Il ruolo della prevenzione nell’oncologia ginecologica

AOGOI RE-R, Rimini, 23 Marzo 2013

Paolo Giorgi Rossi

Servizio Interaziendale di Epidemiologia, AUSL Reggio Emilia

Finland

Anttila A, Entre Nous 2007

Emilia Romagna: impatto del programma organizzato di

screening

7,0

8,0

9,0

10,0

Ag

e-s

tan

da

rdis

ed

ra

tes

(Eu

rop

e)

pe

r 1

00

00

0

Annual Percent Change (APC) = -6.2%*(*statistical significant)

Falcini F, registro patologia RER 2013

0,0

1,0

2,0

3,0

4,0

5,0

6,0

1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008

Ag

e-s

tan

da

rdis

ed

ra

tes

(Eu

rop

e)

pe

r 1

00

00

0

Squamous Squamous - trend Adenocarcinomas Adenocarcinomas - trend

Annual Percent Change (APC) = -0.9%

(*statistical significant)

Changing the paradigm

1995:• “There is compelling epidemiological evidence that some HPV

types are human carcinogens. In methodologically sound studies, HPVs are found in over 90% of all invasive cervical cancers and in a high proportion of certain other anogenital cancers.”

(IARC, Monography, Vol 64)(IARC, Monography, Vol 64)

2005:• “HPV infection of cervical squamous epithelium leads to two

categories of intraepithelial squamous lesions: productive, self-limited HPV infections, and those with potential to progress to invasive squamous cell carcinoma.”

(IARC, Handbook)

• “Cervical cancer is an uncommon outcome of a common sexually transmitted infection.”

(IARC, Handbook)

Translating knowledge into solutionsTwo new technologies for Cervical Cancer

prevention:

• HPV test

• Vaccine • Vaccine

Avoiding exposure

Preventing infection

Prophylactic eradication

Preventing cofactors

Therapeutic eradication

Interrupting transformation

Early detection

HPV e cancro della cervice: storia naturale

Cuschieri, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008

Uso del test HPV nello screening

1. follow up Post-trattamento. 2. Triage dell’ASC-US.3. Triage dell’LSIL.

1. Follow Post-colpo negativa

Secondo le

LLGG

2006S

econdo le LLG

G 2012

1. Follow Post-colpo negativa

1. HPV come test primario seguito da triage citologico.

Secondo le

LLGG

2012

LLGG

EU

2013?D

ocumento H

TA 2012

Docum

ento indirizzo M

inistero ON

S 2012

Il test HPV anticipa la diagnosi e non aumenta sovradiagnosi CIN3

screening di prevalenza screening di incidenza totale 2 round

N CIN3+ DR relativa CIN3+ DR relativa CIN3+DR relativa

Naucler 2007 HPV 6257 72 1,3 (0,9-1,9) 16 0,5 (0,3-1,0) 88 1,04

citologia 6270 55 30 85

Bulkmans 2007 HPV 8575 68 1,7 (1,1-2,5) 24 0,5 (0,3-0,7) 92 1,02

citologia 8580 40 54 94

Ronco 2010 HPV 34430 105 1.9 (1.4-2.8) 8 0.2 (0.1-0.5) 113 1,23

citologia 34405 56 36 92

Il test HPV anticipa la diagnosi di CIN3 e ha una maggiore efficacia nel prevenire i Ca

invasivi

Quale strategia?

Invio in colposcopia HPV solo: 7%PPV HPV solo 8.5%

Invio in colposcopia citologia 2-3%PPV citologia 11%

Invio in colposcopia HPV+ cito triage: 3%PPV HPV + cito triage 11%

(HPV & cyto) vs HPV alone

Bulkmans, 2007

Study

Ronco, 2006*

Mayrand, 2007

1.08 (0.81, 1.44)

1.05 (0.57, 1.93)

1.00 (0.72, 1.38)

RR (95% CI)

Detection of CIN2+, 1st screening round

← HPV alone best Combination best →

Overall (I 2 = 0.0%, p = 0.983)

Kitchener, 2009

Mayrand, 2007

1.06 (0.95, 1.19)

1.07 (0.94, 1.22)

1.05 (0.57, 1.93)

1.3 .5 1 2 3

Relative sensitivity

Arbyn, Lancet Oncol 2009*Age >=35 years

HPV- vs cytology based screening

CIN3+ in 2nd round among in women with negative screen

test at baseline

← HPV best Cytology best →

Naucler, 2007

Bulkmans, 2007

ID

0.53 (0.29, 0.96)

0.43 (0.28, 0.66)

RR (95% CI)

Cytology triage

Arbyn, Lancet Oncol 2009

Ronco, Lancet Oncol 2010*Age >=35 years

NOTE: Weights are from random effects analysis

Overall (I2 = 0.0%, p = 0.801)

Naucler, 2007

Ronco, 2010*

Kitchener, 2009

0.53 (0.29, 0.96)

0.34 (0.15, 0.75)

0.52 (0.28, 0.97)

0.45 (0.34, 0.60)

1.3 .5 1 2 3

Detection rate ratio

triage

Direct referral

Il rischio cumulativo di una CIN3+ nei 5 anni a seguire un test negativo è la metà del rischio

cumulativo nei 3 anni a seguire una citologia negativa

Pap-test

Negativo Positivo

ALGORITMO SCREENING CERVICE

Pap test

Questo protocollo rimane per donne <30/35 anni

3 anni

ASC-US L-SIL ASC-H H-SIL

A 3 anni Colposcopia

Test HPV

Colposcopia

Neg Pos

In caso di colpo negativa si passa a follow up con HPV

Questo protocollo rimane per donne <30/35 anni anche nel caso di screening con HPV primario

Test HPV

Negativo Positivo

Prelievo striscio convenzionale +STM (per test HPV)

ALGORITMO SCREENING

CERVICE

HPV

colorazione e letturavetrino

5 aa

Negativo Positivo Inadeguato

Ripete 1a Colposcopia Se usiamo intervalli più brevi il test HPV non funziona

Questo protocollo si applica solo alle donne <30/35 anni

HTA report italiano: Luglio 2012.

Contiene un’anticipazione

ufficiale delle LLGG EU

Gennaio 2013 documento Ministero documento Ministero

della Salute di supporto alla

programmazione regionale.

www.epiprev.it

Conclusioni: HTA report italiano

Chiara evidenza scientifica che uno screening con test clinicamente validati per il DNA di HPV oncogeni come test di screening primario e con un protocollo appropriato, è più efficace dello screening basato sulla citologia nel prevenire i screening basato sulla citologia nel prevenire i tumori invasivi del collo

aumento di effetti indesiderati, qualora presente, è comunque limitato

HTA report italiano: il protocollo • No invio diretto in colposcopia, ma triage. Il metodo

attualmente raccomandabile è la citologia. • Se la citologia è anormale invio in colposcopia. Se la

citologia è negativa la donna viene invitata ad eseguire un nuovo test HPV a un anno. Se tale test è ancora positivo, colposcopia, se è negativo nuovo round di screening.screening.

• L’intervallo di screening dopo un test HPV primario negativo deve essere di almeno 5 anni.

• Lo screening basato sul test HPV non deve iniziare prima dei 30/35 anni di età.

• Solo test per il DNA di HPV oncogeni validati clinicamente.

• Non aggiungere la citologia in parallelo.

Quali vaccini sono disponibili?

• Sono registrati in Italia due vaccini:– Cervarix (GlaxoSmithKline) – Diretto contro

HPV alto rischio16 e 18– Gardasil (Merck, commercializzato in Europa – Gardasil (Merck, commercializzato in Europa

da Sanofi Pasteur-MSD) – Diretto contro HPV alto rischio 16 e 18 e basso rischio 6 e 11.

• Vaccini 7 e 9-valenti sono in corso di sperimentazione

Sicurezza del vaccino

• Gardasil: studio di 600.000 donne vaccinate nessun incremento di patologie. Solo un sospetto su trombosi venosa.

• Cervarix: dai trial nessun rischio. Molto • Cervarix: dai trial nessun rischio. Molto usato in Italia, non ci sono state segnalazioni rilevanti.

Efficacia clinica95%

47%

93%

54%

100%

42%

100%

36%

99%

70%

50

100

36%

0

PPE population MITT-3 population

CIN/AIS CIN 1 CIN 2 CIN3/AIS EGL

Efficacia clinica

Cervarix, Lehtinen et al, lancet oncol 2012

Efficacia clinica

Incidenza CIN3+Tutti ceppi HPV oncogeni.Donne HPV- alla vaccinazione

Cervarix, Lehtinen et al, lancet oncol 2012

Efficacia clinica

Nessuna efficacia del vaccino

Da Richard et al, Int J Cancer 2011

Efficacia vaccinale vicina al 100%Protezione naturale scarsaEfficacia vaccinale, si

1.1. “Vaccination“Vaccination andand cytologiccytologic screeningscreening arearecomplementarycomplementary strategiesstrategies ...... wewe willwill needneedbothboth”” (X(X.. BoschBosch BrBr JJ CancerCancer 20082008))

2.2. “An“An effectiveeffective screeningscreening programprogram willwill bebe aaprerequisiteprerequisite forfor thethe evaluationevaluation ofof hpvhpvvaccinesvaccines”” (S(S..Franceschi,Franceschi, 20002000))

Cosa cambierà con il vaccino?

vaccinesvaccines”” (S(S..Franceschi,Franceschi, 20002000))

3.3. ““HowHow toto mostmost efficientlyefficiently carrycarry outout cervicalcervicalcancercancer screeningscreening inin thethe eraera ofof vaccinationvaccination isisunclearunclear”” (N(N..Kiviat,Kiviat, 20082008))

4.4. “The“The bestbest blendblend ofof vaccinationvaccination andandscreening/managementscreening/management toolstools isis notnot obvious”obvious”((MM..Schiffman,Schiffman, 20072007))

• Intervento di sanità pubblica• Risorse limitate• Bassa Prevalenza • Difficile convivenza con screening

Lo screening del cervicocarcinoma nell’era del vaccino

• Difficile convivenza con screening opportunistico:– Non si devono accorciare gli intervalli– Algoritmi complessi per la gestione delle

positive– Probabilmente differenti per vaccinate e non

High vaccine uptake in

ADHERENT ADHERENT WITH WITH

SCREENINGSCREENING Low vaccine uptake in

NOT NOT ADHERENT ADHERENT

WITH WITH SCREENINGSCREENING

Cosa potrebbe vanificare l’effetto della vaccinazione:L’iniquità

uptake in already “protected” women

uptake in women that remain still “unprotected”

Talis mater, talis filia?

Conclusioni

• Lo screening nelle >30/35 anni sarà con HPV + triage citologico

• Le campagne vaccinali devono raggiungere alta copertura copertura

• Dovremo poter tracciare le vaccinate• Screening e vaccino devono integrarsi:

– Protocolli meno aggressivi (primum non nocere)– Minori costi – Maggiore efficienza