressivi della classe: SSRI-SNRI.

� L’uso continuativo di sole BDZ potrebbe anche aggravare nel tempo uno stato depressivo.

� Le BDZ sono efficaci come ipnoinducenti, soprattutto nelle insonnie (non complicate) che non sono dipendenti da gravi patologie psichiatriche.

� E’ raccomandabile l’uso occasionale e a breve termine per evitare il rischio di dipendenza.

Durata del trattamento Durata del trattamento Durata del trattamento Durata del trattamento

�� Per il controllo di Per il controllo di stati dstati d’’ansia acutaansia acuta e de d’’insonniainsonniatransitoriatransitoria si consigliano trattamenti a breve si consigliano trattamenti a breve

termine: 2termine: 2--8 settimane8 settimane.

�� Nei casi in cui il trattamento viene protratto per Nei casi in cui il trattamento viene protratto per diversi mesi diversi mesi èè necessario informare il paziente del necessario informare il paziente del

possibile rischio di dipendenza. possibile rischio di dipendenza.

�� Nei trattamenti a lungo termine valutare nel Nei trattamenti a lungo termine valutare nel singolo caso i rischi/benefici della singolo caso i rischi/benefici della somministrazione prolungata.somministrazione prolungata.

Sospensione del trattamento

Ridurre la dose/Ridurre la dose/diedie del 20% ogni settimana, del 20% ogni settimana, monitorando le condizioni cliniche del pazientemonitorando le condizioni cliniche del paziente

La sospensione del trattamento deve La sospensione del trattamento deve sempresempreessere effettuata essere effettuata inin modomodo gradualegraduale per evitare per evitare fenomeni da brusca sospensione legati alla fenomeni da brusca sospensione legati alla

dipendenza dal farmaco.dipendenza dal farmaco.

Una sospensione graduale evita o attenua, nella maggior parte dei casi, una “sindrome da

sospensione”

Profilo di tollerabilitProfilo di tollerabilitProfilo di tollerabilitProfilo di tollerabilitProfilo di tollerabilitProfilo di tollerabilitProfilo di tollerabilitProfilo di tollerabilitàààààààà (a) (a) (a) (a) (a) (a) (a) (a) effetti doseeffetti doseeffetti doseeffetti doseeffetti doseeffetti doseeffetti doseeffetti dose--------dipendentidipendentidipendentidipendentidipendentidipendentidipendentidipendenti

Gli effetti indesiderati delle BDZ sono spesso Gli effetti indesiderati delle BDZ sono spesso unun’’estensioneestensione delle loro attivitdelle loro attivitàà farmacologichefarmacologiche; ; possono essere minimizzati con una corretta possono essere minimizzati con una corretta individualizzazione della dose terapeutica individualizzazione della dose terapeutica

SedazioneSedazione

e e SonnolenzaSonnolenza

Ridotta Ridotta performance performance psicomotoria psicomotoria e cognitivae cognitiva

Astenia Astenia

e e Rilassamento Rilassamento muscolaremuscolare

�� Si tratta di effetti indesiderati poco frequenti e Si tratta di effetti indesiderati poco frequenti e riscontrati prevalentemente nelle persone anziane riscontrati prevalentemente nelle persone anziane o con problemi di deterioramento senile (demenze) o con problemi di deterioramento senile (demenze)

Effetto Effetto hangoverhangoverDisturbi della memoria Disturbi della memoria

> > amnesia amnesia anterogradaanterograda < < Confusione mentale > Confusione mentale > anzianianziani

Profilo di tollerabilitProfilo di tollerabilitProfilo di tollerabilitProfilo di tollerabilitProfilo di tollerabilitProfilo di tollerabilitProfilo di tollerabilitProfilo di tollerabilitàààààààà (b) (b) (b) (b) (b) (b) (b) (b) effetti indipendenti dal dosaggioeffetti indipendenti dal dosaggioeffetti indipendenti dal dosaggioeffetti indipendenti dal dosaggioeffetti indipendenti dal dosaggioeffetti indipendenti dal dosaggioeffetti indipendenti dal dosaggioeffetti indipendenti dal dosaggio

TossicitTossicitTossicitTossicitTossicitTossicitTossicitTossicitàààààààà da da da da da da da da sovradosaggiosovradosaggiosovradosaggiosovradosaggiosovradosaggiosovradosaggiosovradosaggiosovradosaggio (a)(a)(a)(a)(a)(a)(a)(a)

L’intossicazione acuta (es. tentativi di suicidio) da sola ingestione di dosi elevate (es. 100 mg di diazepam) di BDZ non è mai

risultata letale!

Sintomatologia prevalente:

Profonda sonnolenza Profonda sonnolenza Forte astenia muscolare Forte astenia muscolare

Atassia /disturbi dellAtassia /disturbi dell’’equilibrio equilibrio DisartriaDisartria

Stato confusionaleStato confusionale

Effetti collaterali e tossiciA dosi terapeutiche

� Eccessiva sedazione

� Astenia

� Ridotte perrfomances psicomotorie

e cognitive

� Effetti residui (hangover)

� Amnesia anterograda

Negli anziani

� Confusione mentale

� Turbe mnesiche

� Atassia

� Vertigini

� Ipotensione

� Effetti paradossi

In gravidanza

� Teratogenesi ???

� Alterazioni dell’embriogenesi

� Sindrome d’astinenza nel neonato

� Sintomatologia da sovradosaggio

nel neonato

A dosi tossicheA dosi tossiche�� SedazioneSedazione

�� Sonno con astenia muscolareSonno con astenia muscolare�� Ipotensione Ipotensione ortostaticaortostatica

�� IpotermiaIpotermia�� Stato confusionaleStato confusionale

�� Turbe del linguaggioTurbe del linguaggio�� Può essere letale lPuò essere letale l’’associazione associazione con farmaci deprimenti del SNCcon farmaci deprimenti del SNC

Tolleranza� L’uso prolungato (cronico) di BDZ comporta la comparsa di tolleranza,

che neccesita il frequente aumento del dosaggio

� Fenomeno particolarmente spiccato per gli effetti ipnotici e anticonvulsivanti.

� La tolleranza agli effetti sedativi può risultare terapeuticamente utile nel trattamento dei disturbi d’ansia

� Tolleranza farmacocinetica in situazioni come l’alcolismo cronico

Dipendenza

• Il 15-44 % dei pazienti va incontro a disturbi d’astinenza

• La crisi d’astinenza spontanea ha un inizio lento e dura per alcuni giorni

• I sintomi sono più comuni:

iperattività del SNA

ansia

agitazione psicomotoria

nausea

cefalea

palpitazioni

tremori alle mani

• Meno comuni:

dolori muscolari

vomiti

più raramente convulsioni e sintomi psicotici

• La sospensione di BDZ ad emivita breve e/o elevata attività intrinseca inducono crisi d’astinenza più severe rispetto alle BDZ ad emivita lunga e/o a bassa attività intrinseca

•

•• LL’’intossicazioneintossicazione causatacausata dada dosidosi ““tossichetossiche”” didi BDZ BDZ puòpuòrisultarerisultare letaleletale nelnel casocaso didi assunzioneassunzione contemporaneacontemporanea didialcolicialcolici, , sostanzesostanze stupefacentistupefacenti o o farmacifarmaci ““depressoridepressori”” del del SNC (SNC (eses. . barbituricibarbiturici, , antipsicoticiantipsicotici, , analgesicoanalgesico--narcoticinarcotici, ,

eccecc.)..).

•• LL’’esitoesito letaleletale èè determinatodeterminato dada unauna profondaprofondadepressionedepressione deidei centricentri cardiocardio--respiratorirespiratori..

•• SonoSono disponibilidisponibili antidotiantidoti specificispecifici per per contrastarecontrastare i i sintomisintomi didi un un sovradosaggiosovradosaggio dada BDZ (BDZ (flumazenilflumazenil).).

TossicitTossicitTossicitTossicitTossicitTossicitTossicitTossicitàààààààà da da da da da da da da sovradosaggiosovradosaggiosovradosaggiosovradosaggiosovradosaggiosovradosaggiosovradosaggiosovradosaggio (b)(b)(b)(b)(b)(b)(b)(b)

�� Le BDZ sono farmaci Le BDZ sono farmaci a basso potenziale di interazionea basso potenziale di interazionefarmacologicafarmacologica, non essendo , non essendo nnèè inibitori ninibitori néé induttori induttori enzimatici (scarsa attivitenzimatici (scarsa attivitàà sul citocromo Psul citocromo P--450).450).

�� Le BDZ a lunga Le BDZ a lunga emivitaemivita, essendo , essendo idrossilateidrossilate a livello a livello epatico prima di essere eliminate (BDZ epatico prima di essere eliminate (BDZ pronordiazepampronordiazepam--similisimili), possono essere inibite o indotte (come farmaci ), possono essere inibite o indotte (come farmaci substrato) nel loro metabolismo da farmaci inibitori (es. substrato) nel loro metabolismo da farmaci inibitori (es. SSRI, sodio SSRI, sodio valproatovalproato) o induttori (barbiturici, ) o induttori (barbiturici, carbamazepinacarbamazepina) del P) del P--450.450.

�� Non subiscono fenomeni di interazioni con altri farmaci le Non subiscono fenomeni di interazioni con altri farmaci le BDZ della classe degli BDZ della classe degli oxazepamoxazepam--similisimili (es. (es. lorazepamlorazepam) )

Interazioni Interazioni Interazioni Interazioni Interazioni Interazioni Interazioni Interazioni farmacologichefarmacologichefarmacologichefarmacologichefarmacologichefarmacologichefarmacologichefarmacologiche

BDZBDZ

Dipendenza e tolleranzaDipendenza e tolleranza

Dipendenza: Dipendenza: Dipendenza: Dipendenza: Dipendenza: Dipendenza: Dipendenza: Dipendenza:

definizione generaledefinizione generaledefinizione generaledefinizione generaledefinizione generaledefinizione generaledefinizione generaledefinizione generale

LL’’insorgenza, alla brusca interruzione di un insorgenza, alla brusca interruzione di un trattamento trattamento farmacologicofarmacologico, di una , di una

sindrome clinicasindrome clinica caratterizzata da serie di caratterizzata da serie di sintomi fisici e psichici sgradevoli, ed in rari sintomi fisici e psichici sgradevoli, ed in rari

casi gravi:casi gravi:

Sindrome da sospensioneSindrome da sospensione

Nel caso delle BDZ la Nel caso delle BDZ la Sindrome da sospensioneSindrome da sospensione non non riveste, nella maggior parte dei casi, gravitriveste, nella maggior parte dei casi, gravitàà clinica e clinica e si risolve senza sequele organiche con un tempestivo si risolve senza sequele organiche con un tempestivo

intervento medico.intervento medico.

Solo in una minoranza di pazienti (circa 5%) che Solo in una minoranza di pazienti (circa 5%) che interrompono bruscamente il trattamento e che interrompono bruscamente il trattamento e che

hanno fatto uso di dosi elevate e per lungo tempo hanno fatto uso di dosi elevate e per lungo tempo sono state descritte sono state descritte crisi convulsivecrisi convulsive e e disturbi disturbi

psicopatologicipsicopatologici (stati depressivi, sintomi psicotici, (stati depressivi, sintomi psicotici, ecc.).ecc.).

Dipendenza da BDZDipendenza da BDZDipendenza da BDZDipendenza da BDZDipendenza da BDZDipendenza da BDZDipendenza da BDZDipendenza da BDZ

Sindrome da sospensione da BDZ: Sindrome da sospensione da BDZ: Sindrome da sospensione da BDZ: Sindrome da sospensione da BDZ: sintomatologiasintomatologiasintomatologiasintomatologia

�� Sintomi piSintomi piùù frequentifrequenti:

Ansia, irritabilità, tremori, sudorazione, insonnia, cefalea, palpitazioni cardiache,

nausea, malessere generale.

• Sintomi meno frequentiSintomi meno frequenti:

Vomito, mialgie, intolleranza alle luci intense ed ai suoni di elevata tonalità, instabilità e disturbi dell’equilibrio.

Dipendenza da BDZ:Dipendenza da BDZ:Dipendenza da BDZ:Dipendenza da BDZ:Dipendenza da BDZ:Dipendenza da BDZ:Dipendenza da BDZ:Dipendenza da BDZ:

fattori di rischiofattori di rischiofattori di rischiofattori di rischiofattori di rischiofattori di rischiofattori di rischiofattori di rischio

> Fattori Farmacologici:

� Durata del trattamento (molti mesi/anni)

� Dosaggi elevati di BDZ

> Fattori Non-farmacologigi:

� Personalità del soggetto

� Psicopatologia di base

� Uso concomitante di alcool/droghe

TolleranzaTolleranzaTolleranzaTolleranzaSi definisce “tolleranza farmacologica” la perdita dell’efficacia

terapeutica di un farmaco dopo un certo periodo di trattamento.

La tolleranza può essere determinata da:

� modificazioni farmacocinetiche/metaboliche, auto-induzione enzimatica con conseguente riduzione dei livelli plasmatici del farmaco somministrato ad una dose fissa, come nel caso della carbamazepina

� modificazioni farmacodinamiche, per perdita della “sensibilità”recettoriale a livello del SNC

L’uso prolungato di BDZ non provoca alterazioni dei livelli plasmatici di farmaco né alterazioni della sensibilità recettoriale.

Nella maggior parte dei pazienti trattati con BDZ non si sviluppano fenomeni di tolleranza.

Solo nei pazienti con problemi di tossicofilia/tossicodipendenza esiste il rischio di un incremento delle dosi nel tempo.

Secondo la maggioranza degli studi pubblicati le benzodiazepine hanno la stessa efficacia degli antipsicotici tipici nel trattamento dell’agitazione acuta ma presentano una minore incidenza di sintomi extrapiramidali o altri effetti

avversi nonché di aumento della sedazione.

Le benzodiazepine non hanno effetti significativi in termini di sintomi extrapiramidali o cardiaci, ma possono indurre depressione respiratoria,

atassia, ipersedazione o disinibizione paradossa.

Benché la depressione respiratoria associata all’uso di benzodiazepine per il trattamento dell’agitazione sia rara, la maggioranza dei medici evitano di impiegarle su pazienti affetti da BPCO o altre condizioni caratterizzate da

una scarsa riserva polmonare.

BENZODIAZEPINE

BENZODIAZEPINE

La sedazione e la depressione respiratoria dovute alle

benzodiazepine possono aggiungersi a quelle indotte da altre

sostanze con effetti depressivi sul SNC. Pertanto le benzodiazepine

vanno impiegate con cautela in pazienti con intossicazioni daalcool, barbiturici e oppioidi.

La disinibizione paradossa può svilupparsi più facilmente con altidosaggi di benzodiazepine in pazienti con danni cerebralistrutturali, ritardo mentale o demenza.

DELORAZEPAM (chlordesmethyldiazepam)

The elimination half life of delorazepam is 80-204 hours

The elderly metabolise delorazepam and

its active metabolite slower than younger

individuals. The elderly also have a poorer

response to the therapeutic effects and a higher rate of adverse effects.

Liver or Kidney disease have a profound

effect on the elimination rate of

delorazepam, resulting in the half-life of 395 hours.

LORAZEPAM

Il lorazepam è l’ unica benzodiazepina che viene completamente e rapidamente assorbita per via intramuscolare. Con la somministrazione per via intramuscolare o sottolinguale, il

lorazepam raggiunge la massima concentrazione plasmatica entro

60-90 minuti. Ha un’emivita di 12–15 ore e il suo effetto persiste per 8–10 ore.

Negli USA, il lorazepam viene normalmente somministrato in dosi di

1-2 mg per via orale (con compresse o in forma sottoliguale), intramuscolare o endovenosa.

Il lorazepam si coniuga rapidamente in un glucuronide inattivo,

senza coinvolgimento del sistema del citocromo p450, e presentascarse interazioni con altri farmaci.

LORAZEPAM

• Diversamente dall’aloperidolo, il lorazepam non è

associato ad effetti collaterali extrapiramidali o altriproblemi neurologici come la sindrome neuroletticamaligna.

• Diversamente dal midazolam (emivita 1.5–2.5 h.), illorazepam ha un’emivita relativamente lunga

• Diversamente dal diazepam e dal clordiazepoxide, il lorazepam non presenta un assorbimento IM erratico

Altre BDZ

•Diazepam, clordiazepoxide, midazolam (ipnovel) e

flunitrazepam sono stati tutti studiati come monoterapie

per l’agitazione acuta, dimostrando un effetto

tranquillizzante analogo a quello dell’aloperidolo.

•Pur essendo efficaci, il diazepam e il clordiazepoxide

hanno un assorbimento intramuscolare erratico e dei

metaboliti attivi con emivite prolungate.

•Il midazolam somministrato per via intramuscolare in dosaggi tra 2.5 e 15 mg presenta un rapido assorbimento,

una rapida insorgenza d’azione (15 minuti); tuttavia, la

maggioranza dei pazienti si addormentano e la durata

d’azione è breve (1–2 ore).

Studi sulle terapie combinate

La maggioranza degli studi condotti sull’usocombinato di antipsicotici tipici (es. aloperidolo) e benzodiazepine hanno dimostrato la superiorità della terapia combinata rispetto

all’uso di ciascuno dei farmaci in monoterapia, con scarsi svantaggi.

Le terapie combinate sono associate a piùrapida riduzione dell’agitazione, minori periodi in

isolamento o contenzione, necessità di un

numero minore di iniezioni, una minore quantitàtotale di antipsicotici somministrati e una minor

incidenza di SEP.

• Le benzodiazepine e gli antipsicotici sono i farmaci piu’frequentemente impiegati (e sono tra gli interventi piu’sicuri) per il trattamento dei pazienti agitati.

• La sedazione e’ un evento avverso

• Il piano terapeutico per il paziente agitato deve porsifinalità a breve e a lungo termine.

• La scelta della terapia deve mirare a massimizzarel’efficacia minimizzando i possibili effetti collaterali (es. effetti extrapiramidali, sedazione, tossicita’cardiovascolare, effetti metabolici)

For a period of time the ‘9-1-1’ intramuscolare cocktail of Aloperidolo 9mg

plus lorazepam 1mg plus benzatropine 1mg was popular in some regions of

the US. Although this acronym has intrinsic allure in the emergency

department, there is no published evidence to support such a combination of

medications. The addition of benzatropine confers no therapeutic benefit as

the incidence of EPS is extremely low when lorazepam is added to

Aloperidolo, and benzatropine can worsen agitation when it is caused by

delirium or intoxicants with anticholinergic effects. The combination of

loxapine with lorazepam was reported to cause respiratory distress,

hypotension and stupor in a few case studies.

Aloperidolo e lorazepam sono i farmaci di più ampio impiego nell’agitazione. Recentemente vengono indicati due antipsicotici atipici, ziprasidone e olanzapina, per il trattamento dell’agitazione. Olanzapina ha mostrato un’azione rapida, una maggiore efficacia e minori effetti avversi rispetto ad aloperidolo e lorazepam. Non ci sono, però, studi controllati o randomizzati su pazienti con agitazione severa, indotta da droghe o significativa comorbiditàmedica.

Battaglia J., Pharmacological management of acute agitation, Drugs. 2005;65(9):1207-22.

olanzapina IM: uso concomitante di benzodiazepine

• La somministrazione concomitante di benzodiazepine e olanzapina per via IM e’ controindicata 1

– L’olanzapina può indurre un’ipotensione, bradicardia e depressione

respiratoria e una sua combinazione con le benzodiazepine potrebbe essere causa di morte improvvisa23

• L’eventuale somministrazione di benzodiazepine per via parenterale va effettuata dopo almeno un’ora dallasomministrazione intramuscolare di olanzapina valutando con cura l’eventuale eccesso di sedazione o l’insorgere di unadepressione cardiorespiratoria 1

• Nei pazienti trattati con olanzapina per via IM va effettuato un attento monitoraggio alla ricerca di eventuali segni diipotensione, bradiaritmia e/o ipoventilazione, soprattutto nelleprime 4 ore successive all’iniezione.

1Zyprexa (olanzapina) Summary of Product Characteristics 2006; 2Breier A, et al. Arch Gen Psychiatry 2002;59(5):441–448; 3Falkai P, et al. World J Biol Psychiatry 2005; 6(3):132–191.

FARMACOTERAPIA DEI FARMACOTERAPIA DEI DISTURBI DELLDISTURBI DELL’’UMORE E UMORE E DEI DISTURBI DEI DISTURBI DD’’ANSIAANSIA

Quando usare i farmaci antidepressivi: Quando usare i farmaci antidepressivi:

INDICAZIONIINDICAZIONI

� Nei pazienti con Episodio Depressivo Maggiore di entità grave o moderata, il trattamento farmacologico rappresenta la scelta piùefficace.

� Nei pazienti con Episodio Depressivo Maggiore di gravità lieve la psicoterapia è più indicata soprattutto se sono presenti eventipsicosociali stressanti, conflitti intrapsichici, difficoltàinterpersonali, disturbi di personalità.

� Nelle depressioni psicotiche oltre all’AD è necessaria la combinazione con antipsicotici

�� Gli antidepressivi rappresentano il trattamento di Gli antidepressivi rappresentano il trattamento di prima sceltaprima scelta anche per i Disturbi danche per i Disturbi d’’Ansia (Ansia (Disturbo di Disturbo di

Panico, Disturbo Panico, Disturbo OssessivoOssessivo--CompulsivoCompulsivo, Fobia Sociale, Disturbo , Fobia Sociale, Disturbo dd’’Ansia Generalizzata)Ansia Generalizzata)

ANTIDEPRESSIVI: MECCANISMO DANTIDEPRESSIVI: MECCANISMO D’’AZIONEAZIONE

AnsiaIrritabilitàAttenzione Impulsività

Ideazione suicidaria

Umore, EmotivitàFunzioniCognitive Sonno, Appetito

Funzioni sessualiAggressività

MotivazioneEnergia

Noradrenalina(NA)

Serotonina(5-HT)

�� I neuroni I neuroni noradrenergicinoradrenergici e e serotoninergiciserotoninergici costituiscono il costituiscono il principale bersaglio dei farmaci antidepressiviprincipale bersaglio dei farmaci antidepressivi

�� La La noradrenalinanoradrenalina e la serotonina regolano sia i sintomi e la serotonina regolano sia i sintomi depressivi, sia le manifestazioni ansiosedepressivi, sia le manifestazioni ansiose

Antidepressivi Triciclici (TCA)

Imipramina TofranilClomipraminaClomipramina AnafranilAnafranil

Nortriptilina Noritren

Amitriptilina LaroxylTrimipramina Surmontil

��Inibitori non selettivi Inibitori non selettivi NANA//5HT5HT

�� Buona efficaciaBuona efficacia

�� Numerosi effetti collateraliNumerosi effetti collaterali

�� Scarsa tolleranzaScarsa tolleranza

• Fluoxetina (Prozac, Fluoxeren)• Fluvoxamina (Fevarin, Maveral, Dumirox)• Paroxetina (Eutimil, Daparox, Seroxat, Sereupin)

• Citalopram (Elopram, Seropram)• Es-Citalopram (Cipralex, Entact)• Sertralina (Zoloft, Tatig)

Inibitori selettivi della Inibitori selettivi della ricaptazionericaptazione della della 5HT 5HT (Antidepressivi (Antidepressivi SSRI)SSRI)

�� minori effetti minori effetti collateralicollaterali

�� pipiùù tolleratitollerati

�� pipiùù sicurisicuri

EffettoEffetto AntidepressivoAntidepressivo

TCA

NRINRISRISRI

H1H1MM11

αααααααα--11

Controindicazioni: glaucoma, ipertrofia prostatica, pazienti con cardiopatia ischemica o

con aritmie

Antidepressivi Triciclici (TCA): effetti collaterali

Bocca seccaVisione offuscataRitenzione urinaria

Stipsi Disturbi mnesici

Tachicardia

- Ipotensione Ortostatica-Tachicardia riflessa- Disturbi sessuali

(Stahl J. Clin. Psich. 2001)

-Sedazione-Aumento di peso

Caratteristiche degli SSRI

Effetti collaterali Effetti collaterali serotoninergiciserotoninergici

Insonnia, irritabilità, ansia, disturbi sessuali, perdita dell’appetito (5-

HT2)

Cefalea, nausea, vomito, diarrea, gastralgia (5-HT3)

Altri: alterazioni dell’aggregazione piastrinica e rischio di emorragie

�� Sono ampiamente prescritti sia dagli specialisti, sia dai mediciSono ampiamente prescritti sia dagli specialisti, sia dai medici di basedi base

�� Il loro effetto terapeutico si evidenzia dopo circa 3Il loro effetto terapeutico si evidenzia dopo circa 3--4 settimane 4 settimane dalldall’’inizio della somministrazioneinizio della somministrazione

�� Presentano effetti collaterali transitori, che tendono a ridursPresentano effetti collaterali transitori, che tendono a ridursi i spontaneamente dopo le prime due settimane di trattamentospontaneamente dopo le prime due settimane di trattamento

�� Sono preferibili ai TCA nel trattamento della depressione nei pSono preferibili ai TCA nel trattamento della depressione nei pazienti azienti bipolari (minore rischio di viraggi maniacali e di rapida ciclicbipolari (minore rischio di viraggi maniacali e di rapida ciclicititàà) )

VENLAFAXINA VENLAFAXINA EFEXOREFEXOR ((rangerange terapeutico 75terapeutico 75--150 mg/150 mg/diedie; ;

minmin 37.5; 37.5; maxmax 225)225)�� non presenta gli effetti collaterali tipici degli antidepressivinon presenta gli effetti collaterali tipici degli antidepressivi triciclicitriciclici

LL’’effetto collaterale pieffetto collaterale piùù grave osservato con la grave osservato con la venlafaxinavenlafaxina èè ll’’ipertensioneipertensione

�� buona efficacia antidepressivabuona efficacia antidepressiva

� la formulazione a rilascio prolungato (la formulazione a rilascio prolungato (venlafaxinavenlafaxina RP) RP) èè stato il primo stato il primo

farmaco approvato per il trattamento a lungo termine del disturbfarmaco approvato per il trattamento a lungo termine del disturbo do d’’Ansia Ansia

GeneralizzataGeneralizzata

DULOXETINA DULOXETINA XERISTAR, CYMBALTA XERISTAR, CYMBALTA ((rangerange terapeutico terapeutico

6060--120 mg/120 mg/diedie)): : ben tollerato, lben tollerato, l’’efficacia antidepressiva efficacia antidepressiva èè stata solo stata solo parzialmente verificata vista la sua recente introduzione in comparzialmente verificata vista la sua recente introduzione in commercio mercio

INIBITORI DUPLICI DELLA RICAPTAZIONE DELLA SEROTONINA E DELLA NORADRENALINA (SNRI)

ALTRI ANTIDEPRESSIVIALTRI ANTIDEPRESSIVI: : MirtazapinaMirtazapina RemeronRemeron ((rangerangeterapeutico 15terapeutico 15--30 mg/30 mg/diedie) molto sedativo, ) molto sedativo, monosomministrazionemonosomministrazione serale serale in pazienti depressi con insonnia. Determina aumento di pesoin pazienti depressi con insonnia. Determina aumento di peso

Effetti collaterali correlati al profilo farmacologico

Disfunzioni sessuali

ansia, agitazione

Visione offuscata

Bocca secca

Costipazione

Tachicardia

Ritenzioneurinaria

Disturbi dellamemoria

Nausea

Disturbi GI Ansia, agitazione

Xerosto

mia– Ri

tenzion

e

urinaria

– Agitaz

ione–

Tremor

i - Distu

rbiCV

VertiginiTachicardia riflessa

Attivazione psicomotoriaPsicosi

IpotensioneposturalePriapismo

Agonismo5HT2

Agonismo5-HT3

Antagonismoα2

Inibizionereuptake DA

AntagonismoH1

Antagonismoα1

Inibizionereuptake 5HT

Inibizionereuptake NA

AntagonismoAch

Antidepressivi

Sedazio

ne/

sonnole

nza

Aumento d

i peso

DinamicaDinamica temporaletemporale deglidegli effettieffettideglidegli antidepressiviantidepressivi

SettimaneSettimane didi

trattamentotrattamento concon

antidepressiviantidepressivi

00

22

44

66

88

EffettiEffetti sinapticisinapticiore ore -- giornigiorni

EffettiEffetti collateralicollateraliore ore -- giornigiorni

EffettiEffetti terapeuticiterapeutici4 4 -- 6 6 settimanesettimane

La scelta di un antidepressivo, che deve essere ritagliata sul singolo Paziente, deve tener conto di alcuni parametri:

1)aspetti clinici :Questi orientano la scelta sui sintomi prevalenti del paziente. Ad

esempio se prevale la componente ansiosapuò essere utile usare antidepressivi con immediata azione

antistaminica (citalopram, mirtazapina, etc);se prevale la componente algica è meglio utilizzare antidepressivi

duali (duloxetina, venlafaxina);se prevale la componente di sintomi cenestesici (iporessia, nausea,

astenia, etc) può essere utile l’amisulpride.2) tollerabilità :

bisogna poi considerare che il farmaco sia ben tollerato dal paziente, specialmente sulla base dei suoi effetti collaterali Ad esempio se è giàpresente nausea un SSRI o un SNRI ( che risultano agonisti dei 5HT3)

sono sconsigliati;Se è presente ansia vanno evitati gli antidepressivi attivanti ( o va

inizialmente associata una parallela copertura con BDZ)3) Sicurezza :

è necessario tener conto delle interazioni con altri farmaci utilizzati dal paziente.

Ad esempio la venlafaxina non deve essere associata al tramadolo ( per rischio di sindrome serotoninergica);

Gli SSRI (che hanno anche un’azione antiaggregante) devono essere usati con cautela quando un paziente,

specialmente se anziano, utilizza dei FANS per rischio di emorragia

118118

AmisulprideAmisulpride

MirtazapinaMirtazapina

BupropioneBupropione

Venlafaxina

Duloxetina

Venlafaxina

Duloxetina

ReboxetinaReboxetina

Fluoxetina

Fluvoxamina

Paroxetina

Sertralina

Citalopram

Escitalopram

Fluoxetina

Fluvoxamina

Paroxetina

Sertralina

Citalopram

Escitalopram

SNRISNRISNRI

ADADAD

NARINARINARI

SSRISSRISSRI

Amitriptilina

Clomipramina

Amitriptilina

Clomipramina

TCATCATCA

NDRINDRINDRI

Benzamidisostituite

BenzamidiBenzamidisostituitesostituite

NaSSA

NaSSNaSSAA

melatoninergici

melatoninergmelatoninergiciici

agomelatinaagomelatina

Gli AD si dividono abitualmente in classi sulla base del loro meccanismo d’azione

neurotrasmettitoriale.

Gli AD di vecchia generazione sono i triciclici (TCA), il più diffuso dei quali è

l’amitriptilina (Laroxyl), farmaco molto efficace ma carico di effetti collaterali

Gli SSRI sono selettivi serotoninergici ed hanno un impiego molto diffuso per una

buona efficacia e bassa collateralità: sono particolarmente utilizzati la paroxetina

(Seroxat, Sereupin, Daparox, etc), la sertralina (Zoloft), il citalopram (Seropram,

Elopram) e l’escitalopram (Cipralex, Entact).

I noradrenergici selettivi sono rappresentati unicamente dalla reboxetina

(Edronax).

Esistono poi farmaci ad azione su più sistemi recettoriali:

Gli SNRI venlafaxina (Efexor) e duloxetina (Cymbalta, Xeristar) agiscono su

5HT e NE,

La mirtazapina (Remeron) su NE e su alcuni recettori della 5HT

Il bupropione (Wellbutrin) su NE e DA

L’agomelatina (Valdoxan, Thymanax) sui recettori per la melatonina e come

bloccante dei 5HT2c

Le benzamidi sostituite, ad esempio l’amisulpride (Deniban, Sulamid) a basso

dosaggio (25-50 mg/die) determinano un aumentato rilascio di DA dalla

presinapsi.

Citalopram è associato ad un prolungamento dose dipendente

dell’intervallo QT

• La dose massima di Citalopram è ora di 40 mg al giornoe non 60mg

• Per i pazienti anziani e per i pazienti con ridotta funzionalità epatica la dose

massima viene ridotta a 20 mg al giorno

• Citalopram è controindicato per i pazienti affetti da un noto

prolungamento dell’intervallo QT o da una sindrome congenita del QT lungo

• L’utilizzo di Citalopram è controindicato in associazione ad altri farmaci noti

per prolungare l’intervallo QT

• Si raccomanda cautela con i pazienti a più alto rischio di sviluppare Torsione di

Punta, per esempio quelli affetti da insufficienza cardiaca congestizia, recente

infarto del miocardio, bradiaritmie o predisposti

all’ipopotassemia o all’ipomagnesemia a causa di patologie o terapie concomitanti

NOTA INFORMATIVA IMPORTANTE CONCORDATA CON LE AUTORITÀREGOLATORIE EUROPEE E L’AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO (AIFA)

STABILIZZATORI DEL TONO DELL’UMORE

� LITIO � ANTICONVULSIVANTI ValproatoValproato di sodio (DEPAKIN)di sodio (DEPAKIN)CarbamazepinaCarbamazepina (TEGRETOL)(TEGRETOL)Oxcarbamazepina (TOLEP)Lamotrigina (LAMICTAL)Topiramato (TOPAMAX)

Gabapentin (NEURONTIN)

�ANTIPSICOTICI ATIPICI

�� efficaci nel trattamento di mania, efficaci nel trattamento di mania, stati misti e depressionestati misti e depressione

�� efficaci nel prevenire la ciclicitefficaci nel prevenire la ciclicitàà del del disturbo bipolaredisturbo bipolare

�� efficaci nel prevenire la ricorrenza efficaci nel prevenire la ricorrenza del disturbo depressivo maggioredel disturbo depressivo maggiore

CARBONATO CARBONATO didi LITIO: EFFETTI COLLATERALILITIO: EFFETTI COLLATERALICarbolithiumCarbolithium 150150--300 mg cp (600300 mg cp (600--1200 mg/die)1200 mg/die)

� Meno maneggevole di altri farmaci poichMeno maneggevole di altri farmaci poichéé i livelli plasmatici del LI i livelli plasmatici del LI

devono mantenersi alldevono mantenersi all’’interno del interno del rangerange terapeutico terapeutico (0.7(0.7--1.2 1.2 mEQmEQ/l)/l). . Attenzione da parte del medico, monitoraggi periodici della Attenzione da parte del medico, monitoraggi periodici della litemialitemia

�� Occorre impegno anche da parte del paziente perchOccorre impegno anche da parte del paziente perchéé si tratta sempre si tratta sempre

di un trattamento a lungo termine, se non per tutta la vita vistdi un trattamento a lungo termine, se non per tutta la vita visto che una o che una

interruzione del LI comporta un alto tasso di ricadute interruzione del LI comporta un alto tasso di ricadute

�� Il problema dei Il problema dei dropdrop--outsouts (32% dei pazienti interrompono il trattamento (32% dei pazienti interrompono il trattamento

con LI dopo 24 mesi di terapia)con LI dopo 24 mesi di terapia)

��I principali effetti collaterali del LI sono:I principali effetti collaterali del LI sono:

ipotiroidismo (5%)

alterazioni della funzionalità renale

aritmie, alterazioni ECG (rare)

�� Altri: Altri: nausea e diarrea, tremori, incremento ponderale. nausea e diarrea, tremori, incremento ponderale.

VALPROATODepakin 200; 500 mg cpr

Depakin CR 300; 500 mg cpr

Dose: 1000-1500 mg/die

Effetti collateraliEffetti collaterali

Astenia, Astenia, sedazionesedazione, , trombocitopeniatrombocitopenia ((dose dipendente) AlopeciaAlopecia, Ovaio Ovaio PolicisticoPolicistico (dose indipendente)

CARBAMAZEPINA E OXCARBAMAZEPINA (TOLEP)TEGRETOL: 200, 400 mg cp Dose: 400-1200 mg/die

EFFETTI

COLLATERALIINTERAZIONIINTERAZIONI

TENDENZA AD TENDENZA AD INCREMENTARE IL INCREMENTARE IL METABOLISMO E METABOLISMO E LL’’ELIMINAZIONE DI ELIMINAZIONE DI DIVERSI FARMACI, DIVERSI FARMACI, ATTRAVERSO ATTRAVERSO LL’’INDUZIONE DEGLI INDUZIONE DEGLI ENZIMI ENZIMI METABOLICI METABOLICI EPATICI. EPATICI. DIMINUZIONE DIMINUZIONE DELLDELL’’EFFICACIA DI EFFICACIA DI ALTRI FARMACIALTRI FARMACI

Attivazione citocromo Attivazione citocromo PP--450450•• sedazionesedazione

•• disturbidisturbi delldell’’andaturaandatura•• sdoppiamentosdoppiamento vistavista

•• AgranulocitosiAgranulocitosi e e anemia anemia

•• aumentoaumento enzimienzimiepaticiepatici

•• rush rush cutaneicutanei (10%)(10%)

WFSBP Guidelines: Update 2009

MEDICATION TYPICALLY RECOMMENDED DAILY DOSE FOR ADULTS

Aripiprazole 15- 30mg

Asenapine 10-20mg

Carbamazepine 600-1200mg (serum level 4-15mg)

Haloperidol 5-20mg

Lithium 600-1200mg (serum level 0.8-1.3mmd)

Olanzapine 10-20mg

Quetapine 400-800mg

Risperidone 2-6mg

Grunze et al. World Journal of Biological Psychiatry, 2009; 10(2): 85116

WFSBP Guidelines: Update 2009

Grunze et al. World Journal of Biological Psychiatry, 2009; 10(2): 85116

MEDICATION TYPICALLY RECOMMENDED DAILY DOSE FOR ADULTS

Valproate1200-3000mg (loading dose 20-30mg/kg body weight; serum level 75-100mg)

Ziprasidone 80-160mg

Chlorpromazine 300-100mg

Paliperidone 3-12mg/d only 12mg/d achieves “B” level

Phenytoin 300-400mg

Pimozide 2-16mg

Dall’agitazione all’aggressività

� La gestione delle turbe comportamentali siano esse episodi diagitazione psicomotoria, definiti come stati di iperattività motoria e verbale, o chiare manifestazioni di aggressività e violenzarappresentano una delle principali sfide con cui lo psichiatra clinico èchiamato a confrontarsi quotidianamente nei servizi di emergenza(Nordstrom and Allen, 2007).

� Sebbene l’aggressività non rappresenti l’elemento principale deiquadri di agitazione psicomotoria (Nordstrom and Allen, 2007), èevidente che determinati aspetti come la tensione interna, l’irrequietezza motoria, l’eccessiva responsività a stimoli interni ed esterni o l’irritabilità, che caratterizzano gli stati di agitazione, possano in alcuni casi poi sfociare in comportamenti violenti(Citrome L, 2008).

Agitation is poorly understood at the level of cellular physiology.

Generally, pathological increases in dopamine and noradrenaline (norepinephrine), and decreases in

GABA are seen as underlying conditions for agitation.

Both hyper- and hyposerotonergic states have been implicated in agitation.

None of these neurotransmitter systems exist in isolation. For example, GABA has modulating effects on dopamine transmission in both mesolimbic and nigrostriatal regions

Comportamenti violenti in psichiatria: diagnosi e farmacoterapia.

I comportamenti violenti sono un tema di interesse centrale in psichiatria, per la loro costante rilevanza:

1. Clinica 2. Medico-legale 3. Sociale.

Il primo aspetto rilevante riguarda l’analisi dei rapporti esistenti tra intensi vissuti emozionali (rabbia, ostilità, paura, etc.) e

comportamenti violenti. I meccanismi di gestione e di controllo delle emozioni e le loro disfunzioni sono il principale focus di interesse di

questo aspetto.

Il secondo aspetto rilevante è quello dei confini tra “violenza normale”e “violenza patologica”. Lo psichiatra è spesso chiamato in sede

giudiziale a rispondere al quesito se un atto violento può rientrare nella variabilità normale o è una conseguenza di un disturbo

psichiatrico in atto che può aver compromesso la “capacità di intendere e volere”.

INTRODUZIONE

Il terzo aspetto rilevante è quello del possibile intervento terapeutico.

Una terapia psichiatrica dei comportamenti violenti è giustificata, infatti, solo quando essi

sono una manifestazione psicopatologica.

Si pone in questi casi il problema delle modalità e delle condizioni per un intervento.

Il quarto aspetto rilevante è rappresentato dal fatto che il comportamento violento, in presenza di necessità di cure e di rifiuto delle stesse, è una

delle condizioni che possono comportare ricorso al Trattamento Sanitario Obbligatorio (TSO).

Quando lo psichiatra chiamato a dare una risposta a questi problemi deve integrare a conciliare tre istanze fondamentali.

L’istanza fenomenologica porta ad una spiegazione e ad una comprensione della sequenza di eventi intra ed extrapsichici che hanno

spinto all’atto violento.

L’istanza medica comporta la messa in atto di una terapia di fronte ad ogni disturbo inquadrato come psicopatologico.

L’ istanza sociale, infine, richiede la protezione sia della comuntià sia dell’individuo che ha messo in atto comportamenti violenti.

L’interagire di queste tre istanze nella valutazione dei comportamenti violenti da parte dello psichiatra rende particolarmente difficile ogni sua

decisione operativa.

Specifiche linee guida sono state elaborate per semplificare questo compito.

Queste linee sono guida sono centrate sui problemi del trattamento farmacologico, inteso come uno degli strumenti disponibili per il controllo

dei comportamenti violenti.

Vengono presi in considerazione, in particolare, i problemi relativi al trattamento di pazienti “a rischio di comportamenti violenti”.

Consensus conference.

Comportamenti violenti in psichiatria. Diagnosi e farmacoterapia.

Giornale italiano di psicopatologia. Suppl. Vol. 10 marzo 2004

I comportamenti violenti di interesse psichiatrico sono una conseguenza di molti determinanti:

� familiarità,

� eventi traumatici in fase critica dello sviluppo,

� ambiente familiare,

� contesto socio-culturale,

� abuso/dipendenza da sostanze,

� presenza di patologie organiche cerebrali,

� presenza di disturbi psichiatrici.

Ne consegue che ogni approccio diagnostico-terapeutico deve essere multimodale ed integrato.

Vari fattori condizionano l’intervento terapeutico.

Il fattore essenziale è l’inquadramento del comportamento violento come uno stato di interesse psicopatologico.

Ogni intervento medico è, infatti, giustificato solo in

presenza di una accertata diagnosi.

Nel caso dei comportamenti violenti solo un limitato

numero di casi può essere considerato di interesse

psichiatrico ed essere quindi oggetto di terapia.

Non è sempre agevole stabilire un confine tra

normalità e patologia in quest’area comportamentale

di confine ma può essere seguita la regola che i

comportamenti violenti dipendenti da un disturbo

psichiatrico sono, in genere, inscritti in una storia

clinica e, spesso, già oggetto di un trattamento

specialistico.

Possibili rapporti causa/effetto esistenti tra

Psico-Patologia (PP) e

Comportamento Violento (CV)

� PP fattore causale determinante CV

� PP fattore concausale condizionante CV

� PP fattore interferente su CV

� PP fattore ininfluente su CV

Condizione preliminare per ogni trattamento dei comportamenti

violenti è il consenso informato del soggetto.

Valgono, anche il questo caso, le condizioni generali per la validità

del consenso informato, con le eccezioni previste dalla Legge

(inabilitazione, interdizione, minore età, TSO).

In particolare, un trattamento per comportamenti violenti in regime

di TSO è subordinato a:

1. presenza di una “malattia mentale”, quindi, di una

diagnosi psichiatrica;

2. necessità di un trattamento per tale malattia;

3. impossibilità ad effettuare tale trattamento se non in

regime di ricovero.

Ne consegue che non è lecito effettuare un TSO per comportamenti

violenti se non nel caso che tali comportanti siano espressione di una

“malattia mentale” non altrimenti curabile.

Diversi fattori possono condizionare il piano terapeutico anche in

presenza di un consenso informato valido o di una richiesta esplicita

del soggetto:

1. il tipo e la gravità del disturbo mentale;

2. il livello di consapevolezza di malattia (insight);

3. l’aderenza al trattamento e la sua continuità (compliance);

4. il tipo la gravità e la frequenza degli atti di violenza.

Il piano terapeutico, in fase esecutiva, va basato su

interventi integrati farmacologici e non farmacologici.

Gli interventi non farmacologici possono essere centrati

sull’individuo (psicoterapia individuale), sulla relazione

(psicoterapia familiare/relazionale), e sul contesto socio-lavorativo

(interventi psico-sociali).

La violenza viene definita:

· in via primaria come la manifestazione di atti finalizzati a indurre un danno fisico ad un’altra persona;

· in via secondaria come comportamenti tesi a danneggiare o distruggere proprietà altrui.

I comportamenti violenti sono un dato di osservazione costante in ogni contesto sociale ed in ogni periodo storico.

Solo in alcuni casi possono essere inquadrati come espressione di una condizione di interesse psichiatrico.

� I comportamenti violenti

� di interesse psicopatologico possono essere distinti, in una prospettiva di ricerca, di intervento clinico e di valutazione medico-legale in due categorie principali:

� 1. comportamenti violenti programmati;

� 2. comportamenti violenti impulsivi.

� I comportamenti violenti programmati sono la conseguenza di una pianificazione precedente l’atto.

� I comportamenti violenti impulsivi non sono preceduti da una pianificazione dell’atto e più frequentemente si associano ad una patologia psichiatrica.

� Nelle nosografie attuali i comportamenti violenti non vengono considerati in genere quadri clinici sindromici indipendenti.

� La violenza impulsiva di conseguenza rappresenta un sintomo non un disturbo. Ciò ha importanti implicazioni sia sul piano diagnostico sia sul piano terapeutico.

�

� La principale implicazione riguarda la diagnosi differenziale tra comportamenti violenti che rientrano nella normalità e quelli che fanno parte del quadro sintomatologico di un disturbo psichiatrico che risponde a criteri diagnostici operativi.

� Teoricamente tutti i comportamenti violenti possono essere oggetto di studio e di valutazione psicopatologica.

� Nella prassi clinica e medico legale viene data rilevanza psicopatologica solo a quelli che rivestono il carattere di sintomo di un disturbo inquadrato nosograficamente.

� Ai fini operativi, può essere utile una distinzione tra comportamenti violenti definiti rispettivamente come dipendenti o non dipendenti da un disturbo psichiatricoriportato nei sistemi nosografici internazionali (DSM, ICD) oppure espressione di una condizione neuro-patologica cerebrale.

� I comportamenti violenti possono essere riscontrati, con maggiore o minore frequenza, in molti disturbi psichiatrici, sia nell’età dello sviluppo sia nell’età adulta.

� Un’ulteriore questione aperta riguarda l’inquadramento dei comportamenti violenti nell’ambito dei disturbi di personalità.

� I comportamenti violenti in corso di disturbi psichiatrici sono relativamente poco frequenti ed hanno, in genere, un carattere “impulsivo”.

� Essi sono condizionati, inoltre, da determinanti multiple, non solo in rapporto alla condizione psicopatologica di base, ma anche in relazione a fattori ambientali e contestuali all’agito.

LA DIMENSIONE PSICOPATOLOGICA DEI COMPORTAMENTI VIOLENTI

La sintomatologia di interesse psicopatologico può essere inquadrata e classificato con due diversi “principi organizzatori” generali.

Il primo principio è alla base della nosografia categoriale espressa dai sistemi classificatori standardizzati (DSM, ICD).

In questo contesto i comportamenti violenti sono visti come sintomi che possono fare la loro comparsa con varia frequenza nella gamma dei

disturbi categoriali.

Il secondo principio organizzatore è quello della classificazione-descrizione sulla base di alcune fondamentali “dimensioni psicopatologiche”.

Le dimensioni psicopatologiche hanno un carattere “trans-nosografico” ed ogni singolo caso clinico può essere descritto sulla base del peso relativo delle varie dimensioni che lo caratterizzano.Ogni disturbo “categoriale”

può essere descritto in termini dimensionali.

LA DIMENSIONE PSICOPATOLOGICA DEI COMPORTAMENTI VIOLENTI L’inquadramento della dimensione Aggressività - Violenza (A-V) ha una particolare

importanza sia in ambito diagnostico-terapeutico sia in ambito medico-legale.

Evidenze derivanti da modelli sperimentali su animali, evidenze cliniche e farmacologiche suggeriscono l’esistenza di una dimensione psicopatologica, nelle

sue diverse varianti e manifestazioni, riconducibile alla definizione di “Aggressività - Violenza”.

Questa dimensione coesiste con altre dimensioni