Il processo infiammatorio cronico nell’aterosclerosi

Recenti evidenze e prospettive terapeutiche

L’ipotesi che nell’aterosclerosi vi sia una componente infiammatoria cronica può essere avvalorata dai

seguenti risultati:

• ↑ dei livelli di proteine dell’infiammazione• stato infiammatorio cronico in soggetti con obesità

viscerale• l’infiammazione subclinica della parete vasale nei

soggetti fumatori• ritrovamento nelle placche ateromatose di cellule

dell’infiammazione (monociti/macrofagi e T-linfociti) e di citochine, molecole d’adesione, fattori di crescita, tipici dell’infiammazione cronica

I marker dell’infiammazione nei soggetti con aterosclerosi

• IL-6

• sICAM-1

• Proteina serica A dell’amiloide

• C-Reactive Protein

Costituiscono un’ importante linea di ricerca perché, da un lato, sono una

conferma indiretta del fatto che nell’aterosclerosi c’è un’importante

componente infiammatoria cronica, dall’altro avvalorano la possibilità di usare i

farmaci anti-infiammatori come nuovo approccio al trattamento e alla

prevenzione delle malattie cardiovascolari

C-reactive protein

• Proteina di fase acuta sintetizzata dal fegato• È presente nel siero ad una concentrazione < 1mg/mL e può aumentare

fino a 100-500 volte durante un’infiammazione acuta• Lunga emivita senza variazioni circadiane osservabili• Facilmente dosabile con un saggio standardizzato ad alta sensibilità

IL-6

IL-1β

CRP

altre proteine di fase acuta

• 28,263 donne partecipanti allo studio

• Obiettivo: stabilire il valore prognostico per futuri eventi cardiovascolari di ciascuna delle

seguenti misurazioni → hs-CRP, proteina serica A dell’amiloide, IL-6, sICAM-1, colesterolo

totale, LDL, HDL, rapporto colesterolo totale/colesterolo HDL, apoA-I, apoB-100, Lp(a),

omocisteina

• Risultati:

hs-CRP è il marker con il più importante valore

prognostico per il rischio di eventi cardiovascolari

l’aggiunta del dosaggio di CRP alle misure di

screening (oggi basate solo sulla misurazione dei livelli

dei lipidi) fornisce un metodo migliore per identificare

le persone a rischio per eventi cardiovascolari, possibili

candidati per interventi di prevenzione farmacologica

(statine)

CRP: solo un marker dell’infiammazione?

CRP ha numerosi effetti diretti che possono incidere sulla progressione del danno cardiovascolare:

• Legame e attivazione della cascata del complemento• ↓ eNOS e destabilizzazione di eNOS RNA• Induzione del rilascio di ET-1, IL-6, MCP-1• Induzione dell’espressione di molecole di adesione e di fattore tissutale da

parte delle cellule endoteliali• ↑ uptake di LDL da parte dei macrofagi e recruitment dei monociti• ↑ espressione di AT1-R da parte delle cellule muscolari lisce• Recenti studi dimostrano che la CRP,opsonizzando le LDL, medierebbe

l’uptake di LDL da parte dei macrofagi senza bisogno di modificazioni biochimiche delle stesse LDL e potrebbe costituire il trigger per la deposizione di LDL e l’insorgenza dell’aterosclerosi

Lo stato infiammatorio sistemico nei pazienti con obesità viscerale (central obesity)

Gli adipociti:1. Rilasciano in circolo

FFA, che contribuiscono a modificare il fenotipo di LDL-C

2. Producono IL-63. Secernono ormoni:

LEPTINA, RESISTINA e ADIPONECTINA

P. Mathieu et al. Vasc Health Risk Manag 2006

EFFETTI SU: LEPTINA RESISTINA ADIPONECTINA

Cellule endoteliali ↑ molecole adesione

↑ produzione di MCP-1, ET-1 e altre

citochine pro-infiammatorie

↓ molecole di adesione (inibizione

della via nF-кB)

↓ stress ossidativo

Cellule muscolari lisce ↑ migrazione, proliferazione ed ipertrofia ↓ proliferazione

Macrofagi e sistema immunitario

attivazione dei

macrofagi e

produzione di

citochine

(IFNγ, IL-6 e

TNFα); switch

Th-1

produzione di citochine

pro-infiammatorie

ed espressione di

CD-36 da parte dei

macrofagi → foam

cells

↓ formazione di foam cells;

ruolo controverso riguardo la

produzione di citochine da

parte dei macrofagi;

switch Th-2 nei Ly

L. F. Van Gaal, I. L.

Mertens and C. E. De

Block - Nature 2006

Aumento del rischio cardiovascolare in

soggetti fumatori

Evidenze epidemiologiche hanno confermato che il fumo di sigaretta

è un fattore di morbidità e mortalità CERTO per patologie

cardiovascolari. I meccanismi patogenetici di tale relazione sono

ancora in parte sconosciuti

Stato infiammatorio cronico, subclinico, di

bassa intensità

Nell’apparato cardiocircolatorio

il target è costituito

dall’ENDOTELIO:

Le componenti particolate e i

radicali liberi presenti nel fumo

di sigaretta determinano

disfunzione endoteliale

PROGRESSIONE VERSO

L’ATEROGENESI

J. A. Ambrose et al.

J Am Coll Cardiol 2004

Fumo e aterosclerosi : meccanismi molecolari

TARGET Effetto

MOTILITA’ VASALE

Diminuzione dell’attività vasadilatatoria mediata dalle cellule endoteliali.

MECCANISMO: riduzione dell’espressione e dell’attività della NOS

RISULTATO: alterazioni emodinamiche predisponenti

AGENTI ANTI-

OSSIDANTI

Diminuzione della disponibilità plasmatica di agenti antiossidanti

MECCANISMO: aumentato turnover causa stress ossidativo

RISULTATO: predisposizione a ossidazione delle LDL-c

CELLULE

ENDOTELIALI

Alterazioni morfologiche e funzionali : disfunzione endoteliale.

MECCANISMO: sconosciuto. Più probabile: stress ossidativo

RISULTATO: alterazione della produzione di ROS, molecole di adesione,

diminuzione sintesi di fattori anticoagulanti e aumento sintesi fattori protrombotici

MONOCITI

LINFOCITI

Aumento del recruitment monocitario e del rilascio dei mediatori

infiammatori.

MECCANISMO: stimolazione diretta del pathway NFkB

RISULTATO: incremento della conta leucocitaria, aumento dell’espressione di

integrine di superficie e della sintesi e rilascio di citochine

PIASTRINE

Instaurazione di un livello stabile di IPERAGGREGABILITA’

MECCANISMO: diminuzione sintesi di NO endogeno

RISULTATO: aumento dello stato protrombotico

Il ruolo dell’infiammazione nell’aterosclerosi è ulteriormente confermato dalla presenza di cellule dell’infiammazionee di citochine proinfiammatorie nel contesto della placca

Le cellule endoteliali nella placca ateromatosa

Vanno incontro a importanti modificazioni fenotipiche sotto lo stimolo di fattori emodinamici, nonché delle componenti delle oxLDL:

1. Alterazione della secrezione di NO (concetto di disfunzione endoteliale come rottura dell’equilibrio tra produzione di vasodilatatori e produzione di vasocostrittori) causata dall’alterazione dello shear stress fisiologico

2. Sintesi di molecole di adesione, soprattutto VCAM-13. Sintesi di colony stimulating factors → proliferazione e

attivazione dei monociti-macrofagi

4. Sintesi di fattori di crescita (bFGF e PDGF) → proliferazione delle cellule muscolari lisce e ispessimento dell’intima

Promuovendo il cross-talk tra le cellule dell’ateroma, sono gli elementi di attivazione

e di mantenimento del contesto infiammatorio cronicoRoss New England Journal of Medicine 1999

M Mahmoudi et al Histopathology 2007

I macrofagi nella placca ateromatosa

A macrophage foam cell contained fat droplets (green) that are

surrounded by CEH (red) showing how this enzyme associates

with fat and releases cholesterol to be picked up by HDL. The

nucleus of the cell is stained blue

• sintesi di MCP-1 (proteina chemiotattica per i monociti)• uptake di ox-LDL → formazione di foam cells• secrezione di IL-1beta, IL-6, TNF per amplificare la risposta

infiammatoria locale• attivazione della risposta immunitaria (APCs)

Libby Nature 2002

Quehenberger J Lipid Res 2005

Le cellule muscolari lisce nella placca ateromatosa

chemoattrazione,

migrazione delle cellule

muscolari lisce e

ispessimento dell’intima

sintesi di PDGF (fattore

di crescita derivato dalle

piastrine)

sintesi di bFGF →

proliferazione delle cellule

muscolari lisce, espressione

dei recettori scavenger e

formazione delle foam

cells

ANALOGIE

• Presenza di un core necrotico

• Formazione della capsula fibrosa

• Componente cellulare

DIFFERENZE

• Agente lesivo

• Presenza di lipidi

Prospettive terapeutiche

• L’effetto anti-infiammatorio delle statine

• L’aspirina e i FANS

• Il ruolo degli ACE-inibitori e dei bloccanti del recettore per l’AT II

• Gli agonisti dei PPAR-γ

Dalla loro scoperta (1970), gli inibitori

della HMGCoA reduttasi (statine)

sono stati utilizzati esclusivamente per

ridurre i livelli ematici di colesterolo

OGGI:

Il duplice effetto (antinfiammatorio e

ipocolesterolemico) pone le statine al primo

posto nella prevenzione di patologie

cardiovascolari, con dimostrata componente

infiammatoria, tra cui l’ATEROSCLEROSI

I due effetti sono indipendenti

Effetto pleiotropico delle statine: ruolo antinfiammatorio diretto

Le statine hanno dimostrato avere effetti antinfiammatori sulle tre cellule principali dell’ateroma:

• Cellule endoteliali : riduzione del grado di disfunzione endoteliale

• Cellule immunitarie : riduzione del recruitment e del rilascio di mediatori infiammatori

• Cellule muscolari lisce: riduzione di migrazione e proliferazione

Inoltre si sta dimostrando una funzione antitrombotica diretta a livello piastrinico

M. Jain and P. Ridker; Nature 2005

Effetti antiaterogenici dell’aspirina nel topo

knock out per l’ LDL R

Topi knock out per il recettore delle LDL, alimentati con dieta iperlipidica, divisi in 2

gruppi : gruppo PLACEBO e gruppo sotto terapia con aspirina a basso dosaggio.

RISULTATI : ↓↓ marker plasmatici dell’infiammazione;

↓ NFĸB in aorta;

↑ collagene (23%) ↑ SMC (77%) ↓ macrofagi (57%) (P<0.05)

Aumento della stabilità contro una diminuzione dell’area.

Cyrus T, Funk D e al. , Circulation 2002

L’AT II nell’aterosclerosi

AT II (recettore tipo 1)

↑ espressione di NF-κB

Effetti pro-infiammatori

su leucociti, SMCs e

cellule endoteliali

AT II, AT1 receptor e ACE

sono presenti a livelli elevati

nelle placche ateromatose,

soprattutto nei macrofagi

Schieffer at al. Circulation 2000

P Dandona et al J Hum Hypertens 2007

Ruolo degli ACE-inibitori e dei bloccanti del recettore dell’AT II

Agonisti di PPAR-γ (TZDs)

• Effetti sui macrofagi (coinvolgimento diretto nell’aterogenesi)

Mathieu at al. Vascular Health and Risk Management 2006

Effetti sugli adipociti: TZDs riducono l’espressione di TNF-α e aumentano

l’espressione di adiponectina in individui obesi e diabetici (Yu et al 2002)

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Prospettive future : un vaccino ateroprotettivo?

La conferma di un componente infiammatoria nell’aterogenesi ha dato avvio alla

prospettiva di elaborare un vaccino costituito da anticorpi diretti verso:

epitopo ox LDL e Hsp 60

proteine endogene con ruolo proaterogenico : CEPT e TNF

Nei soggetti sani con ateromi

subclinici sono presenti alti titoli di

IgM anti ox LDL.

La risposta immunitaria è

insufficiente

OBIETTIVO : incremento della

risposta immunitaria

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