IL NUCLEO E LA MEDICINA

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

Universitagrave di Bologna

Policoro 22 febbraio 2018

Scuola di Storia della Fisica

Roentgen premio Nobel per la Fisica nel 1901

8 Novembre 1895

Cenni storici scoperta dei raggi X

Scoperta dei raggi X

Radiografia della mano della signora Roentgen (22 dicembre1895) questa fu la prima ldquoroentgengrafiardquo a venir presa e fupubblicata sul New York Times il 16 gennaio del 1896

Cenni storici scoperta dei raggi X

Cenni storici scoperta dei raggi X

Fonte ldquoA century of X-rays and radioactivity in medicine with emphasis on photographic records of the early yearsrdquo -Richard F Mould January 1 1993 by CRC Press

Fonte ldquoA century of X-rays and radioactivity in medicine with emphasis on photographic records of the early yearsrdquo -Richard F Mould

Cenni storici scoperta dei raggi X

Tubo a raggi X utilizzato per il trattamento dellepitelioma del viso 1915 Il tubo si trova allrsquointerno di una schermatura e un foglio di metallo perforato egrave posizionato sulla superficie della zona da trattare mediante un cerotto adesivo

Cenni storici scoperta dei raggi X

1896 Henri Becquerel scopre laradioattivitagrave naturale dei sali diuranio

Cenni storici scoperta della radioattivitagrave

Immagine che Henri Becquerel vide quandosviluppograve le lastre che erano rimaste chiuseper diversi giorni in un cassetto al buioassieme ai sali di uranio

1898 Pierre Curie e MariaSklodowska Curie scoprono prima ilpolonio e poi il radio

Nel luglio 1898 la scoperta del poloniofu annunciata contemporaneamente inFrancia nel bollettino dellAccademiadelle Scienze e in Polonia nella rivistaSwiatlo con queste parole Crediamoche la sostanza che abbiamo trattodalla pechblenda contenga un metallonon ancora segnalato vicino al bismutoper le sue proprietagrave analitiche Selesistenza di questo metallo verragraveconfermata noi proponiamo dichiamarlo polonio dal nome del paesedi uno di noi

Molto presto si accorsero che nella pechblendacera oltre al polonio unaltra sostanzasconosciuta che chiamarono radio a causadellrsquointensitagrave della sua radiazione La scopertavenne annunciata il 26 dicembre 1898allAccademia delle Scienze di Parigi

Cenni storici scoperta del radio

Subito dopo la scoperta del radio ci fu una speculazione sulla possibilitagrave che leradiazioni potessero essere usate in terapia esattamente come era successo peri raggi X in particolare per trattare tumori e lesioni prodotte da malattie come illupus eritematoso lrsquoulcera rodente (rara forma di cheratite cronica) e lrsquoepitelioma

ldquoUstione di Becquerelrdquo nel 1901 Becquerel aveva posizionato un tubocontenente del radio nel taschino del panciotto dove era rimasto per diverse oredopo un paio di settimane aveva notato una grave infiammazione sulla sua pelleproprio dove aveva messo il campione di radio Ernest Besnier un dermatologoesaminograve la pelle e dedusse che linfiammazione fosse dovuta al radioBesnier propose luso del radio in terapia Si pensava infatti che le radiazioniavessero proprietagrave battericide infatti quando fu scoperto il radio esso fu usatooltre che in trattamenti simili a quelli con i raggi X anche come additivo intrattamenti medici contro malattie come la tubercolosi nei casi in cui fosseropresenti bacilli resistenti

Cenni storici nascita della radioterapia

Applicazione di tubi con salidi radio per curare o un lupuso unrsquoulcera rodente (1905)

Tubo per lapplicazione di sali di radio (1918)

Applicatori di vetro per emanazioni di radio

Cenni storici nascita della radioterapia

Metzenbaum Myron (1905) Radium Its value in the treatment of lupus rodent ulcer and epithelioma with reports of cases International clinics JB Lippincott 414 21ndash31

Roentgen premio Nobel per la Fisica nel 1901

8 Novembre 1895

Cenni storici scoperta dei raggi X

Scoperta dei raggi X

Radiografia della mano della signora Roentgen (22 dicembre1895) questa fu la prima ldquoroentgengrafiardquo a venir presa e fupubblicata sul New York Times il 16 gennaio del 1896

Cenni storici scoperta dei raggi X

Cenni storici scoperta dei raggi X

Fonte ldquoA century of X-rays and radioactivity in medicine with emphasis on photographic records of the early yearsrdquo -Richard F Mould January 1 1993 by CRC Press

Fonte ldquoA century of X-rays and radioactivity in medicine with emphasis on photographic records of the early yearsrdquo -Richard F Mould

Cenni storici scoperta dei raggi X

Tubo a raggi X utilizzato per il trattamento dellepitelioma del viso 1915 Il tubo si trova allrsquointerno di una schermatura e un foglio di metallo perforato egrave posizionato sulla superficie della zona da trattare mediante un cerotto adesivo

Cenni storici scoperta dei raggi X

1896 Henri Becquerel scopre laradioattivitagrave naturale dei sali diuranio

Cenni storici scoperta della radioattivitagrave

Immagine che Henri Becquerel vide quandosviluppograve le lastre che erano rimaste chiuseper diversi giorni in un cassetto al buioassieme ai sali di uranio

1898 Pierre Curie e MariaSklodowska Curie scoprono prima ilpolonio e poi il radio

Nel luglio 1898 la scoperta del poloniofu annunciata contemporaneamente inFrancia nel bollettino dellAccademiadelle Scienze e in Polonia nella rivistaSwiatlo con queste parole Crediamoche la sostanza che abbiamo trattodalla pechblenda contenga un metallonon ancora segnalato vicino al bismutoper le sue proprietagrave analitiche Selesistenza di questo metallo verragraveconfermata noi proponiamo dichiamarlo polonio dal nome del paesedi uno di noi

Molto presto si accorsero che nella pechblendacera oltre al polonio unaltra sostanzasconosciuta che chiamarono radio a causadellrsquointensitagrave della sua radiazione La scopertavenne annunciata il 26 dicembre 1898allAccademia delle Scienze di Parigi

Cenni storici scoperta del radio

Subito dopo la scoperta del radio ci fu una speculazione sulla possibilitagrave che leradiazioni potessero essere usate in terapia esattamente come era successo peri raggi X in particolare per trattare tumori e lesioni prodotte da malattie come illupus eritematoso lrsquoulcera rodente (rara forma di cheratite cronica) e lrsquoepitelioma

ldquoUstione di Becquerelrdquo nel 1901 Becquerel aveva posizionato un tubocontenente del radio nel taschino del panciotto dove era rimasto per diverse oredopo un paio di settimane aveva notato una grave infiammazione sulla sua pelleproprio dove aveva messo il campione di radio Ernest Besnier un dermatologoesaminograve la pelle e dedusse che linfiammazione fosse dovuta al radioBesnier propose luso del radio in terapia Si pensava infatti che le radiazioniavessero proprietagrave battericide infatti quando fu scoperto il radio esso fu usatooltre che in trattamenti simili a quelli con i raggi X anche come additivo intrattamenti medici contro malattie come la tubercolosi nei casi in cui fosseropresenti bacilli resistenti

Cenni storici nascita della radioterapia

Applicazione di tubi con salidi radio per curare o un lupuso unrsquoulcera rodente (1905)

Tubo per lapplicazione di sali di radio (1918)

Applicatori di vetro per emanazioni di radio

Cenni storici nascita della radioterapia

Metzenbaum Myron (1905) Radium Its value in the treatment of lupus rodent ulcer and epithelioma with reports of cases International clinics JB Lippincott 414 21ndash31

Radiografia della mano della signora Roentgen (22 dicembre1895) questa fu la prima ldquoroentgengrafiardquo a venir presa e fupubblicata sul New York Times il 16 gennaio del 1896

Cenni storici scoperta dei raggi X

Cenni storici scoperta dei raggi X

Fonte ldquoA century of X-rays and radioactivity in medicine with emphasis on photographic records of the early yearsrdquo -Richard F Mould January 1 1993 by CRC Press

Fonte ldquoA century of X-rays and radioactivity in medicine with emphasis on photographic records of the early yearsrdquo -Richard F Mould

Cenni storici scoperta dei raggi X

Tubo a raggi X utilizzato per il trattamento dellepitelioma del viso 1915 Il tubo si trova allrsquointerno di una schermatura e un foglio di metallo perforato egrave posizionato sulla superficie della zona da trattare mediante un cerotto adesivo

Cenni storici scoperta dei raggi X

1896 Henri Becquerel scopre laradioattivitagrave naturale dei sali diuranio

Cenni storici scoperta della radioattivitagrave

Immagine che Henri Becquerel vide quandosviluppograve le lastre che erano rimaste chiuseper diversi giorni in un cassetto al buioassieme ai sali di uranio

1898 Pierre Curie e MariaSklodowska Curie scoprono prima ilpolonio e poi il radio

Nel luglio 1898 la scoperta del poloniofu annunciata contemporaneamente inFrancia nel bollettino dellAccademiadelle Scienze e in Polonia nella rivistaSwiatlo con queste parole Crediamoche la sostanza che abbiamo trattodalla pechblenda contenga un metallonon ancora segnalato vicino al bismutoper le sue proprietagrave analitiche Selesistenza di questo metallo verragraveconfermata noi proponiamo dichiamarlo polonio dal nome del paesedi uno di noi

Molto presto si accorsero che nella pechblendacera oltre al polonio unaltra sostanzasconosciuta che chiamarono radio a causadellrsquointensitagrave della sua radiazione La scopertavenne annunciata il 26 dicembre 1898allAccademia delle Scienze di Parigi

Cenni storici scoperta del radio

Subito dopo la scoperta del radio ci fu una speculazione sulla possibilitagrave che leradiazioni potessero essere usate in terapia esattamente come era successo peri raggi X in particolare per trattare tumori e lesioni prodotte da malattie come illupus eritematoso lrsquoulcera rodente (rara forma di cheratite cronica) e lrsquoepitelioma

ldquoUstione di Becquerelrdquo nel 1901 Becquerel aveva posizionato un tubocontenente del radio nel taschino del panciotto dove era rimasto per diverse oredopo un paio di settimane aveva notato una grave infiammazione sulla sua pelleproprio dove aveva messo il campione di radio Ernest Besnier un dermatologoesaminograve la pelle e dedusse che linfiammazione fosse dovuta al radioBesnier propose luso del radio in terapia Si pensava infatti che le radiazioniavessero proprietagrave battericide infatti quando fu scoperto il radio esso fu usatooltre che in trattamenti simili a quelli con i raggi X anche come additivo intrattamenti medici contro malattie come la tubercolosi nei casi in cui fosseropresenti bacilli resistenti

Cenni storici nascita della radioterapia

Applicazione di tubi con salidi radio per curare o un lupuso unrsquoulcera rodente (1905)

Tubo per lapplicazione di sali di radio (1918)

Applicatori di vetro per emanazioni di radio

Cenni storici nascita della radioterapia

Metzenbaum Myron (1905) Radium Its value in the treatment of lupus rodent ulcer and epithelioma with reports of cases International clinics JB Lippincott 414 21ndash31

Cenni storici scoperta dei raggi X

Fonte ldquoA century of X-rays and radioactivity in medicine with emphasis on photographic records of the early yearsrdquo -Richard F Mould January 1 1993 by CRC Press

Fonte ldquoA century of X-rays and radioactivity in medicine with emphasis on photographic records of the early yearsrdquo -Richard F Mould

Cenni storici scoperta dei raggi X

Tubo a raggi X utilizzato per il trattamento dellepitelioma del viso 1915 Il tubo si trova allrsquointerno di una schermatura e un foglio di metallo perforato egrave posizionato sulla superficie della zona da trattare mediante un cerotto adesivo

Cenni storici scoperta dei raggi X

1896 Henri Becquerel scopre laradioattivitagrave naturale dei sali diuranio

Cenni storici scoperta della radioattivitagrave

Immagine che Henri Becquerel vide quandosviluppograve le lastre che erano rimaste chiuseper diversi giorni in un cassetto al buioassieme ai sali di uranio

1898 Pierre Curie e MariaSklodowska Curie scoprono prima ilpolonio e poi il radio

Nel luglio 1898 la scoperta del poloniofu annunciata contemporaneamente inFrancia nel bollettino dellAccademiadelle Scienze e in Polonia nella rivistaSwiatlo con queste parole Crediamoche la sostanza che abbiamo trattodalla pechblenda contenga un metallonon ancora segnalato vicino al bismutoper le sue proprietagrave analitiche Selesistenza di questo metallo verragraveconfermata noi proponiamo dichiamarlo polonio dal nome del paesedi uno di noi

Molto presto si accorsero che nella pechblendacera oltre al polonio unaltra sostanzasconosciuta che chiamarono radio a causadellrsquointensitagrave della sua radiazione La scopertavenne annunciata il 26 dicembre 1898allAccademia delle Scienze di Parigi

Cenni storici scoperta del radio

Subito dopo la scoperta del radio ci fu una speculazione sulla possibilitagrave che leradiazioni potessero essere usate in terapia esattamente come era successo peri raggi X in particolare per trattare tumori e lesioni prodotte da malattie come illupus eritematoso lrsquoulcera rodente (rara forma di cheratite cronica) e lrsquoepitelioma

ldquoUstione di Becquerelrdquo nel 1901 Becquerel aveva posizionato un tubocontenente del radio nel taschino del panciotto dove era rimasto per diverse oredopo un paio di settimane aveva notato una grave infiammazione sulla sua pelleproprio dove aveva messo il campione di radio Ernest Besnier un dermatologoesaminograve la pelle e dedusse che linfiammazione fosse dovuta al radioBesnier propose luso del radio in terapia Si pensava infatti che le radiazioniavessero proprietagrave battericide infatti quando fu scoperto il radio esso fu usatooltre che in trattamenti simili a quelli con i raggi X anche come additivo intrattamenti medici contro malattie come la tubercolosi nei casi in cui fosseropresenti bacilli resistenti

Cenni storici nascita della radioterapia

Applicazione di tubi con salidi radio per curare o un lupuso unrsquoulcera rodente (1905)

Tubo per lapplicazione di sali di radio (1918)

Applicatori di vetro per emanazioni di radio

Cenni storici nascita della radioterapia

Metzenbaum Myron (1905) Radium Its value in the treatment of lupus rodent ulcer and epithelioma with reports of cases International clinics JB Lippincott 414 21ndash31

Fonte ldquoA century of X-rays and radioactivity in medicine with emphasis on photographic records of the early yearsrdquo -Richard F Mould

Cenni storici scoperta dei raggi X

Tubo a raggi X utilizzato per il trattamento dellepitelioma del viso 1915 Il tubo si trova allrsquointerno di una schermatura e un foglio di metallo perforato egrave posizionato sulla superficie della zona da trattare mediante un cerotto adesivo

Cenni storici scoperta dei raggi X

1896 Henri Becquerel scopre laradioattivitagrave naturale dei sali diuranio

Cenni storici scoperta della radioattivitagrave

Immagine che Henri Becquerel vide quandosviluppograve le lastre che erano rimaste chiuseper diversi giorni in un cassetto al buioassieme ai sali di uranio

1898 Pierre Curie e MariaSklodowska Curie scoprono prima ilpolonio e poi il radio

Nel luglio 1898 la scoperta del poloniofu annunciata contemporaneamente inFrancia nel bollettino dellAccademiadelle Scienze e in Polonia nella rivistaSwiatlo con queste parole Crediamoche la sostanza che abbiamo trattodalla pechblenda contenga un metallonon ancora segnalato vicino al bismutoper le sue proprietagrave analitiche Selesistenza di questo metallo verragraveconfermata noi proponiamo dichiamarlo polonio dal nome del paesedi uno di noi

Molto presto si accorsero che nella pechblendacera oltre al polonio unaltra sostanzasconosciuta che chiamarono radio a causadellrsquointensitagrave della sua radiazione La scopertavenne annunciata il 26 dicembre 1898allAccademia delle Scienze di Parigi

Cenni storici scoperta del radio

Subito dopo la scoperta del radio ci fu una speculazione sulla possibilitagrave che leradiazioni potessero essere usate in terapia esattamente come era successo peri raggi X in particolare per trattare tumori e lesioni prodotte da malattie come illupus eritematoso lrsquoulcera rodente (rara forma di cheratite cronica) e lrsquoepitelioma

ldquoUstione di Becquerelrdquo nel 1901 Becquerel aveva posizionato un tubocontenente del radio nel taschino del panciotto dove era rimasto per diverse oredopo un paio di settimane aveva notato una grave infiammazione sulla sua pelleproprio dove aveva messo il campione di radio Ernest Besnier un dermatologoesaminograve la pelle e dedusse che linfiammazione fosse dovuta al radioBesnier propose luso del radio in terapia Si pensava infatti che le radiazioniavessero proprietagrave battericide infatti quando fu scoperto il radio esso fu usatooltre che in trattamenti simili a quelli con i raggi X anche come additivo intrattamenti medici contro malattie come la tubercolosi nei casi in cui fosseropresenti bacilli resistenti

Cenni storici nascita della radioterapia

Applicazione di tubi con salidi radio per curare o un lupuso unrsquoulcera rodente (1905)

Tubo per lapplicazione di sali di radio (1918)

Applicatori di vetro per emanazioni di radio

Cenni storici nascita della radioterapia

Metzenbaum Myron (1905) Radium Its value in the treatment of lupus rodent ulcer and epithelioma with reports of cases International clinics JB Lippincott 414 21ndash31

Tubo a raggi X utilizzato per il trattamento dellepitelioma del viso 1915 Il tubo si trova allrsquointerno di una schermatura e un foglio di metallo perforato egrave posizionato sulla superficie della zona da trattare mediante un cerotto adesivo

Cenni storici scoperta dei raggi X

1896 Henri Becquerel scopre laradioattivitagrave naturale dei sali diuranio

Cenni storici scoperta della radioattivitagrave

Immagine che Henri Becquerel vide quandosviluppograve le lastre che erano rimaste chiuseper diversi giorni in un cassetto al buioassieme ai sali di uranio

1898 Pierre Curie e MariaSklodowska Curie scoprono prima ilpolonio e poi il radio

Nel luglio 1898 la scoperta del poloniofu annunciata contemporaneamente inFrancia nel bollettino dellAccademiadelle Scienze e in Polonia nella rivistaSwiatlo con queste parole Crediamoche la sostanza che abbiamo trattodalla pechblenda contenga un metallonon ancora segnalato vicino al bismutoper le sue proprietagrave analitiche Selesistenza di questo metallo verragraveconfermata noi proponiamo dichiamarlo polonio dal nome del paesedi uno di noi

Molto presto si accorsero che nella pechblendacera oltre al polonio unaltra sostanzasconosciuta che chiamarono radio a causadellrsquointensitagrave della sua radiazione La scopertavenne annunciata il 26 dicembre 1898allAccademia delle Scienze di Parigi

Cenni storici scoperta del radio

Subito dopo la scoperta del radio ci fu una speculazione sulla possibilitagrave che leradiazioni potessero essere usate in terapia esattamente come era successo peri raggi X in particolare per trattare tumori e lesioni prodotte da malattie come illupus eritematoso lrsquoulcera rodente (rara forma di cheratite cronica) e lrsquoepitelioma

ldquoUstione di Becquerelrdquo nel 1901 Becquerel aveva posizionato un tubocontenente del radio nel taschino del panciotto dove era rimasto per diverse oredopo un paio di settimane aveva notato una grave infiammazione sulla sua pelleproprio dove aveva messo il campione di radio Ernest Besnier un dermatologoesaminograve la pelle e dedusse che linfiammazione fosse dovuta al radioBesnier propose luso del radio in terapia Si pensava infatti che le radiazioniavessero proprietagrave battericide infatti quando fu scoperto il radio esso fu usatooltre che in trattamenti simili a quelli con i raggi X anche come additivo intrattamenti medici contro malattie come la tubercolosi nei casi in cui fosseropresenti bacilli resistenti

Cenni storici nascita della radioterapia

Applicazione di tubi con salidi radio per curare o un lupuso unrsquoulcera rodente (1905)

Tubo per lapplicazione di sali di radio (1918)

Applicatori di vetro per emanazioni di radio

Cenni storici nascita della radioterapia

Metzenbaum Myron (1905) Radium Its value in the treatment of lupus rodent ulcer and epithelioma with reports of cases International clinics JB Lippincott 414 21ndash31

1896 Henri Becquerel scopre laradioattivitagrave naturale dei sali diuranio

Cenni storici scoperta della radioattivitagrave

Immagine che Henri Becquerel vide quandosviluppograve le lastre che erano rimaste chiuseper diversi giorni in un cassetto al buioassieme ai sali di uranio

1898 Pierre Curie e MariaSklodowska Curie scoprono prima ilpolonio e poi il radio

Nel luglio 1898 la scoperta del poloniofu annunciata contemporaneamente inFrancia nel bollettino dellAccademiadelle Scienze e in Polonia nella rivistaSwiatlo con queste parole Crediamoche la sostanza che abbiamo trattodalla pechblenda contenga un metallonon ancora segnalato vicino al bismutoper le sue proprietagrave analitiche Selesistenza di questo metallo verragraveconfermata noi proponiamo dichiamarlo polonio dal nome del paesedi uno di noi

Molto presto si accorsero che nella pechblendacera oltre al polonio unaltra sostanzasconosciuta che chiamarono radio a causadellrsquointensitagrave della sua radiazione La scopertavenne annunciata il 26 dicembre 1898allAccademia delle Scienze di Parigi

Cenni storici scoperta del radio

Subito dopo la scoperta del radio ci fu una speculazione sulla possibilitagrave che leradiazioni potessero essere usate in terapia esattamente come era successo peri raggi X in particolare per trattare tumori e lesioni prodotte da malattie come illupus eritematoso lrsquoulcera rodente (rara forma di cheratite cronica) e lrsquoepitelioma

ldquoUstione di Becquerelrdquo nel 1901 Becquerel aveva posizionato un tubocontenente del radio nel taschino del panciotto dove era rimasto per diverse oredopo un paio di settimane aveva notato una grave infiammazione sulla sua pelleproprio dove aveva messo il campione di radio Ernest Besnier un dermatologoesaminograve la pelle e dedusse che linfiammazione fosse dovuta al radioBesnier propose luso del radio in terapia Si pensava infatti che le radiazioniavessero proprietagrave battericide infatti quando fu scoperto il radio esso fu usatooltre che in trattamenti simili a quelli con i raggi X anche come additivo intrattamenti medici contro malattie come la tubercolosi nei casi in cui fosseropresenti bacilli resistenti

Cenni storici nascita della radioterapia

Applicazione di tubi con salidi radio per curare o un lupuso unrsquoulcera rodente (1905)

Tubo per lapplicazione di sali di radio (1918)

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Metzenbaum Myron (1905) Radium Its value in the treatment of lupus rodent ulcer and epithelioma with reports of cases International clinics JB Lippincott 414 21ndash31

1898 Pierre Curie e MariaSklodowska Curie scoprono prima ilpolonio e poi il radio

Nel luglio 1898 la scoperta del poloniofu annunciata contemporaneamente inFrancia nel bollettino dellAccademiadelle Scienze e in Polonia nella rivistaSwiatlo con queste parole Crediamoche la sostanza che abbiamo trattodalla pechblenda contenga un metallonon ancora segnalato vicino al bismutoper le sue proprietagrave analitiche Selesistenza di questo metallo verragraveconfermata noi proponiamo dichiamarlo polonio dal nome del paesedi uno di noi

Molto presto si accorsero che nella pechblendacera oltre al polonio unaltra sostanzasconosciuta che chiamarono radio a causadellrsquointensitagrave della sua radiazione La scopertavenne annunciata il 26 dicembre 1898allAccademia delle Scienze di Parigi

Cenni storici scoperta del radio

Subito dopo la scoperta del radio ci fu una speculazione sulla possibilitagrave che leradiazioni potessero essere usate in terapia esattamente come era successo peri raggi X in particolare per trattare tumori e lesioni prodotte da malattie come illupus eritematoso lrsquoulcera rodente (rara forma di cheratite cronica) e lrsquoepitelioma

ldquoUstione di Becquerelrdquo nel 1901 Becquerel aveva posizionato un tubocontenente del radio nel taschino del panciotto dove era rimasto per diverse oredopo un paio di settimane aveva notato una grave infiammazione sulla sua pelleproprio dove aveva messo il campione di radio Ernest Besnier un dermatologoesaminograve la pelle e dedusse che linfiammazione fosse dovuta al radioBesnier propose luso del radio in terapia Si pensava infatti che le radiazioniavessero proprietagrave battericide infatti quando fu scoperto il radio esso fu usatooltre che in trattamenti simili a quelli con i raggi X anche come additivo intrattamenti medici contro malattie come la tubercolosi nei casi in cui fosseropresenti bacilli resistenti

Cenni storici nascita della radioterapia

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Tubo per lapplicazione di sali di radio (1918)

Applicatori di vetro per emanazioni di radio

Cenni storici nascita della radioterapia

Metzenbaum Myron (1905) Radium Its value in the treatment of lupus rodent ulcer and epithelioma with reports of cases International clinics JB Lippincott 414 21ndash31

Subito dopo la scoperta del radio ci fu una speculazione sulla possibilitagrave che leradiazioni potessero essere usate in terapia esattamente come era successo peri raggi X in particolare per trattare tumori e lesioni prodotte da malattie come illupus eritematoso lrsquoulcera rodente (rara forma di cheratite cronica) e lrsquoepitelioma

ldquoUstione di Becquerelrdquo nel 1901 Becquerel aveva posizionato un tubocontenente del radio nel taschino del panciotto dove era rimasto per diverse oredopo un paio di settimane aveva notato una grave infiammazione sulla sua pelleproprio dove aveva messo il campione di radio Ernest Besnier un dermatologoesaminograve la pelle e dedusse che linfiammazione fosse dovuta al radioBesnier propose luso del radio in terapia Si pensava infatti che le radiazioniavessero proprietagrave battericide infatti quando fu scoperto il radio esso fu usatooltre che in trattamenti simili a quelli con i raggi X anche come additivo intrattamenti medici contro malattie come la tubercolosi nei casi in cui fosseropresenti bacilli resistenti

Cenni storici nascita della radioterapia

Applicazione di tubi con salidi radio per curare o un lupuso unrsquoulcera rodente (1905)

Tubo per lapplicazione di sali di radio (1918)

Applicatori di vetro per emanazioni di radio

Cenni storici nascita della radioterapia

Metzenbaum Myron (1905) Radium Its value in the treatment of lupus rodent ulcer and epithelioma with reports of cases International clinics JB Lippincott 414 21ndash31

Applicazione di tubi con salidi radio per curare o un lupuso unrsquoulcera rodente (1905)

Tubo per lapplicazione di sali di radio (1918)

Applicatori di vetro per emanazioni di radio

Cenni storici nascita della radioterapia

Metzenbaum Myron (1905) Radium Its value in the treatment of lupus rodent ulcer and epithelioma with reports of cases International clinics JB Lippincott 414 21ndash31

1903 JJ Thomson scrisse una lettera alla rivista Nature in cui descrivevala sua scoperta della presenza di radioattivitagrave nellacqua di pozzo Poco dopoaltri scoprirono che anche le acque di molte delle piugrave famose sorgenti termalidel mondo erano radioattive Questa radioattivitagrave egrave dovuta alla presenza diradon prodotto dal radio che si trova nel terreno attraverso il quale scorrono leacque Nel 1904 Nature pubblicograve uno studio sulla radioattivitagrave naturaledi diverse acque minerali [Strutt 1904]Ispirato da questo luso di preparati a base di sali di radio nellacqua delbagno fu suggerito come un modo per i pazienti di essere trattati a casa[Tousey 1915] I bagni di radio furono usati sperimentalmente per curarelartrite la gotta e nevralgie

Cenni storici

Strutt JR (1904) A study of the radio-activity of certain minerals and mineralwaters Nature 69 473ndash475 doi101038069473b0Tousey Sinclair (1915) Medical electricity Roumlntgen rays and radium with a practicalchapter on phototherapy Saunders

Cenni storici

Strutt JR (1904) A study of the radio-activity of certain minerals and mineralwaters Nature 69 473ndash475 doi101038069473b0

Sfruttamento commerciale del radio soprattutto apartire dal 1913 grazie alla scoperta di metodi piugraveefficaci per estrarre il radio dalla pechblenda

Cominciarono ad essere prodotti e commercializzatiattivatori di emissione di radiazioneapparecchiature che avrebbero arricchito lacqua conemanazioni di radioUn prodotto di questo tipo era il Revigator unldquoradioactive water crockrdquo (laquovaso dacqua radioattivaraquo)un barattolo erogatore fatto di un minerale contenenteradio Lidea era che il radon prodotto dal minerale sisarebbe disciolto nellacqua durante la notte Erapubblicizzato in questo modo ldquoRiempi il barattolo ogninotte Bevi liberamentehellip quando hai sete e almomento di alzarti e di coricarti circa sei o piugravebicchieri al giornordquohellip

Cenni storici sfruttamento commerciale del radio

Pubblicitagrave per un attivatore diemanazione di radiazioni sviluppatoscientificamente Questo particolaredispositivo egrave suggerito per luso daAugustus Calleacute in un libro di testo sullamedicina

Calleacute Augustus (1922) Post-graduate medicineprevention and treatment of disease Appleton

Cenni storici sfruttamento commerciale del radio

Pubblicitagrave per un attivatore diemanazione di radiazioni sviluppatoscientificamente Questo particolaredispositivo egrave suggerito per luso daAugustus Calleacute in un libro di testo sullamedicina

Calleacute Augustus (1922) Post-graduate medicineprevention and treatment of disease Appleton

Cenni storici sfruttamento commerciale del radio

Nel frattempo il radio veniva venduto alla gente a prezzi relativamente bassi equesto ne favorigrave la diffusione e lrsquoutilizzo privo di qualsiasi protezioneLomeopata statunitense William J A Bailey produsse il Radithor unasoluzione di radio-226 e radio-228 in acqua assicurando che possedeva proprietagraveterapeutiche Il prodotto andograve a ruba in quegli anni ma provocograve danni gravissimi(contenuto di radio garantito dal produttore di 2 microCi))Furono vendute creme per il viso e ciprie con nomi come ldquoRevigoretterdquo e ldquoTho-radiardquo Aziende commercializzavano anche pillole e compresse radioattive per iltrattamento delle malattie piugrave varie

Polvere Tho-Radia contenenteradio e torio

Cenni storici sfruttamento commerciale del radio

1915 negli USA il senatore della California John D Works manifestapreoccupazione riguardo alluso diffuso del radio e in un discorso informale cita dellelettere di alcuni medici che chiedevano informazioni sullefficacia dei prodotticommercializzati a base di radio Sottolinea che la radiazione aveva spesso leffettodi peggiorare il cancro anzicheacute curarlo tanto che molti medici credevano che lideache il radio potesse essere usato per curare i tumori fosse una ldquodelusionerdquo (unmedico citato parlava di rapporto fallimento-successo pari a 100 a 1)

Inizio anni rsquo20 una nuova preoccupazione per la salute pubblica viene provocatadalla morte di alcune operaie in unindustria di orologi radioluminescenti in seguitochiamate ldquoRadium Girlsrdquo

1932 il noto imprenditore Eben Byers muore peravvelenamento da radiazione per luso eccessivo dildquoRadithorrdquo

Cenni storici sfruttamento commerciale del radio

Le laquoradium girlsraquo sono un gruppo di operaie che subironoun grave avvelenamento da radiazioni di radio contenutonella vernice radioluminescente utilizzata come pittura perquadranti di orologi nella fabbrica della United StatesRadium Corporation ad Orange (New Jersey) intorno al1917 Le donne a cui era stato raccontato che la verniceera innocua ingerirono quantitagrave notevoli di radio poichegraveleccavano i pennelli per dare loro una punta fine

Cenni storici sfruttamento commerciale del radio

Lidea di un nuovo metodo di cura dei tumori cominciograve a farsi strada alla fine deglianni Quaranta dopo che gran parte delle cliniche aveva incontrato problemirelativamente allutilizzo delle sorgenti a base di radio sia per limpossibilitagrave dicurare alcuni tipi di tumori in particolare i tumori profondi sia per gli effettialtamente ustionanti provocati dalla radiazione beta sui tessuti sani investiti dallaradiazione durante lrsquoirraggiamento del tumore La soluzione venne proposta dallasocietagrave canadese Eldorado attraverso lutilizzo dellisotopo 60 del cobalto

Nel luglio del 1951 il primo prototipo di laquobombaraquoal cobalto venne ultimato dalla societagrave EldoradoMining amp Refining Ltd a London in Canada e fuchiamato Eldorado A dal nome dellaziendaproduttrice il macchinario determinavaunesposizione di 21 roumlntgen al minuto e avevaunrsquoattivitagrave di 1000 curie Pochi mesi dopo in ottobreil prototipo fu utilizzato per curare il primo pazientecon il nuovo metodo

Cenni storici nascita della cobaltoterapia

LEldorado A in funzione allospedale San Lorenzo di Borgo Valsugana

I trattamenti pionieristici con raggi X o sorgenti di radio segnarono la nascitadella radioterapia Purtroppo perograve sorse subito un problema che egrave ancoraoggi una delle maggiori sfide nel campo radioterapico per avere davveroefficacia bisogna fare in modo che la radiazione raggiunga soltanto lamassa tumorale risparmiando il piugrave possibile i tessuti sani circostanti

La prima applicazione degli acceleratori inMedicina risale al 1932 con la costruzionedel primo ciclotrone da parte di ErnestLawrence e Stan Livingston

Cenni storici

Ernest Lawrence

Cenni storici

Ernest e suo fratello John medico a Yale irradiavano i pazienti affetti da tumori alleghiandole salivari usando fasci di neutroni prodotti dalla collisione di deutoni accelerati fino a8 MeV con un bersaglio di berillio

Cenni storici

1946 Robert Wilson nel suo famosissimo articolo Radiological Use of Fast Protons (Radiology47(5)487-91) propone per la prima volta di utilizzare particelle cariche per curare i tumori Inquellrsquoanno Wilson era stato chiamato dallrsquoUniversitagrave di Harvard per guidare il team che avrebbedovuto progettare e costruire il nuovo ciclotrone da 160 MeV per questo Wilson passograve un anno aBerkeley collaborando con Ernest Lawrence Fu proprio da questo lavoro che nacque lrsquoideadellrsquoadroterapia (o ion beam therapy IBT) durante gli studi per lo schermaggio del ciclotrone Wilsonsi accorse infatti che i protoni nella materia rilasciavano energia in maniera totalmente differenterispetto ad un fascio di raggi X

La profonditagravedel picco di Bragg dipendedallrsquoenergia deiprotoni e quindipuograve esserefacilmentemodificata

Dopo un periodo di sperimentazione nel 1954 iniziarono a Berkeley leterapie sugli esseri umani sotto la guida di Cornelius Tobias un giovanefisico ungherese che collaborograve per molto tempo con i fratelli Lawrence Ilprimo caso trattato fu un tumore al seno con metastasi il piano ditrattamento prevedeva lrsquoirradiazione dellrsquoipofisi sfruttando lrsquoormone-sensibilitagravedi tale tumore Tra il 1954 e il 1974 vennero trattati quasi 1000 tumori diquesto tipo con una percentuale di successo superiore al 50

Cenni storici

Cornelius Tobias usa uncappuccio nero perschermare la luce prima diesporre gli occhi a un fasciodi neutroni veloci in unesperimento del 1970 alciclotrone da 184 pollici

Il secondo centro di ricerca che iniziograve i trattamenti con fasci di ioni nel 1957 fu il Gustaf WernerInstitute ad Uppsala in Svezia diretto da Boumlrje Larsson Tuttavia la facility che piugrave di tutti accelerograve ilprocesso di affermazione della IBT fu il ciclotrone montato nel 1949 ad Harvard anche seinizialmente non fu usato per lrsquoadroterapia esso divenne la prima macchina a trattare un tumoremaligno al cervello

Inizialmente tutte le facilities per la protonterapia erano situate allrsquointerno di laboratori diFisica per cui le condizioni di irradiazione non erano ottimali

Cenni storici

Fonte U Amaldi et al 2010 Accelerators for hadrontherapy From Lawrencecyclotrons to linacs Nuclear Instruments and Methods in Physics Research A 620563ndash577

Il primo centro di terapia con protoni allrsquointerno di una struttura ospedaliera fuaperto nel 1990 presso il Loma Linda University Medical Center inCalifornia

Il cuore della facility per protonterapia del Loma Linda University Medical Centre egrave un sincrotrone con diametro di 7 m costruito al Fermilab I protoni sono acceleratifino a 250 MeV

Cenni storici

Per quanto riguarda i melanomi uveali il tasso di controllo locale a cinque anni egravesuperiore al 95 e piugrave dellrsquo80 dei pazienti mantiene perfettamente la vistaAnche nel caso di cordomi e condrosarcomi il tasso di controllo locale acinque anni egrave rispettivamente 80 e 95 mentre con i raggi X egravesolamente del 40

Egrave bene specificare che essendo lrsquoadroterapia una terapia relativamentegiovane (e comunque piugrave costosa rispetto alla radioterapia convenzionale) leindicazioni consolidate sono ancora limitate a tumori solidi non infiltranti efissi e a tumori rari scarsamente responsivi alle tecniche di radioterapiaconvenzionale Tra questi i melanomi dellrsquouvea i tumori della base delcranio e della colonna vertebrale (cordomi condrosarcomi a basso gradomeningiomi) e alcuni tumori solidi pediatrici

Adroterapia

Lo Spread Out BraggPeak egrave una distribuzionecostante di dose (inverde) ottenuta dallasovrapposizione di moltipicchi di Braggcorrispondenti a diverseenergie e intensitagraveQuesto permette dirisparmiare gli organiadiacenti al target e diridurre al minimo la dosedepositata sui tessuti sani

Adroterapia

Confronto tra due piani di trattamento per lo stesso tumore ioni carbonio (sopra) fotoni(sotto) Si puograve notare come il carbonio con soli tre campi si conformi meglio alla forma deltumore e come esso risparmi in maniera piugrave efficace i tessuti sani rispetto ai fotoni

Adroterapia

Acceleratoricommerciali per la protonterapia in alto 2 ciclotroni (IBA e VarianAccel) e in basso 2 sincrotroni(Mitsubishi e Hitachi)

Adroterapia

Adroterapia

In Italia sono presenti tre centri per lrsquoadroterapia

CATANA (Centro di AdroTerapia ed Applicazioni Nucleari Avanzate) trattaesclusivamente tumori oculari ha sede presso i LNS a Catania e pertanto egraveattivo solo alcune settimane allrsquoanno

CNAO (Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica) ha sede a Pavia disponedi un sincrotrone e tratta molti tipi di tumore dal 2011 soprattutto con ionicarbonio

Centro di Protonterapia a Trento dispone di due camere rotanti (gantries) chepermettono di regolare lrsquoangolo di entrata del fascio Il primo paziente egrave statotrattato a ottobre 2014

Il ciclotrone ProteusTM235 dellrsquoazienda belga IBA (Energia 230 MeV peso 220 tdiametro 434m) presente in molti centri europei tra cui il Centro di protonterapiaa Trento

Adroterapia

Uno dei due gantry del Centro di Protonterapia a Trento

Adroterapia

Il sincrotrone del CNAO egrave lungo 80 metri e ha un diametro di 25 in due zone interne alla circonferenza nascono i fasci di particelle in dispositivi detti ldquosorgentirdquo

Nelle sorgenti si trova il plasma formato dagli atomi dei gas che hanno perso gli elettroni Con campi magnetici e radiofrequenze tali atomi vengono estratti e si selezionano i protoni e gli ioni di carbonio Questi pacchetti sono preaccelerati e inviati nel sincrotrone dove successivamente sono accelerati fino ad energie cinetiche di 250 MeV per i protoni e 4800 MeVper gli ioni carbonioI fasci vengono poi inviati in una delle tre sale di trattamento Il sincrotrone del CNAO a Pavia

Adroterapia

Lrsquoadroterapia presso il centro di Pavia ora accessibile e gratuitaper tutti i malati oncologici ( La Stampa - 27 aprile 2017)Il Governo ha inserito il trattamento a base di protoni e ioni carbonio neilivelli essenziali di assistenza

Ciograve che ne limitava lrsquoimpiego era il costo dal momento che iltrattamento era rimborsato soltanto dai servizi sanitari regionalidellrsquoEmilia Romagna e della Lombardia Drsquoora in avanti invecelrsquoadroterapia saragrave gratuitamente a disposizione di tutti i malationcologici a cui saragrave indicata Il Governo ha inserito il trattamento abase di protoni e ioni carbonio - una forma avanzata di radioterapia -nei livelli essenziali di assistenza Il trattamento egrave al momento erogatoin una sola struttura italiana il Centro Nazionale di AdroterapiaOncologica (Cnao) di Paviahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip

Adroterapia

Il ldquoGamma Kniferdquo (ldquobisturi a raggi gammardquo) egrave unrsquoapparecchiatura sviluppataalla fine degli anni Sessanta dedicata alla radiochirurgia stereotassicaintracranica Il termine coniato dal neurochirurgo svedese Lars Leksell indicaquelle metodiche terapeutiche che utilizzano fasci collimati di radiazioni gammaper colpire una lesione del cervello (definita ldquotargetrdquo) basandosi su un sistemadi puntamento ldquostereotassicordquo (cioegrave finalizzato a individuare esattamente nelletre dimensioni spaziali la posizione della lesione) Grazie alla precisionefornita dal sistema di localizzazione stereotassica egrave possibile concentrarealte dosi di radiazioni in un piccolo volume di tessuto cerebrale Lasorgente radioattiva utilizzata egrave il 60Co

Gamma Knife

Patologie trattate

Tumori e metastasi cerebrali Malformazioni artero-venose (MAV) Adenomi ipofisari Neurinomi del nervo acustico Nevralgia del trigemino

Gamma Knife

Gamma Knife

Brachiterapia

La brachiterapia conosciuta anche come radioterapia interna ocurieterapia egrave una forma di radioterapia in cui una sorgente di radiazioni egraveposizionata con precisione allinterno o vicino alla zona da trattare Diconseguenza lesposizione dei tessuti sani posti piugrave lontano dalle fontirisulta minore

Patologie piugrave frequentemente trattate

Cancro della cervice Cancro della prostata Cancro della mammella Neoplasie della pelle

Sorgenti di radiazioni comunemente utilizzate per la brachiterapia

Radionuclidi Tipo Tempo di dimezzamento

Energie

137Cs raggi-γ 3017 anni 0662 MeV

60Co raggi-γ 526 anni 117 e 133 MeV

192Ir raggi-γ 740 giorni 038 MeV

125I raggi-γ 596 giorni 270 - 355 e 310 keV

103Pd raggi-γ 170 giorni 21 keV (media)

106Ru particelle β 102 anni 354 MeV

Brachiterapia

La sorgente viene lasciata allinterno del corpo per un certo periododi tempo in alcuni trattamenti solo per alcuni minuti in altri per alcunigiorni dopodicheacute viene rimossa In alcuni tipi di tumore la sorgenteradioattiva viene lasciata nel corpo in modo permanente egrave il casoper esempio di alcuni tipi di tumore alla prostata

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1932 scoperta del neutrone da parte di Chadwick

1935 Taylor e Goldhaber scoprono che il 10B possiede unrsquoelevata sezione drsquourto per la cattura di neutroni termici

Il range delle particelle alfa e del 7Li egrave dellrsquoordine di 10 microm

1936 Gordon Locher uno scienziato del Franklin Institute in Pennsylvaniariconosce il potenziale terapeutico di questa scoperta e suggerisce che la catturaneutronica possa essere utilizzata per trattare il cancro nellrsquoipotesi che si riesca aconcentrare in maniera selettiva il 10B nelle cellule tumorali

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Very high LET radiationgt 200 keVmicrom

High LET radiation20-200 keVmicrom

Low LET radiation10 keVmicrom

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1951 W H Sweet delMassachusetts General Hospitalsuggerisce per primo di usare taletecnica per trattare i tumori malignidel cervello e di effettuare un trial diBNCT contro il piugrave maligno deitumori cerebrali il glioblastomamultiforme Egli trattograve 10 pazientiaffetti da glioblastoma utilizzandocome composto borato il borace(Na2B4O7 middot10H2O) e come sorgentedi neutroni il reattore nucleare delBNL Purtroppo i risultati furonopiuttosto deludenti tutti i pazientimorirono da 6 a 24 settimane dopoil primo trattamento

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

William H Sweet

Tra il 1959 e il 1961 ulteriori trials clinicifurono realizzati in collaborazione alBrookhaven National Laboratory (BNL) eal Massachusetts General Hospital(MGH) di Boston usando neutroni termicima anche in questo caso i risultati furonodeludenti a causa della scarsa specificitagravedei composti contenenti 10B (borace e sodiopentaborato) dellrsquoinsufficiente penetrazionedei neutroni termici e dei danni troppoelevati ai vasi encefalici che avevano comeconseguenza una necrosi cerebrale Sicercograve in seguito di aumentare laconcentrazione di boro che perograve diventavaelevata anche a livello ematico e cerebralerisultando dannosa Per questo lasperimentazione negli USA fu interrotta nel1961

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Nonostante questi primi insuccessi negli anni successivi diversi gruppi di ricerca in tutto il mondo proseguirono lo studio della BNCT In particolare vanno menzionati gli studi clinici pioneristici diHiroshi Hatanaka in Giappone Dopo avere trascorsoalcuni anni al MGH Hatanaka ritornograve in Giappone nel 1968ed iniziograve un trial clinico con pazienti affetti da glioblastomamultiforme usando un nuovo vettore per il 10B il BSH(sulfidril borano) e fasci di neutroni termici con basso flusso

Hiroshi Hatanaka

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Dal 1968 al 1997 furono trattati150 pazienti con risultati moltopositivi per quanto riguarda iltasso di sopravvivenza (58 a 5anni dal trattamento) soprattuttoper quelli affetti da tumori menoprofondi (lt 6 cm)Questi risultati pur non essendoancora ottimali hanno incentivatonumerose linee di ricerca soprat-tutto negli Stati Uniti e in Europa

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

In questi studi sono stati utilizzati due nuovi composti che hannopermesso di superare almeno in parte i problemi farmacocinetici inizialiil giagrave citato sulfidril borano e la p-borofenilalanina (PBA)

Struttura molecolare di PBA e BSH

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Attualmente la BNCT sembra lrsquounico metodo utile per la terapia delglioblastoma multiforme un tumore resistente a tutte le metodologiechirurgiche radioterapiche e chemioterapiche convenzionali che noneradicano le metastasi microinvasive a livello cerebrale

Boron Neutron Capture Theraphy

Fonte H Joensun et al 2003 Boronneutron capture therapy of brain tumorsclinical trials at the Finnish facility usingboron phenylalanine Journal of NeuronOncology 62 123-134

Kyoto University Research Reactor

Boron Neutron Capture Theraphy

Paziente sottopostoa BNCT presso ilKyoto University Reactor

RICERCA ATTUALE SULLA BNCT

Sviluppo di nuovi compostiborati piugrave selettivi

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

Ultimamente si cerca di spostare lattenzione sugli acceleratori in quanto presentanomolti vantaggi rispetto ai reattori

possono essere tenuti in una struttura ospedaliera

riducono al minimo il problema della radioattivitagrave residua

possono essere spenti piugrave facilmente quando non si utilizzano

linstallazione e la manutenzione risultano piugrave semplici

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

In generale con un acceleratore si riesce a produrre un fascio di neutronisfruttando la collisione di protoni o di deuterio su uno specifico bersaglio

Bersagli piugrave utilizzati 7Li e 9Be che danno luogo alle reazioni

7Li(p n)7Be 7Li(p n)7Be

Schema di un acceleratore lineare con bersaglio di berillio in fase disviluppo in Giappone

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

BNCT in Italia amp progetto TAOrMINA

In Italia gli unici reattori di ricerca attivi sono i due reattori a Casaccia vicinoa Roma (uno termico il TRIA RC-1 e uno veloce il TAPIRO) il reattoreAGN-201 laquoCOSTANZAraquo a Palermo e i due reattori a Pavia (TRIGA MARKII e SM-1) Il reattore di Casaccia che puograve essere utilizzato per la BNCT egrave ilTAPIRO ma attualmente sta ancora attraversando una fase di testpreliminari Ersquo ancora in costruzione lacceleratore di Legnaro pensato perla AB-BNCT (Accelerator Based - Boron Neutron Capture Therapy)

Il TRIGA di Pavia egrave stato protagonista nel pioneristico progetto TAOrMINAla prima BNCT al mondo effettuata su un organo espiantato e poireimpiantato

Progetto TAOrMINA (Trattamento Avanzato di Organi Mediante IrraggiamentoNeutronico ed Autotrapianto) nato allUniversitagrave di Pavia nel 1987 quando sonocominciati gli studi su neoplasie epatiche multifocali molto complicate o impossibilida trattare con le terapie tradizionali

Caso clinico 1

Adulto di sesso maschile (48 anni) sottoposto ad unoperazione diresezione chirurgica del sigma per adenocarcinoma

Sottoposto ad una TAC total body per stadiazione malattia Rivelata presenza di metastasi solo allinterno del fegato (6 noduli a

carico di entrambi i lobi) Sottoposto a 10 cicli di chemioterapia con risposta insufficiente e anzi

peggioramento del quadro metastatico

Il 19 dicembre 2001 il paziente ha iniziato il percorso per sottoporsialla prima BNCT al mondo con autotrapianto epatico

Il progetto TAOrMINA

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

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PET cerebrale con 18F - FDG

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PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

1915 negli USA il senatore della California John D Works manifestapreoccupazione riguardo alluso diffuso del radio e in un discorso informale cita dellelettere di alcuni medici che chiedevano informazioni sullefficacia dei prodotticommercializzati a base di radio Sottolinea che la radiazione aveva spesso leffettodi peggiorare il cancro anzicheacute curarlo tanto che molti medici credevano che lideache il radio potesse essere usato per curare i tumori fosse una ldquodelusionerdquo (unmedico citato parlava di rapporto fallimento-successo pari a 100 a 1)

Inizio anni rsquo20 una nuova preoccupazione per la salute pubblica viene provocatadalla morte di alcune operaie in unindustria di orologi radioluminescenti in seguitochiamate ldquoRadium Girlsrdquo

1932 il noto imprenditore Eben Byers muore peravvelenamento da radiazione per luso eccessivo dildquoRadithorrdquo

Cenni storici sfruttamento commerciale del radio

Le laquoradium girlsraquo sono un gruppo di operaie che subironoun grave avvelenamento da radiazioni di radio contenutonella vernice radioluminescente utilizzata come pittura perquadranti di orologi nella fabbrica della United StatesRadium Corporation ad Orange (New Jersey) intorno al1917 Le donne a cui era stato raccontato che la verniceera innocua ingerirono quantitagrave notevoli di radio poichegraveleccavano i pennelli per dare loro una punta fine

Cenni storici sfruttamento commerciale del radio

Lidea di un nuovo metodo di cura dei tumori cominciograve a farsi strada alla fine deglianni Quaranta dopo che gran parte delle cliniche aveva incontrato problemirelativamente allutilizzo delle sorgenti a base di radio sia per limpossibilitagrave dicurare alcuni tipi di tumori in particolare i tumori profondi sia per gli effettialtamente ustionanti provocati dalla radiazione beta sui tessuti sani investiti dallaradiazione durante lrsquoirraggiamento del tumore La soluzione venne proposta dallasocietagrave canadese Eldorado attraverso lutilizzo dellisotopo 60 del cobalto

Nel luglio del 1951 il primo prototipo di laquobombaraquoal cobalto venne ultimato dalla societagrave EldoradoMining amp Refining Ltd a London in Canada e fuchiamato Eldorado A dal nome dellaziendaproduttrice il macchinario determinavaunesposizione di 21 roumlntgen al minuto e avevaunrsquoattivitagrave di 1000 curie Pochi mesi dopo in ottobreil prototipo fu utilizzato per curare il primo pazientecon il nuovo metodo

Cenni storici nascita della cobaltoterapia

LEldorado A in funzione allospedale San Lorenzo di Borgo Valsugana

I trattamenti pionieristici con raggi X o sorgenti di radio segnarono la nascitadella radioterapia Purtroppo perograve sorse subito un problema che egrave ancoraoggi una delle maggiori sfide nel campo radioterapico per avere davveroefficacia bisogna fare in modo che la radiazione raggiunga soltanto lamassa tumorale risparmiando il piugrave possibile i tessuti sani circostanti

La prima applicazione degli acceleratori inMedicina risale al 1932 con la costruzionedel primo ciclotrone da parte di ErnestLawrence e Stan Livingston

Cenni storici

Ernest Lawrence

Cenni storici

Ernest e suo fratello John medico a Yale irradiavano i pazienti affetti da tumori alleghiandole salivari usando fasci di neutroni prodotti dalla collisione di deutoni accelerati fino a8 MeV con un bersaglio di berillio

Cenni storici

1946 Robert Wilson nel suo famosissimo articolo Radiological Use of Fast Protons (Radiology47(5)487-91) propone per la prima volta di utilizzare particelle cariche per curare i tumori Inquellrsquoanno Wilson era stato chiamato dallrsquoUniversitagrave di Harvard per guidare il team che avrebbedovuto progettare e costruire il nuovo ciclotrone da 160 MeV per questo Wilson passograve un anno aBerkeley collaborando con Ernest Lawrence Fu proprio da questo lavoro che nacque lrsquoideadellrsquoadroterapia (o ion beam therapy IBT) durante gli studi per lo schermaggio del ciclotrone Wilsonsi accorse infatti che i protoni nella materia rilasciavano energia in maniera totalmente differenterispetto ad un fascio di raggi X

La profonditagravedel picco di Bragg dipendedallrsquoenergia deiprotoni e quindipuograve esserefacilmentemodificata

Dopo un periodo di sperimentazione nel 1954 iniziarono a Berkeley leterapie sugli esseri umani sotto la guida di Cornelius Tobias un giovanefisico ungherese che collaborograve per molto tempo con i fratelli Lawrence Ilprimo caso trattato fu un tumore al seno con metastasi il piano ditrattamento prevedeva lrsquoirradiazione dellrsquoipofisi sfruttando lrsquoormone-sensibilitagravedi tale tumore Tra il 1954 e il 1974 vennero trattati quasi 1000 tumori diquesto tipo con una percentuale di successo superiore al 50

Cenni storici

Cornelius Tobias usa uncappuccio nero perschermare la luce prima diesporre gli occhi a un fasciodi neutroni veloci in unesperimento del 1970 alciclotrone da 184 pollici

Il secondo centro di ricerca che iniziograve i trattamenti con fasci di ioni nel 1957 fu il Gustaf WernerInstitute ad Uppsala in Svezia diretto da Boumlrje Larsson Tuttavia la facility che piugrave di tutti accelerograve ilprocesso di affermazione della IBT fu il ciclotrone montato nel 1949 ad Harvard anche seinizialmente non fu usato per lrsquoadroterapia esso divenne la prima macchina a trattare un tumoremaligno al cervello

Inizialmente tutte le facilities per la protonterapia erano situate allrsquointerno di laboratori diFisica per cui le condizioni di irradiazione non erano ottimali

Cenni storici

Fonte U Amaldi et al 2010 Accelerators for hadrontherapy From Lawrencecyclotrons to linacs Nuclear Instruments and Methods in Physics Research A 620563ndash577

Il primo centro di terapia con protoni allrsquointerno di una struttura ospedaliera fuaperto nel 1990 presso il Loma Linda University Medical Center inCalifornia

Il cuore della facility per protonterapia del Loma Linda University Medical Centre egrave un sincrotrone con diametro di 7 m costruito al Fermilab I protoni sono acceleratifino a 250 MeV

Cenni storici

Per quanto riguarda i melanomi uveali il tasso di controllo locale a cinque anni egravesuperiore al 95 e piugrave dellrsquo80 dei pazienti mantiene perfettamente la vistaAnche nel caso di cordomi e condrosarcomi il tasso di controllo locale acinque anni egrave rispettivamente 80 e 95 mentre con i raggi X egravesolamente del 40

Egrave bene specificare che essendo lrsquoadroterapia una terapia relativamentegiovane (e comunque piugrave costosa rispetto alla radioterapia convenzionale) leindicazioni consolidate sono ancora limitate a tumori solidi non infiltranti efissi e a tumori rari scarsamente responsivi alle tecniche di radioterapiaconvenzionale Tra questi i melanomi dellrsquouvea i tumori della base delcranio e della colonna vertebrale (cordomi condrosarcomi a basso gradomeningiomi) e alcuni tumori solidi pediatrici

Adroterapia

Lo Spread Out BraggPeak egrave una distribuzionecostante di dose (inverde) ottenuta dallasovrapposizione di moltipicchi di Braggcorrispondenti a diverseenergie e intensitagraveQuesto permette dirisparmiare gli organiadiacenti al target e diridurre al minimo la dosedepositata sui tessuti sani

Adroterapia

Confronto tra due piani di trattamento per lo stesso tumore ioni carbonio (sopra) fotoni(sotto) Si puograve notare come il carbonio con soli tre campi si conformi meglio alla forma deltumore e come esso risparmi in maniera piugrave efficace i tessuti sani rispetto ai fotoni

Adroterapia

Acceleratoricommerciali per la protonterapia in alto 2 ciclotroni (IBA e VarianAccel) e in basso 2 sincrotroni(Mitsubishi e Hitachi)

Adroterapia

Adroterapia

In Italia sono presenti tre centri per lrsquoadroterapia

CATANA (Centro di AdroTerapia ed Applicazioni Nucleari Avanzate) trattaesclusivamente tumori oculari ha sede presso i LNS a Catania e pertanto egraveattivo solo alcune settimane allrsquoanno

CNAO (Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica) ha sede a Pavia disponedi un sincrotrone e tratta molti tipi di tumore dal 2011 soprattutto con ionicarbonio

Centro di Protonterapia a Trento dispone di due camere rotanti (gantries) chepermettono di regolare lrsquoangolo di entrata del fascio Il primo paziente egrave statotrattato a ottobre 2014

Il ciclotrone ProteusTM235 dellrsquoazienda belga IBA (Energia 230 MeV peso 220 tdiametro 434m) presente in molti centri europei tra cui il Centro di protonterapiaa Trento

Adroterapia

Uno dei due gantry del Centro di Protonterapia a Trento

Adroterapia

Il sincrotrone del CNAO egrave lungo 80 metri e ha un diametro di 25 in due zone interne alla circonferenza nascono i fasci di particelle in dispositivi detti ldquosorgentirdquo

Nelle sorgenti si trova il plasma formato dagli atomi dei gas che hanno perso gli elettroni Con campi magnetici e radiofrequenze tali atomi vengono estratti e si selezionano i protoni e gli ioni di carbonio Questi pacchetti sono preaccelerati e inviati nel sincrotrone dove successivamente sono accelerati fino ad energie cinetiche di 250 MeV per i protoni e 4800 MeVper gli ioni carbonioI fasci vengono poi inviati in una delle tre sale di trattamento Il sincrotrone del CNAO a Pavia

Adroterapia

Lrsquoadroterapia presso il centro di Pavia ora accessibile e gratuitaper tutti i malati oncologici ( La Stampa - 27 aprile 2017)Il Governo ha inserito il trattamento a base di protoni e ioni carbonio neilivelli essenziali di assistenza

Ciograve che ne limitava lrsquoimpiego era il costo dal momento che iltrattamento era rimborsato soltanto dai servizi sanitari regionalidellrsquoEmilia Romagna e della Lombardia Drsquoora in avanti invecelrsquoadroterapia saragrave gratuitamente a disposizione di tutti i malationcologici a cui saragrave indicata Il Governo ha inserito il trattamento abase di protoni e ioni carbonio - una forma avanzata di radioterapia -nei livelli essenziali di assistenza Il trattamento egrave al momento erogatoin una sola struttura italiana il Centro Nazionale di AdroterapiaOncologica (Cnao) di Paviahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip

Adroterapia

Il ldquoGamma Kniferdquo (ldquobisturi a raggi gammardquo) egrave unrsquoapparecchiatura sviluppataalla fine degli anni Sessanta dedicata alla radiochirurgia stereotassicaintracranica Il termine coniato dal neurochirurgo svedese Lars Leksell indicaquelle metodiche terapeutiche che utilizzano fasci collimati di radiazioni gammaper colpire una lesione del cervello (definita ldquotargetrdquo) basandosi su un sistemadi puntamento ldquostereotassicordquo (cioegrave finalizzato a individuare esattamente nelletre dimensioni spaziali la posizione della lesione) Grazie alla precisionefornita dal sistema di localizzazione stereotassica egrave possibile concentrarealte dosi di radiazioni in un piccolo volume di tessuto cerebrale Lasorgente radioattiva utilizzata egrave il 60Co

Gamma Knife

Patologie trattate

Tumori e metastasi cerebrali Malformazioni artero-venose (MAV) Adenomi ipofisari Neurinomi del nervo acustico Nevralgia del trigemino

Gamma Knife

Gamma Knife

Brachiterapia

La brachiterapia conosciuta anche come radioterapia interna ocurieterapia egrave una forma di radioterapia in cui una sorgente di radiazioni egraveposizionata con precisione allinterno o vicino alla zona da trattare Diconseguenza lesposizione dei tessuti sani posti piugrave lontano dalle fontirisulta minore

Patologie piugrave frequentemente trattate

Cancro della cervice Cancro della prostata Cancro della mammella Neoplasie della pelle

Sorgenti di radiazioni comunemente utilizzate per la brachiterapia

Radionuclidi Tipo Tempo di dimezzamento

Energie

137Cs raggi-γ 3017 anni 0662 MeV

60Co raggi-γ 526 anni 117 e 133 MeV

192Ir raggi-γ 740 giorni 038 MeV

125I raggi-γ 596 giorni 270 - 355 e 310 keV

103Pd raggi-γ 170 giorni 21 keV (media)

106Ru particelle β 102 anni 354 MeV

Brachiterapia

La sorgente viene lasciata allinterno del corpo per un certo periododi tempo in alcuni trattamenti solo per alcuni minuti in altri per alcunigiorni dopodicheacute viene rimossa In alcuni tipi di tumore la sorgenteradioattiva viene lasciata nel corpo in modo permanente egrave il casoper esempio di alcuni tipi di tumore alla prostata

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1932 scoperta del neutrone da parte di Chadwick

1935 Taylor e Goldhaber scoprono che il 10B possiede unrsquoelevata sezione drsquourto per la cattura di neutroni termici

Il range delle particelle alfa e del 7Li egrave dellrsquoordine di 10 microm

1936 Gordon Locher uno scienziato del Franklin Institute in Pennsylvaniariconosce il potenziale terapeutico di questa scoperta e suggerisce che la catturaneutronica possa essere utilizzata per trattare il cancro nellrsquoipotesi che si riesca aconcentrare in maniera selettiva il 10B nelle cellule tumorali

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Very high LET radiationgt 200 keVmicrom

High LET radiation20-200 keVmicrom

Low LET radiation10 keVmicrom

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1951 W H Sweet delMassachusetts General Hospitalsuggerisce per primo di usare taletecnica per trattare i tumori malignidel cervello e di effettuare un trial diBNCT contro il piugrave maligno deitumori cerebrali il glioblastomamultiforme Egli trattograve 10 pazientiaffetti da glioblastoma utilizzandocome composto borato il borace(Na2B4O7 middot10H2O) e come sorgentedi neutroni il reattore nucleare delBNL Purtroppo i risultati furonopiuttosto deludenti tutti i pazientimorirono da 6 a 24 settimane dopoil primo trattamento

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

William H Sweet

Tra il 1959 e il 1961 ulteriori trials clinicifurono realizzati in collaborazione alBrookhaven National Laboratory (BNL) eal Massachusetts General Hospital(MGH) di Boston usando neutroni termicima anche in questo caso i risultati furonodeludenti a causa della scarsa specificitagravedei composti contenenti 10B (borace e sodiopentaborato) dellrsquoinsufficiente penetrazionedei neutroni termici e dei danni troppoelevati ai vasi encefalici che avevano comeconseguenza una necrosi cerebrale Sicercograve in seguito di aumentare laconcentrazione di boro che perograve diventavaelevata anche a livello ematico e cerebralerisultando dannosa Per questo lasperimentazione negli USA fu interrotta nel1961

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Nonostante questi primi insuccessi negli anni successivi diversi gruppi di ricerca in tutto il mondo proseguirono lo studio della BNCT In particolare vanno menzionati gli studi clinici pioneristici diHiroshi Hatanaka in Giappone Dopo avere trascorsoalcuni anni al MGH Hatanaka ritornograve in Giappone nel 1968ed iniziograve un trial clinico con pazienti affetti da glioblastomamultiforme usando un nuovo vettore per il 10B il BSH(sulfidril borano) e fasci di neutroni termici con basso flusso

Hiroshi Hatanaka

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Dal 1968 al 1997 furono trattati150 pazienti con risultati moltopositivi per quanto riguarda iltasso di sopravvivenza (58 a 5anni dal trattamento) soprattuttoper quelli affetti da tumori menoprofondi (lt 6 cm)Questi risultati pur non essendoancora ottimali hanno incentivatonumerose linee di ricerca soprat-tutto negli Stati Uniti e in Europa

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

In questi studi sono stati utilizzati due nuovi composti che hannopermesso di superare almeno in parte i problemi farmacocinetici inizialiil giagrave citato sulfidril borano e la p-borofenilalanina (PBA)

Struttura molecolare di PBA e BSH

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Attualmente la BNCT sembra lrsquounico metodo utile per la terapia delglioblastoma multiforme un tumore resistente a tutte le metodologiechirurgiche radioterapiche e chemioterapiche convenzionali che noneradicano le metastasi microinvasive a livello cerebrale

Boron Neutron Capture Theraphy

Fonte H Joensun et al 2003 Boronneutron capture therapy of brain tumorsclinical trials at the Finnish facility usingboron phenylalanine Journal of NeuronOncology 62 123-134

Kyoto University Research Reactor

Boron Neutron Capture Theraphy

Paziente sottopostoa BNCT presso ilKyoto University Reactor

RICERCA ATTUALE SULLA BNCT

Sviluppo di nuovi compostiborati piugrave selettivi

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

Ultimamente si cerca di spostare lattenzione sugli acceleratori in quanto presentanomolti vantaggi rispetto ai reattori

possono essere tenuti in una struttura ospedaliera

riducono al minimo il problema della radioattivitagrave residua

possono essere spenti piugrave facilmente quando non si utilizzano

linstallazione e la manutenzione risultano piugrave semplici

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

In generale con un acceleratore si riesce a produrre un fascio di neutronisfruttando la collisione di protoni o di deuterio su uno specifico bersaglio

Bersagli piugrave utilizzati 7Li e 9Be che danno luogo alle reazioni

7Li(p n)7Be 7Li(p n)7Be

Schema di un acceleratore lineare con bersaglio di berillio in fase disviluppo in Giappone

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

BNCT in Italia amp progetto TAOrMINA

In Italia gli unici reattori di ricerca attivi sono i due reattori a Casaccia vicinoa Roma (uno termico il TRIA RC-1 e uno veloce il TAPIRO) il reattoreAGN-201 laquoCOSTANZAraquo a Palermo e i due reattori a Pavia (TRIGA MARKII e SM-1) Il reattore di Casaccia che puograve essere utilizzato per la BNCT egrave ilTAPIRO ma attualmente sta ancora attraversando una fase di testpreliminari Ersquo ancora in costruzione lacceleratore di Legnaro pensato perla AB-BNCT (Accelerator Based - Boron Neutron Capture Therapy)

Il TRIGA di Pavia egrave stato protagonista nel pioneristico progetto TAOrMINAla prima BNCT al mondo effettuata su un organo espiantato e poireimpiantato

Progetto TAOrMINA (Trattamento Avanzato di Organi Mediante IrraggiamentoNeutronico ed Autotrapianto) nato allUniversitagrave di Pavia nel 1987 quando sonocominciati gli studi su neoplasie epatiche multifocali molto complicate o impossibilida trattare con le terapie tradizionali

Caso clinico 1

Adulto di sesso maschile (48 anni) sottoposto ad unoperazione diresezione chirurgica del sigma per adenocarcinoma

Sottoposto ad una TAC total body per stadiazione malattia Rivelata presenza di metastasi solo allinterno del fegato (6 noduli a

carico di entrambi i lobi) Sottoposto a 10 cicli di chemioterapia con risposta insufficiente e anzi

peggioramento del quadro metastatico

Il 19 dicembre 2001 il paziente ha iniziato il percorso per sottoporsialla prima BNCT al mondo con autotrapianto epatico

Il progetto TAOrMINA

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Le laquoradium girlsraquo sono un gruppo di operaie che subironoun grave avvelenamento da radiazioni di radio contenutonella vernice radioluminescente utilizzata come pittura perquadranti di orologi nella fabbrica della United StatesRadium Corporation ad Orange (New Jersey) intorno al1917 Le donne a cui era stato raccontato che la verniceera innocua ingerirono quantitagrave notevoli di radio poichegraveleccavano i pennelli per dare loro una punta fine

Cenni storici sfruttamento commerciale del radio

Lidea di un nuovo metodo di cura dei tumori cominciograve a farsi strada alla fine deglianni Quaranta dopo che gran parte delle cliniche aveva incontrato problemirelativamente allutilizzo delle sorgenti a base di radio sia per limpossibilitagrave dicurare alcuni tipi di tumori in particolare i tumori profondi sia per gli effettialtamente ustionanti provocati dalla radiazione beta sui tessuti sani investiti dallaradiazione durante lrsquoirraggiamento del tumore La soluzione venne proposta dallasocietagrave canadese Eldorado attraverso lutilizzo dellisotopo 60 del cobalto

Nel luglio del 1951 il primo prototipo di laquobombaraquoal cobalto venne ultimato dalla societagrave EldoradoMining amp Refining Ltd a London in Canada e fuchiamato Eldorado A dal nome dellaziendaproduttrice il macchinario determinavaunesposizione di 21 roumlntgen al minuto e avevaunrsquoattivitagrave di 1000 curie Pochi mesi dopo in ottobreil prototipo fu utilizzato per curare il primo pazientecon il nuovo metodo

Cenni storici nascita della cobaltoterapia

LEldorado A in funzione allospedale San Lorenzo di Borgo Valsugana

I trattamenti pionieristici con raggi X o sorgenti di radio segnarono la nascitadella radioterapia Purtroppo perograve sorse subito un problema che egrave ancoraoggi una delle maggiori sfide nel campo radioterapico per avere davveroefficacia bisogna fare in modo che la radiazione raggiunga soltanto lamassa tumorale risparmiando il piugrave possibile i tessuti sani circostanti

La prima applicazione degli acceleratori inMedicina risale al 1932 con la costruzionedel primo ciclotrone da parte di ErnestLawrence e Stan Livingston

Cenni storici

Ernest Lawrence

Cenni storici

Ernest e suo fratello John medico a Yale irradiavano i pazienti affetti da tumori alleghiandole salivari usando fasci di neutroni prodotti dalla collisione di deutoni accelerati fino a8 MeV con un bersaglio di berillio

Cenni storici

1946 Robert Wilson nel suo famosissimo articolo Radiological Use of Fast Protons (Radiology47(5)487-91) propone per la prima volta di utilizzare particelle cariche per curare i tumori Inquellrsquoanno Wilson era stato chiamato dallrsquoUniversitagrave di Harvard per guidare il team che avrebbedovuto progettare e costruire il nuovo ciclotrone da 160 MeV per questo Wilson passograve un anno aBerkeley collaborando con Ernest Lawrence Fu proprio da questo lavoro che nacque lrsquoideadellrsquoadroterapia (o ion beam therapy IBT) durante gli studi per lo schermaggio del ciclotrone Wilsonsi accorse infatti che i protoni nella materia rilasciavano energia in maniera totalmente differenterispetto ad un fascio di raggi X

La profonditagravedel picco di Bragg dipendedallrsquoenergia deiprotoni e quindipuograve esserefacilmentemodificata

Dopo un periodo di sperimentazione nel 1954 iniziarono a Berkeley leterapie sugli esseri umani sotto la guida di Cornelius Tobias un giovanefisico ungherese che collaborograve per molto tempo con i fratelli Lawrence Ilprimo caso trattato fu un tumore al seno con metastasi il piano ditrattamento prevedeva lrsquoirradiazione dellrsquoipofisi sfruttando lrsquoormone-sensibilitagravedi tale tumore Tra il 1954 e il 1974 vennero trattati quasi 1000 tumori diquesto tipo con una percentuale di successo superiore al 50

Cenni storici

Cornelius Tobias usa uncappuccio nero perschermare la luce prima diesporre gli occhi a un fasciodi neutroni veloci in unesperimento del 1970 alciclotrone da 184 pollici

Il secondo centro di ricerca che iniziograve i trattamenti con fasci di ioni nel 1957 fu il Gustaf WernerInstitute ad Uppsala in Svezia diretto da Boumlrje Larsson Tuttavia la facility che piugrave di tutti accelerograve ilprocesso di affermazione della IBT fu il ciclotrone montato nel 1949 ad Harvard anche seinizialmente non fu usato per lrsquoadroterapia esso divenne la prima macchina a trattare un tumoremaligno al cervello

Inizialmente tutte le facilities per la protonterapia erano situate allrsquointerno di laboratori diFisica per cui le condizioni di irradiazione non erano ottimali

Cenni storici

Fonte U Amaldi et al 2010 Accelerators for hadrontherapy From Lawrencecyclotrons to linacs Nuclear Instruments and Methods in Physics Research A 620563ndash577

Il primo centro di terapia con protoni allrsquointerno di una struttura ospedaliera fuaperto nel 1990 presso il Loma Linda University Medical Center inCalifornia

Il cuore della facility per protonterapia del Loma Linda University Medical Centre egrave un sincrotrone con diametro di 7 m costruito al Fermilab I protoni sono acceleratifino a 250 MeV

Cenni storici

Per quanto riguarda i melanomi uveali il tasso di controllo locale a cinque anni egravesuperiore al 95 e piugrave dellrsquo80 dei pazienti mantiene perfettamente la vistaAnche nel caso di cordomi e condrosarcomi il tasso di controllo locale acinque anni egrave rispettivamente 80 e 95 mentre con i raggi X egravesolamente del 40

Egrave bene specificare che essendo lrsquoadroterapia una terapia relativamentegiovane (e comunque piugrave costosa rispetto alla radioterapia convenzionale) leindicazioni consolidate sono ancora limitate a tumori solidi non infiltranti efissi e a tumori rari scarsamente responsivi alle tecniche di radioterapiaconvenzionale Tra questi i melanomi dellrsquouvea i tumori della base delcranio e della colonna vertebrale (cordomi condrosarcomi a basso gradomeningiomi) e alcuni tumori solidi pediatrici

Adroterapia

Lo Spread Out BraggPeak egrave una distribuzionecostante di dose (inverde) ottenuta dallasovrapposizione di moltipicchi di Braggcorrispondenti a diverseenergie e intensitagraveQuesto permette dirisparmiare gli organiadiacenti al target e diridurre al minimo la dosedepositata sui tessuti sani

Adroterapia

Confronto tra due piani di trattamento per lo stesso tumore ioni carbonio (sopra) fotoni(sotto) Si puograve notare come il carbonio con soli tre campi si conformi meglio alla forma deltumore e come esso risparmi in maniera piugrave efficace i tessuti sani rispetto ai fotoni

Adroterapia

Acceleratoricommerciali per la protonterapia in alto 2 ciclotroni (IBA e VarianAccel) e in basso 2 sincrotroni(Mitsubishi e Hitachi)

Adroterapia

Adroterapia

In Italia sono presenti tre centri per lrsquoadroterapia

CATANA (Centro di AdroTerapia ed Applicazioni Nucleari Avanzate) trattaesclusivamente tumori oculari ha sede presso i LNS a Catania e pertanto egraveattivo solo alcune settimane allrsquoanno

CNAO (Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica) ha sede a Pavia disponedi un sincrotrone e tratta molti tipi di tumore dal 2011 soprattutto con ionicarbonio

Centro di Protonterapia a Trento dispone di due camere rotanti (gantries) chepermettono di regolare lrsquoangolo di entrata del fascio Il primo paziente egrave statotrattato a ottobre 2014

Il ciclotrone ProteusTM235 dellrsquoazienda belga IBA (Energia 230 MeV peso 220 tdiametro 434m) presente in molti centri europei tra cui il Centro di protonterapiaa Trento

Adroterapia

Uno dei due gantry del Centro di Protonterapia a Trento

Adroterapia

Il sincrotrone del CNAO egrave lungo 80 metri e ha un diametro di 25 in due zone interne alla circonferenza nascono i fasci di particelle in dispositivi detti ldquosorgentirdquo

Nelle sorgenti si trova il plasma formato dagli atomi dei gas che hanno perso gli elettroni Con campi magnetici e radiofrequenze tali atomi vengono estratti e si selezionano i protoni e gli ioni di carbonio Questi pacchetti sono preaccelerati e inviati nel sincrotrone dove successivamente sono accelerati fino ad energie cinetiche di 250 MeV per i protoni e 4800 MeVper gli ioni carbonioI fasci vengono poi inviati in una delle tre sale di trattamento Il sincrotrone del CNAO a Pavia

Adroterapia

Lrsquoadroterapia presso il centro di Pavia ora accessibile e gratuitaper tutti i malati oncologici ( La Stampa - 27 aprile 2017)Il Governo ha inserito il trattamento a base di protoni e ioni carbonio neilivelli essenziali di assistenza

Ciograve che ne limitava lrsquoimpiego era il costo dal momento che iltrattamento era rimborsato soltanto dai servizi sanitari regionalidellrsquoEmilia Romagna e della Lombardia Drsquoora in avanti invecelrsquoadroterapia saragrave gratuitamente a disposizione di tutti i malationcologici a cui saragrave indicata Il Governo ha inserito il trattamento abase di protoni e ioni carbonio - una forma avanzata di radioterapia -nei livelli essenziali di assistenza Il trattamento egrave al momento erogatoin una sola struttura italiana il Centro Nazionale di AdroterapiaOncologica (Cnao) di Paviahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip

Adroterapia

Il ldquoGamma Kniferdquo (ldquobisturi a raggi gammardquo) egrave unrsquoapparecchiatura sviluppataalla fine degli anni Sessanta dedicata alla radiochirurgia stereotassicaintracranica Il termine coniato dal neurochirurgo svedese Lars Leksell indicaquelle metodiche terapeutiche che utilizzano fasci collimati di radiazioni gammaper colpire una lesione del cervello (definita ldquotargetrdquo) basandosi su un sistemadi puntamento ldquostereotassicordquo (cioegrave finalizzato a individuare esattamente nelletre dimensioni spaziali la posizione della lesione) Grazie alla precisionefornita dal sistema di localizzazione stereotassica egrave possibile concentrarealte dosi di radiazioni in un piccolo volume di tessuto cerebrale Lasorgente radioattiva utilizzata egrave il 60Co

Gamma Knife

Patologie trattate

Tumori e metastasi cerebrali Malformazioni artero-venose (MAV) Adenomi ipofisari Neurinomi del nervo acustico Nevralgia del trigemino

Gamma Knife

Gamma Knife

Brachiterapia

La brachiterapia conosciuta anche come radioterapia interna ocurieterapia egrave una forma di radioterapia in cui una sorgente di radiazioni egraveposizionata con precisione allinterno o vicino alla zona da trattare Diconseguenza lesposizione dei tessuti sani posti piugrave lontano dalle fontirisulta minore

Patologie piugrave frequentemente trattate

Cancro della cervice Cancro della prostata Cancro della mammella Neoplasie della pelle

Sorgenti di radiazioni comunemente utilizzate per la brachiterapia

Radionuclidi Tipo Tempo di dimezzamento

Energie

137Cs raggi-γ 3017 anni 0662 MeV

60Co raggi-γ 526 anni 117 e 133 MeV

192Ir raggi-γ 740 giorni 038 MeV

125I raggi-γ 596 giorni 270 - 355 e 310 keV

103Pd raggi-γ 170 giorni 21 keV (media)

106Ru particelle β 102 anni 354 MeV

Brachiterapia

La sorgente viene lasciata allinterno del corpo per un certo periododi tempo in alcuni trattamenti solo per alcuni minuti in altri per alcunigiorni dopodicheacute viene rimossa In alcuni tipi di tumore la sorgenteradioattiva viene lasciata nel corpo in modo permanente egrave il casoper esempio di alcuni tipi di tumore alla prostata

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1932 scoperta del neutrone da parte di Chadwick

1935 Taylor e Goldhaber scoprono che il 10B possiede unrsquoelevata sezione drsquourto per la cattura di neutroni termici

Il range delle particelle alfa e del 7Li egrave dellrsquoordine di 10 microm

1936 Gordon Locher uno scienziato del Franklin Institute in Pennsylvaniariconosce il potenziale terapeutico di questa scoperta e suggerisce che la catturaneutronica possa essere utilizzata per trattare il cancro nellrsquoipotesi che si riesca aconcentrare in maniera selettiva il 10B nelle cellule tumorali

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Very high LET radiationgt 200 keVmicrom

High LET radiation20-200 keVmicrom

Low LET radiation10 keVmicrom

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1951 W H Sweet delMassachusetts General Hospitalsuggerisce per primo di usare taletecnica per trattare i tumori malignidel cervello e di effettuare un trial diBNCT contro il piugrave maligno deitumori cerebrali il glioblastomamultiforme Egli trattograve 10 pazientiaffetti da glioblastoma utilizzandocome composto borato il borace(Na2B4O7 middot10H2O) e come sorgentedi neutroni il reattore nucleare delBNL Purtroppo i risultati furonopiuttosto deludenti tutti i pazientimorirono da 6 a 24 settimane dopoil primo trattamento

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

William H Sweet

Tra il 1959 e il 1961 ulteriori trials clinicifurono realizzati in collaborazione alBrookhaven National Laboratory (BNL) eal Massachusetts General Hospital(MGH) di Boston usando neutroni termicima anche in questo caso i risultati furonodeludenti a causa della scarsa specificitagravedei composti contenenti 10B (borace e sodiopentaborato) dellrsquoinsufficiente penetrazionedei neutroni termici e dei danni troppoelevati ai vasi encefalici che avevano comeconseguenza una necrosi cerebrale Sicercograve in seguito di aumentare laconcentrazione di boro che perograve diventavaelevata anche a livello ematico e cerebralerisultando dannosa Per questo lasperimentazione negli USA fu interrotta nel1961

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Nonostante questi primi insuccessi negli anni successivi diversi gruppi di ricerca in tutto il mondo proseguirono lo studio della BNCT In particolare vanno menzionati gli studi clinici pioneristici diHiroshi Hatanaka in Giappone Dopo avere trascorsoalcuni anni al MGH Hatanaka ritornograve in Giappone nel 1968ed iniziograve un trial clinico con pazienti affetti da glioblastomamultiforme usando un nuovo vettore per il 10B il BSH(sulfidril borano) e fasci di neutroni termici con basso flusso

Hiroshi Hatanaka

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Dal 1968 al 1997 furono trattati150 pazienti con risultati moltopositivi per quanto riguarda iltasso di sopravvivenza (58 a 5anni dal trattamento) soprattuttoper quelli affetti da tumori menoprofondi (lt 6 cm)Questi risultati pur non essendoancora ottimali hanno incentivatonumerose linee di ricerca soprat-tutto negli Stati Uniti e in Europa

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

In questi studi sono stati utilizzati due nuovi composti che hannopermesso di superare almeno in parte i problemi farmacocinetici inizialiil giagrave citato sulfidril borano e la p-borofenilalanina (PBA)

Struttura molecolare di PBA e BSH

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Attualmente la BNCT sembra lrsquounico metodo utile per la terapia delglioblastoma multiforme un tumore resistente a tutte le metodologiechirurgiche radioterapiche e chemioterapiche convenzionali che noneradicano le metastasi microinvasive a livello cerebrale

Boron Neutron Capture Theraphy

Fonte H Joensun et al 2003 Boronneutron capture therapy of brain tumorsclinical trials at the Finnish facility usingboron phenylalanine Journal of NeuronOncology 62 123-134

Kyoto University Research Reactor

Boron Neutron Capture Theraphy

Paziente sottopostoa BNCT presso ilKyoto University Reactor

RICERCA ATTUALE SULLA BNCT

Sviluppo di nuovi compostiborati piugrave selettivi

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

Ultimamente si cerca di spostare lattenzione sugli acceleratori in quanto presentanomolti vantaggi rispetto ai reattori

possono essere tenuti in una struttura ospedaliera

riducono al minimo il problema della radioattivitagrave residua

possono essere spenti piugrave facilmente quando non si utilizzano

linstallazione e la manutenzione risultano piugrave semplici

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

In generale con un acceleratore si riesce a produrre un fascio di neutronisfruttando la collisione di protoni o di deuterio su uno specifico bersaglio

Bersagli piugrave utilizzati 7Li e 9Be che danno luogo alle reazioni

7Li(p n)7Be 7Li(p n)7Be

Schema di un acceleratore lineare con bersaglio di berillio in fase disviluppo in Giappone

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

BNCT in Italia amp progetto TAOrMINA

In Italia gli unici reattori di ricerca attivi sono i due reattori a Casaccia vicinoa Roma (uno termico il TRIA RC-1 e uno veloce il TAPIRO) il reattoreAGN-201 laquoCOSTANZAraquo a Palermo e i due reattori a Pavia (TRIGA MARKII e SM-1) Il reattore di Casaccia che puograve essere utilizzato per la BNCT egrave ilTAPIRO ma attualmente sta ancora attraversando una fase di testpreliminari Ersquo ancora in costruzione lacceleratore di Legnaro pensato perla AB-BNCT (Accelerator Based - Boron Neutron Capture Therapy)

Il TRIGA di Pavia egrave stato protagonista nel pioneristico progetto TAOrMINAla prima BNCT al mondo effettuata su un organo espiantato e poireimpiantato

Progetto TAOrMINA (Trattamento Avanzato di Organi Mediante IrraggiamentoNeutronico ed Autotrapianto) nato allUniversitagrave di Pavia nel 1987 quando sonocominciati gli studi su neoplasie epatiche multifocali molto complicate o impossibilida trattare con le terapie tradizionali

Caso clinico 1

Adulto di sesso maschile (48 anni) sottoposto ad unoperazione diresezione chirurgica del sigma per adenocarcinoma

Sottoposto ad una TAC total body per stadiazione malattia Rivelata presenza di metastasi solo allinterno del fegato (6 noduli a

carico di entrambi i lobi) Sottoposto a 10 cicli di chemioterapia con risposta insufficiente e anzi

peggioramento del quadro metastatico

Il 19 dicembre 2001 il paziente ha iniziato il percorso per sottoporsialla prima BNCT al mondo con autotrapianto epatico

Il progetto TAOrMINA

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Lidea di un nuovo metodo di cura dei tumori cominciograve a farsi strada alla fine deglianni Quaranta dopo che gran parte delle cliniche aveva incontrato problemirelativamente allutilizzo delle sorgenti a base di radio sia per limpossibilitagrave dicurare alcuni tipi di tumori in particolare i tumori profondi sia per gli effettialtamente ustionanti provocati dalla radiazione beta sui tessuti sani investiti dallaradiazione durante lrsquoirraggiamento del tumore La soluzione venne proposta dallasocietagrave canadese Eldorado attraverso lutilizzo dellisotopo 60 del cobalto

Nel luglio del 1951 il primo prototipo di laquobombaraquoal cobalto venne ultimato dalla societagrave EldoradoMining amp Refining Ltd a London in Canada e fuchiamato Eldorado A dal nome dellaziendaproduttrice il macchinario determinavaunesposizione di 21 roumlntgen al minuto e avevaunrsquoattivitagrave di 1000 curie Pochi mesi dopo in ottobreil prototipo fu utilizzato per curare il primo pazientecon il nuovo metodo

Cenni storici nascita della cobaltoterapia

LEldorado A in funzione allospedale San Lorenzo di Borgo Valsugana

I trattamenti pionieristici con raggi X o sorgenti di radio segnarono la nascitadella radioterapia Purtroppo perograve sorse subito un problema che egrave ancoraoggi una delle maggiori sfide nel campo radioterapico per avere davveroefficacia bisogna fare in modo che la radiazione raggiunga soltanto lamassa tumorale risparmiando il piugrave possibile i tessuti sani circostanti

La prima applicazione degli acceleratori inMedicina risale al 1932 con la costruzionedel primo ciclotrone da parte di ErnestLawrence e Stan Livingston

Cenni storici

Ernest Lawrence

Cenni storici

Ernest e suo fratello John medico a Yale irradiavano i pazienti affetti da tumori alleghiandole salivari usando fasci di neutroni prodotti dalla collisione di deutoni accelerati fino a8 MeV con un bersaglio di berillio

Cenni storici

1946 Robert Wilson nel suo famosissimo articolo Radiological Use of Fast Protons (Radiology47(5)487-91) propone per la prima volta di utilizzare particelle cariche per curare i tumori Inquellrsquoanno Wilson era stato chiamato dallrsquoUniversitagrave di Harvard per guidare il team che avrebbedovuto progettare e costruire il nuovo ciclotrone da 160 MeV per questo Wilson passograve un anno aBerkeley collaborando con Ernest Lawrence Fu proprio da questo lavoro che nacque lrsquoideadellrsquoadroterapia (o ion beam therapy IBT) durante gli studi per lo schermaggio del ciclotrone Wilsonsi accorse infatti che i protoni nella materia rilasciavano energia in maniera totalmente differenterispetto ad un fascio di raggi X

La profonditagravedel picco di Bragg dipendedallrsquoenergia deiprotoni e quindipuograve esserefacilmentemodificata

Dopo un periodo di sperimentazione nel 1954 iniziarono a Berkeley leterapie sugli esseri umani sotto la guida di Cornelius Tobias un giovanefisico ungherese che collaborograve per molto tempo con i fratelli Lawrence Ilprimo caso trattato fu un tumore al seno con metastasi il piano ditrattamento prevedeva lrsquoirradiazione dellrsquoipofisi sfruttando lrsquoormone-sensibilitagravedi tale tumore Tra il 1954 e il 1974 vennero trattati quasi 1000 tumori diquesto tipo con una percentuale di successo superiore al 50

Cenni storici

Cornelius Tobias usa uncappuccio nero perschermare la luce prima diesporre gli occhi a un fasciodi neutroni veloci in unesperimento del 1970 alciclotrone da 184 pollici

Il secondo centro di ricerca che iniziograve i trattamenti con fasci di ioni nel 1957 fu il Gustaf WernerInstitute ad Uppsala in Svezia diretto da Boumlrje Larsson Tuttavia la facility che piugrave di tutti accelerograve ilprocesso di affermazione della IBT fu il ciclotrone montato nel 1949 ad Harvard anche seinizialmente non fu usato per lrsquoadroterapia esso divenne la prima macchina a trattare un tumoremaligno al cervello

Inizialmente tutte le facilities per la protonterapia erano situate allrsquointerno di laboratori diFisica per cui le condizioni di irradiazione non erano ottimali

Cenni storici

Fonte U Amaldi et al 2010 Accelerators for hadrontherapy From Lawrencecyclotrons to linacs Nuclear Instruments and Methods in Physics Research A 620563ndash577

Il primo centro di terapia con protoni allrsquointerno di una struttura ospedaliera fuaperto nel 1990 presso il Loma Linda University Medical Center inCalifornia

Il cuore della facility per protonterapia del Loma Linda University Medical Centre egrave un sincrotrone con diametro di 7 m costruito al Fermilab I protoni sono acceleratifino a 250 MeV

Cenni storici

Per quanto riguarda i melanomi uveali il tasso di controllo locale a cinque anni egravesuperiore al 95 e piugrave dellrsquo80 dei pazienti mantiene perfettamente la vistaAnche nel caso di cordomi e condrosarcomi il tasso di controllo locale acinque anni egrave rispettivamente 80 e 95 mentre con i raggi X egravesolamente del 40

Egrave bene specificare che essendo lrsquoadroterapia una terapia relativamentegiovane (e comunque piugrave costosa rispetto alla radioterapia convenzionale) leindicazioni consolidate sono ancora limitate a tumori solidi non infiltranti efissi e a tumori rari scarsamente responsivi alle tecniche di radioterapiaconvenzionale Tra questi i melanomi dellrsquouvea i tumori della base delcranio e della colonna vertebrale (cordomi condrosarcomi a basso gradomeningiomi) e alcuni tumori solidi pediatrici

Adroterapia

Lo Spread Out BraggPeak egrave una distribuzionecostante di dose (inverde) ottenuta dallasovrapposizione di moltipicchi di Braggcorrispondenti a diverseenergie e intensitagraveQuesto permette dirisparmiare gli organiadiacenti al target e diridurre al minimo la dosedepositata sui tessuti sani

Adroterapia

Confronto tra due piani di trattamento per lo stesso tumore ioni carbonio (sopra) fotoni(sotto) Si puograve notare come il carbonio con soli tre campi si conformi meglio alla forma deltumore e come esso risparmi in maniera piugrave efficace i tessuti sani rispetto ai fotoni

Adroterapia

Acceleratoricommerciali per la protonterapia in alto 2 ciclotroni (IBA e VarianAccel) e in basso 2 sincrotroni(Mitsubishi e Hitachi)

Adroterapia

Adroterapia

In Italia sono presenti tre centri per lrsquoadroterapia

CATANA (Centro di AdroTerapia ed Applicazioni Nucleari Avanzate) trattaesclusivamente tumori oculari ha sede presso i LNS a Catania e pertanto egraveattivo solo alcune settimane allrsquoanno

CNAO (Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica) ha sede a Pavia disponedi un sincrotrone e tratta molti tipi di tumore dal 2011 soprattutto con ionicarbonio

Centro di Protonterapia a Trento dispone di due camere rotanti (gantries) chepermettono di regolare lrsquoangolo di entrata del fascio Il primo paziente egrave statotrattato a ottobre 2014

Il ciclotrone ProteusTM235 dellrsquoazienda belga IBA (Energia 230 MeV peso 220 tdiametro 434m) presente in molti centri europei tra cui il Centro di protonterapiaa Trento

Adroterapia

Uno dei due gantry del Centro di Protonterapia a Trento

Adroterapia

Il sincrotrone del CNAO egrave lungo 80 metri e ha un diametro di 25 in due zone interne alla circonferenza nascono i fasci di particelle in dispositivi detti ldquosorgentirdquo

Nelle sorgenti si trova il plasma formato dagli atomi dei gas che hanno perso gli elettroni Con campi magnetici e radiofrequenze tali atomi vengono estratti e si selezionano i protoni e gli ioni di carbonio Questi pacchetti sono preaccelerati e inviati nel sincrotrone dove successivamente sono accelerati fino ad energie cinetiche di 250 MeV per i protoni e 4800 MeVper gli ioni carbonioI fasci vengono poi inviati in una delle tre sale di trattamento Il sincrotrone del CNAO a Pavia

Adroterapia

Lrsquoadroterapia presso il centro di Pavia ora accessibile e gratuitaper tutti i malati oncologici ( La Stampa - 27 aprile 2017)Il Governo ha inserito il trattamento a base di protoni e ioni carbonio neilivelli essenziali di assistenza

Ciograve che ne limitava lrsquoimpiego era il costo dal momento che iltrattamento era rimborsato soltanto dai servizi sanitari regionalidellrsquoEmilia Romagna e della Lombardia Drsquoora in avanti invecelrsquoadroterapia saragrave gratuitamente a disposizione di tutti i malationcologici a cui saragrave indicata Il Governo ha inserito il trattamento abase di protoni e ioni carbonio - una forma avanzata di radioterapia -nei livelli essenziali di assistenza Il trattamento egrave al momento erogatoin una sola struttura italiana il Centro Nazionale di AdroterapiaOncologica (Cnao) di Paviahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip

Adroterapia

Il ldquoGamma Kniferdquo (ldquobisturi a raggi gammardquo) egrave unrsquoapparecchiatura sviluppataalla fine degli anni Sessanta dedicata alla radiochirurgia stereotassicaintracranica Il termine coniato dal neurochirurgo svedese Lars Leksell indicaquelle metodiche terapeutiche che utilizzano fasci collimati di radiazioni gammaper colpire una lesione del cervello (definita ldquotargetrdquo) basandosi su un sistemadi puntamento ldquostereotassicordquo (cioegrave finalizzato a individuare esattamente nelletre dimensioni spaziali la posizione della lesione) Grazie alla precisionefornita dal sistema di localizzazione stereotassica egrave possibile concentrarealte dosi di radiazioni in un piccolo volume di tessuto cerebrale Lasorgente radioattiva utilizzata egrave il 60Co

Gamma Knife

Patologie trattate

Tumori e metastasi cerebrali Malformazioni artero-venose (MAV) Adenomi ipofisari Neurinomi del nervo acustico Nevralgia del trigemino

Gamma Knife

Gamma Knife

Brachiterapia

La brachiterapia conosciuta anche come radioterapia interna ocurieterapia egrave una forma di radioterapia in cui una sorgente di radiazioni egraveposizionata con precisione allinterno o vicino alla zona da trattare Diconseguenza lesposizione dei tessuti sani posti piugrave lontano dalle fontirisulta minore

Patologie piugrave frequentemente trattate

Cancro della cervice Cancro della prostata Cancro della mammella Neoplasie della pelle

Sorgenti di radiazioni comunemente utilizzate per la brachiterapia

Radionuclidi Tipo Tempo di dimezzamento

Energie

137Cs raggi-γ 3017 anni 0662 MeV

60Co raggi-γ 526 anni 117 e 133 MeV

192Ir raggi-γ 740 giorni 038 MeV

125I raggi-γ 596 giorni 270 - 355 e 310 keV

103Pd raggi-γ 170 giorni 21 keV (media)

106Ru particelle β 102 anni 354 MeV

Brachiterapia

La sorgente viene lasciata allinterno del corpo per un certo periododi tempo in alcuni trattamenti solo per alcuni minuti in altri per alcunigiorni dopodicheacute viene rimossa In alcuni tipi di tumore la sorgenteradioattiva viene lasciata nel corpo in modo permanente egrave il casoper esempio di alcuni tipi di tumore alla prostata

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1932 scoperta del neutrone da parte di Chadwick

1935 Taylor e Goldhaber scoprono che il 10B possiede unrsquoelevata sezione drsquourto per la cattura di neutroni termici

Il range delle particelle alfa e del 7Li egrave dellrsquoordine di 10 microm

1936 Gordon Locher uno scienziato del Franklin Institute in Pennsylvaniariconosce il potenziale terapeutico di questa scoperta e suggerisce che la catturaneutronica possa essere utilizzata per trattare il cancro nellrsquoipotesi che si riesca aconcentrare in maniera selettiva il 10B nelle cellule tumorali

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Very high LET radiationgt 200 keVmicrom

High LET radiation20-200 keVmicrom

Low LET radiation10 keVmicrom

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1951 W H Sweet delMassachusetts General Hospitalsuggerisce per primo di usare taletecnica per trattare i tumori malignidel cervello e di effettuare un trial diBNCT contro il piugrave maligno deitumori cerebrali il glioblastomamultiforme Egli trattograve 10 pazientiaffetti da glioblastoma utilizzandocome composto borato il borace(Na2B4O7 middot10H2O) e come sorgentedi neutroni il reattore nucleare delBNL Purtroppo i risultati furonopiuttosto deludenti tutti i pazientimorirono da 6 a 24 settimane dopoil primo trattamento

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

William H Sweet

Tra il 1959 e il 1961 ulteriori trials clinicifurono realizzati in collaborazione alBrookhaven National Laboratory (BNL) eal Massachusetts General Hospital(MGH) di Boston usando neutroni termicima anche in questo caso i risultati furonodeludenti a causa della scarsa specificitagravedei composti contenenti 10B (borace e sodiopentaborato) dellrsquoinsufficiente penetrazionedei neutroni termici e dei danni troppoelevati ai vasi encefalici che avevano comeconseguenza una necrosi cerebrale Sicercograve in seguito di aumentare laconcentrazione di boro che perograve diventavaelevata anche a livello ematico e cerebralerisultando dannosa Per questo lasperimentazione negli USA fu interrotta nel1961

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Nonostante questi primi insuccessi negli anni successivi diversi gruppi di ricerca in tutto il mondo proseguirono lo studio della BNCT In particolare vanno menzionati gli studi clinici pioneristici diHiroshi Hatanaka in Giappone Dopo avere trascorsoalcuni anni al MGH Hatanaka ritornograve in Giappone nel 1968ed iniziograve un trial clinico con pazienti affetti da glioblastomamultiforme usando un nuovo vettore per il 10B il BSH(sulfidril borano) e fasci di neutroni termici con basso flusso

Hiroshi Hatanaka

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Dal 1968 al 1997 furono trattati150 pazienti con risultati moltopositivi per quanto riguarda iltasso di sopravvivenza (58 a 5anni dal trattamento) soprattuttoper quelli affetti da tumori menoprofondi (lt 6 cm)Questi risultati pur non essendoancora ottimali hanno incentivatonumerose linee di ricerca soprat-tutto negli Stati Uniti e in Europa

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

In questi studi sono stati utilizzati due nuovi composti che hannopermesso di superare almeno in parte i problemi farmacocinetici inizialiil giagrave citato sulfidril borano e la p-borofenilalanina (PBA)

Struttura molecolare di PBA e BSH

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Attualmente la BNCT sembra lrsquounico metodo utile per la terapia delglioblastoma multiforme un tumore resistente a tutte le metodologiechirurgiche radioterapiche e chemioterapiche convenzionali che noneradicano le metastasi microinvasive a livello cerebrale

Boron Neutron Capture Theraphy

Fonte H Joensun et al 2003 Boronneutron capture therapy of brain tumorsclinical trials at the Finnish facility usingboron phenylalanine Journal of NeuronOncology 62 123-134

Kyoto University Research Reactor

Boron Neutron Capture Theraphy

Paziente sottopostoa BNCT presso ilKyoto University Reactor

RICERCA ATTUALE SULLA BNCT

Sviluppo di nuovi compostiborati piugrave selettivi

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

Ultimamente si cerca di spostare lattenzione sugli acceleratori in quanto presentanomolti vantaggi rispetto ai reattori

possono essere tenuti in una struttura ospedaliera

riducono al minimo il problema della radioattivitagrave residua

possono essere spenti piugrave facilmente quando non si utilizzano

linstallazione e la manutenzione risultano piugrave semplici

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

In generale con un acceleratore si riesce a produrre un fascio di neutronisfruttando la collisione di protoni o di deuterio su uno specifico bersaglio

Bersagli piugrave utilizzati 7Li e 9Be che danno luogo alle reazioni

7Li(p n)7Be 7Li(p n)7Be

Schema di un acceleratore lineare con bersaglio di berillio in fase disviluppo in Giappone

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

BNCT in Italia amp progetto TAOrMINA

In Italia gli unici reattori di ricerca attivi sono i due reattori a Casaccia vicinoa Roma (uno termico il TRIA RC-1 e uno veloce il TAPIRO) il reattoreAGN-201 laquoCOSTANZAraquo a Palermo e i due reattori a Pavia (TRIGA MARKII e SM-1) Il reattore di Casaccia che puograve essere utilizzato per la BNCT egrave ilTAPIRO ma attualmente sta ancora attraversando una fase di testpreliminari Ersquo ancora in costruzione lacceleratore di Legnaro pensato perla AB-BNCT (Accelerator Based - Boron Neutron Capture Therapy)

Il TRIGA di Pavia egrave stato protagonista nel pioneristico progetto TAOrMINAla prima BNCT al mondo effettuata su un organo espiantato e poireimpiantato

Progetto TAOrMINA (Trattamento Avanzato di Organi Mediante IrraggiamentoNeutronico ed Autotrapianto) nato allUniversitagrave di Pavia nel 1987 quando sonocominciati gli studi su neoplasie epatiche multifocali molto complicate o impossibilida trattare con le terapie tradizionali

Caso clinico 1

Adulto di sesso maschile (48 anni) sottoposto ad unoperazione diresezione chirurgica del sigma per adenocarcinoma

Sottoposto ad una TAC total body per stadiazione malattia Rivelata presenza di metastasi solo allinterno del fegato (6 noduli a

carico di entrambi i lobi) Sottoposto a 10 cicli di chemioterapia con risposta insufficiente e anzi

peggioramento del quadro metastatico

Il 19 dicembre 2001 il paziente ha iniziato il percorso per sottoporsialla prima BNCT al mondo con autotrapianto epatico

Il progetto TAOrMINA

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

I trattamenti pionieristici con raggi X o sorgenti di radio segnarono la nascitadella radioterapia Purtroppo perograve sorse subito un problema che egrave ancoraoggi una delle maggiori sfide nel campo radioterapico per avere davveroefficacia bisogna fare in modo che la radiazione raggiunga soltanto lamassa tumorale risparmiando il piugrave possibile i tessuti sani circostanti

La prima applicazione degli acceleratori inMedicina risale al 1932 con la costruzionedel primo ciclotrone da parte di ErnestLawrence e Stan Livingston

Cenni storici

Ernest Lawrence

Cenni storici

Ernest e suo fratello John medico a Yale irradiavano i pazienti affetti da tumori alleghiandole salivari usando fasci di neutroni prodotti dalla collisione di deutoni accelerati fino a8 MeV con un bersaglio di berillio

Cenni storici

1946 Robert Wilson nel suo famosissimo articolo Radiological Use of Fast Protons (Radiology47(5)487-91) propone per la prima volta di utilizzare particelle cariche per curare i tumori Inquellrsquoanno Wilson era stato chiamato dallrsquoUniversitagrave di Harvard per guidare il team che avrebbedovuto progettare e costruire il nuovo ciclotrone da 160 MeV per questo Wilson passograve un anno aBerkeley collaborando con Ernest Lawrence Fu proprio da questo lavoro che nacque lrsquoideadellrsquoadroterapia (o ion beam therapy IBT) durante gli studi per lo schermaggio del ciclotrone Wilsonsi accorse infatti che i protoni nella materia rilasciavano energia in maniera totalmente differenterispetto ad un fascio di raggi X

La profonditagravedel picco di Bragg dipendedallrsquoenergia deiprotoni e quindipuograve esserefacilmentemodificata

Dopo un periodo di sperimentazione nel 1954 iniziarono a Berkeley leterapie sugli esseri umani sotto la guida di Cornelius Tobias un giovanefisico ungherese che collaborograve per molto tempo con i fratelli Lawrence Ilprimo caso trattato fu un tumore al seno con metastasi il piano ditrattamento prevedeva lrsquoirradiazione dellrsquoipofisi sfruttando lrsquoormone-sensibilitagravedi tale tumore Tra il 1954 e il 1974 vennero trattati quasi 1000 tumori diquesto tipo con una percentuale di successo superiore al 50

Cenni storici

Cornelius Tobias usa uncappuccio nero perschermare la luce prima diesporre gli occhi a un fasciodi neutroni veloci in unesperimento del 1970 alciclotrone da 184 pollici

Il secondo centro di ricerca che iniziograve i trattamenti con fasci di ioni nel 1957 fu il Gustaf WernerInstitute ad Uppsala in Svezia diretto da Boumlrje Larsson Tuttavia la facility che piugrave di tutti accelerograve ilprocesso di affermazione della IBT fu il ciclotrone montato nel 1949 ad Harvard anche seinizialmente non fu usato per lrsquoadroterapia esso divenne la prima macchina a trattare un tumoremaligno al cervello

Inizialmente tutte le facilities per la protonterapia erano situate allrsquointerno di laboratori diFisica per cui le condizioni di irradiazione non erano ottimali

Cenni storici

Fonte U Amaldi et al 2010 Accelerators for hadrontherapy From Lawrencecyclotrons to linacs Nuclear Instruments and Methods in Physics Research A 620563ndash577

Il primo centro di terapia con protoni allrsquointerno di una struttura ospedaliera fuaperto nel 1990 presso il Loma Linda University Medical Center inCalifornia

Il cuore della facility per protonterapia del Loma Linda University Medical Centre egrave un sincrotrone con diametro di 7 m costruito al Fermilab I protoni sono acceleratifino a 250 MeV

Cenni storici

Per quanto riguarda i melanomi uveali il tasso di controllo locale a cinque anni egravesuperiore al 95 e piugrave dellrsquo80 dei pazienti mantiene perfettamente la vistaAnche nel caso di cordomi e condrosarcomi il tasso di controllo locale acinque anni egrave rispettivamente 80 e 95 mentre con i raggi X egravesolamente del 40

Egrave bene specificare che essendo lrsquoadroterapia una terapia relativamentegiovane (e comunque piugrave costosa rispetto alla radioterapia convenzionale) leindicazioni consolidate sono ancora limitate a tumori solidi non infiltranti efissi e a tumori rari scarsamente responsivi alle tecniche di radioterapiaconvenzionale Tra questi i melanomi dellrsquouvea i tumori della base delcranio e della colonna vertebrale (cordomi condrosarcomi a basso gradomeningiomi) e alcuni tumori solidi pediatrici

Adroterapia

Lo Spread Out BraggPeak egrave una distribuzionecostante di dose (inverde) ottenuta dallasovrapposizione di moltipicchi di Braggcorrispondenti a diverseenergie e intensitagraveQuesto permette dirisparmiare gli organiadiacenti al target e diridurre al minimo la dosedepositata sui tessuti sani

Adroterapia

Confronto tra due piani di trattamento per lo stesso tumore ioni carbonio (sopra) fotoni(sotto) Si puograve notare come il carbonio con soli tre campi si conformi meglio alla forma deltumore e come esso risparmi in maniera piugrave efficace i tessuti sani rispetto ai fotoni

Adroterapia

Acceleratoricommerciali per la protonterapia in alto 2 ciclotroni (IBA e VarianAccel) e in basso 2 sincrotroni(Mitsubishi e Hitachi)

Adroterapia

Adroterapia

In Italia sono presenti tre centri per lrsquoadroterapia

CATANA (Centro di AdroTerapia ed Applicazioni Nucleari Avanzate) trattaesclusivamente tumori oculari ha sede presso i LNS a Catania e pertanto egraveattivo solo alcune settimane allrsquoanno

CNAO (Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica) ha sede a Pavia disponedi un sincrotrone e tratta molti tipi di tumore dal 2011 soprattutto con ionicarbonio

Centro di Protonterapia a Trento dispone di due camere rotanti (gantries) chepermettono di regolare lrsquoangolo di entrata del fascio Il primo paziente egrave statotrattato a ottobre 2014

Il ciclotrone ProteusTM235 dellrsquoazienda belga IBA (Energia 230 MeV peso 220 tdiametro 434m) presente in molti centri europei tra cui il Centro di protonterapiaa Trento

Adroterapia

Uno dei due gantry del Centro di Protonterapia a Trento

Adroterapia

Il sincrotrone del CNAO egrave lungo 80 metri e ha un diametro di 25 in due zone interne alla circonferenza nascono i fasci di particelle in dispositivi detti ldquosorgentirdquo

Nelle sorgenti si trova il plasma formato dagli atomi dei gas che hanno perso gli elettroni Con campi magnetici e radiofrequenze tali atomi vengono estratti e si selezionano i protoni e gli ioni di carbonio Questi pacchetti sono preaccelerati e inviati nel sincrotrone dove successivamente sono accelerati fino ad energie cinetiche di 250 MeV per i protoni e 4800 MeVper gli ioni carbonioI fasci vengono poi inviati in una delle tre sale di trattamento Il sincrotrone del CNAO a Pavia

Adroterapia

Lrsquoadroterapia presso il centro di Pavia ora accessibile e gratuitaper tutti i malati oncologici ( La Stampa - 27 aprile 2017)Il Governo ha inserito il trattamento a base di protoni e ioni carbonio neilivelli essenziali di assistenza

Ciograve che ne limitava lrsquoimpiego era il costo dal momento che iltrattamento era rimborsato soltanto dai servizi sanitari regionalidellrsquoEmilia Romagna e della Lombardia Drsquoora in avanti invecelrsquoadroterapia saragrave gratuitamente a disposizione di tutti i malationcologici a cui saragrave indicata Il Governo ha inserito il trattamento abase di protoni e ioni carbonio - una forma avanzata di radioterapia -nei livelli essenziali di assistenza Il trattamento egrave al momento erogatoin una sola struttura italiana il Centro Nazionale di AdroterapiaOncologica (Cnao) di Paviahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip

Adroterapia

Il ldquoGamma Kniferdquo (ldquobisturi a raggi gammardquo) egrave unrsquoapparecchiatura sviluppataalla fine degli anni Sessanta dedicata alla radiochirurgia stereotassicaintracranica Il termine coniato dal neurochirurgo svedese Lars Leksell indicaquelle metodiche terapeutiche che utilizzano fasci collimati di radiazioni gammaper colpire una lesione del cervello (definita ldquotargetrdquo) basandosi su un sistemadi puntamento ldquostereotassicordquo (cioegrave finalizzato a individuare esattamente nelletre dimensioni spaziali la posizione della lesione) Grazie alla precisionefornita dal sistema di localizzazione stereotassica egrave possibile concentrarealte dosi di radiazioni in un piccolo volume di tessuto cerebrale Lasorgente radioattiva utilizzata egrave il 60Co

Gamma Knife

Patologie trattate

Tumori e metastasi cerebrali Malformazioni artero-venose (MAV) Adenomi ipofisari Neurinomi del nervo acustico Nevralgia del trigemino

Gamma Knife

Gamma Knife

Brachiterapia

La brachiterapia conosciuta anche come radioterapia interna ocurieterapia egrave una forma di radioterapia in cui una sorgente di radiazioni egraveposizionata con precisione allinterno o vicino alla zona da trattare Diconseguenza lesposizione dei tessuti sani posti piugrave lontano dalle fontirisulta minore

Patologie piugrave frequentemente trattate

Cancro della cervice Cancro della prostata Cancro della mammella Neoplasie della pelle

Sorgenti di radiazioni comunemente utilizzate per la brachiterapia

Radionuclidi Tipo Tempo di dimezzamento

Energie

137Cs raggi-γ 3017 anni 0662 MeV

60Co raggi-γ 526 anni 117 e 133 MeV

192Ir raggi-γ 740 giorni 038 MeV

125I raggi-γ 596 giorni 270 - 355 e 310 keV

103Pd raggi-γ 170 giorni 21 keV (media)

106Ru particelle β 102 anni 354 MeV

Brachiterapia

La sorgente viene lasciata allinterno del corpo per un certo periododi tempo in alcuni trattamenti solo per alcuni minuti in altri per alcunigiorni dopodicheacute viene rimossa In alcuni tipi di tumore la sorgenteradioattiva viene lasciata nel corpo in modo permanente egrave il casoper esempio di alcuni tipi di tumore alla prostata

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1932 scoperta del neutrone da parte di Chadwick

1935 Taylor e Goldhaber scoprono che il 10B possiede unrsquoelevata sezione drsquourto per la cattura di neutroni termici

Il range delle particelle alfa e del 7Li egrave dellrsquoordine di 10 microm

1936 Gordon Locher uno scienziato del Franklin Institute in Pennsylvaniariconosce il potenziale terapeutico di questa scoperta e suggerisce che la catturaneutronica possa essere utilizzata per trattare il cancro nellrsquoipotesi che si riesca aconcentrare in maniera selettiva il 10B nelle cellule tumorali

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Very high LET radiationgt 200 keVmicrom

High LET radiation20-200 keVmicrom

Low LET radiation10 keVmicrom

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1951 W H Sweet delMassachusetts General Hospitalsuggerisce per primo di usare taletecnica per trattare i tumori malignidel cervello e di effettuare un trial diBNCT contro il piugrave maligno deitumori cerebrali il glioblastomamultiforme Egli trattograve 10 pazientiaffetti da glioblastoma utilizzandocome composto borato il borace(Na2B4O7 middot10H2O) e come sorgentedi neutroni il reattore nucleare delBNL Purtroppo i risultati furonopiuttosto deludenti tutti i pazientimorirono da 6 a 24 settimane dopoil primo trattamento

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

William H Sweet

Tra il 1959 e il 1961 ulteriori trials clinicifurono realizzati in collaborazione alBrookhaven National Laboratory (BNL) eal Massachusetts General Hospital(MGH) di Boston usando neutroni termicima anche in questo caso i risultati furonodeludenti a causa della scarsa specificitagravedei composti contenenti 10B (borace e sodiopentaborato) dellrsquoinsufficiente penetrazionedei neutroni termici e dei danni troppoelevati ai vasi encefalici che avevano comeconseguenza una necrosi cerebrale Sicercograve in seguito di aumentare laconcentrazione di boro che perograve diventavaelevata anche a livello ematico e cerebralerisultando dannosa Per questo lasperimentazione negli USA fu interrotta nel1961

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Nonostante questi primi insuccessi negli anni successivi diversi gruppi di ricerca in tutto il mondo proseguirono lo studio della BNCT In particolare vanno menzionati gli studi clinici pioneristici diHiroshi Hatanaka in Giappone Dopo avere trascorsoalcuni anni al MGH Hatanaka ritornograve in Giappone nel 1968ed iniziograve un trial clinico con pazienti affetti da glioblastomamultiforme usando un nuovo vettore per il 10B il BSH(sulfidril borano) e fasci di neutroni termici con basso flusso

Hiroshi Hatanaka

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Dal 1968 al 1997 furono trattati150 pazienti con risultati moltopositivi per quanto riguarda iltasso di sopravvivenza (58 a 5anni dal trattamento) soprattuttoper quelli affetti da tumori menoprofondi (lt 6 cm)Questi risultati pur non essendoancora ottimali hanno incentivatonumerose linee di ricerca soprat-tutto negli Stati Uniti e in Europa

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

In questi studi sono stati utilizzati due nuovi composti che hannopermesso di superare almeno in parte i problemi farmacocinetici inizialiil giagrave citato sulfidril borano e la p-borofenilalanina (PBA)

Struttura molecolare di PBA e BSH

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Attualmente la BNCT sembra lrsquounico metodo utile per la terapia delglioblastoma multiforme un tumore resistente a tutte le metodologiechirurgiche radioterapiche e chemioterapiche convenzionali che noneradicano le metastasi microinvasive a livello cerebrale

Boron Neutron Capture Theraphy

Fonte H Joensun et al 2003 Boronneutron capture therapy of brain tumorsclinical trials at the Finnish facility usingboron phenylalanine Journal of NeuronOncology 62 123-134

Kyoto University Research Reactor

Boron Neutron Capture Theraphy

Paziente sottopostoa BNCT presso ilKyoto University Reactor

RICERCA ATTUALE SULLA BNCT

Sviluppo di nuovi compostiborati piugrave selettivi

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

Ultimamente si cerca di spostare lattenzione sugli acceleratori in quanto presentanomolti vantaggi rispetto ai reattori

possono essere tenuti in una struttura ospedaliera

riducono al minimo il problema della radioattivitagrave residua

possono essere spenti piugrave facilmente quando non si utilizzano

linstallazione e la manutenzione risultano piugrave semplici

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

In generale con un acceleratore si riesce a produrre un fascio di neutronisfruttando la collisione di protoni o di deuterio su uno specifico bersaglio

Bersagli piugrave utilizzati 7Li e 9Be che danno luogo alle reazioni

7Li(p n)7Be 7Li(p n)7Be

Schema di un acceleratore lineare con bersaglio di berillio in fase disviluppo in Giappone

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

BNCT in Italia amp progetto TAOrMINA

In Italia gli unici reattori di ricerca attivi sono i due reattori a Casaccia vicinoa Roma (uno termico il TRIA RC-1 e uno veloce il TAPIRO) il reattoreAGN-201 laquoCOSTANZAraquo a Palermo e i due reattori a Pavia (TRIGA MARKII e SM-1) Il reattore di Casaccia che puograve essere utilizzato per la BNCT egrave ilTAPIRO ma attualmente sta ancora attraversando una fase di testpreliminari Ersquo ancora in costruzione lacceleratore di Legnaro pensato perla AB-BNCT (Accelerator Based - Boron Neutron Capture Therapy)

Il TRIGA di Pavia egrave stato protagonista nel pioneristico progetto TAOrMINAla prima BNCT al mondo effettuata su un organo espiantato e poireimpiantato

Progetto TAOrMINA (Trattamento Avanzato di Organi Mediante IrraggiamentoNeutronico ed Autotrapianto) nato allUniversitagrave di Pavia nel 1987 quando sonocominciati gli studi su neoplasie epatiche multifocali molto complicate o impossibilida trattare con le terapie tradizionali

Caso clinico 1

Adulto di sesso maschile (48 anni) sottoposto ad unoperazione diresezione chirurgica del sigma per adenocarcinoma

Sottoposto ad una TAC total body per stadiazione malattia Rivelata presenza di metastasi solo allinterno del fegato (6 noduli a

carico di entrambi i lobi) Sottoposto a 10 cicli di chemioterapia con risposta insufficiente e anzi

peggioramento del quadro metastatico

Il 19 dicembre 2001 il paziente ha iniziato il percorso per sottoporsialla prima BNCT al mondo con autotrapianto epatico

Il progetto TAOrMINA

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Cenni storici

Ernest e suo fratello John medico a Yale irradiavano i pazienti affetti da tumori alleghiandole salivari usando fasci di neutroni prodotti dalla collisione di deutoni accelerati fino a8 MeV con un bersaglio di berillio

Cenni storici

1946 Robert Wilson nel suo famosissimo articolo Radiological Use of Fast Protons (Radiology47(5)487-91) propone per la prima volta di utilizzare particelle cariche per curare i tumori Inquellrsquoanno Wilson era stato chiamato dallrsquoUniversitagrave di Harvard per guidare il team che avrebbedovuto progettare e costruire il nuovo ciclotrone da 160 MeV per questo Wilson passograve un anno aBerkeley collaborando con Ernest Lawrence Fu proprio da questo lavoro che nacque lrsquoideadellrsquoadroterapia (o ion beam therapy IBT) durante gli studi per lo schermaggio del ciclotrone Wilsonsi accorse infatti che i protoni nella materia rilasciavano energia in maniera totalmente differenterispetto ad un fascio di raggi X

La profonditagravedel picco di Bragg dipendedallrsquoenergia deiprotoni e quindipuograve esserefacilmentemodificata

Dopo un periodo di sperimentazione nel 1954 iniziarono a Berkeley leterapie sugli esseri umani sotto la guida di Cornelius Tobias un giovanefisico ungherese che collaborograve per molto tempo con i fratelli Lawrence Ilprimo caso trattato fu un tumore al seno con metastasi il piano ditrattamento prevedeva lrsquoirradiazione dellrsquoipofisi sfruttando lrsquoormone-sensibilitagravedi tale tumore Tra il 1954 e il 1974 vennero trattati quasi 1000 tumori diquesto tipo con una percentuale di successo superiore al 50

Cenni storici

Cornelius Tobias usa uncappuccio nero perschermare la luce prima diesporre gli occhi a un fasciodi neutroni veloci in unesperimento del 1970 alciclotrone da 184 pollici

Il secondo centro di ricerca che iniziograve i trattamenti con fasci di ioni nel 1957 fu il Gustaf WernerInstitute ad Uppsala in Svezia diretto da Boumlrje Larsson Tuttavia la facility che piugrave di tutti accelerograve ilprocesso di affermazione della IBT fu il ciclotrone montato nel 1949 ad Harvard anche seinizialmente non fu usato per lrsquoadroterapia esso divenne la prima macchina a trattare un tumoremaligno al cervello

Inizialmente tutte le facilities per la protonterapia erano situate allrsquointerno di laboratori diFisica per cui le condizioni di irradiazione non erano ottimali

Cenni storici

Fonte U Amaldi et al 2010 Accelerators for hadrontherapy From Lawrencecyclotrons to linacs Nuclear Instruments and Methods in Physics Research A 620563ndash577

Il primo centro di terapia con protoni allrsquointerno di una struttura ospedaliera fuaperto nel 1990 presso il Loma Linda University Medical Center inCalifornia

Il cuore della facility per protonterapia del Loma Linda University Medical Centre egrave un sincrotrone con diametro di 7 m costruito al Fermilab I protoni sono acceleratifino a 250 MeV

Cenni storici

Per quanto riguarda i melanomi uveali il tasso di controllo locale a cinque anni egravesuperiore al 95 e piugrave dellrsquo80 dei pazienti mantiene perfettamente la vistaAnche nel caso di cordomi e condrosarcomi il tasso di controllo locale acinque anni egrave rispettivamente 80 e 95 mentre con i raggi X egravesolamente del 40

Egrave bene specificare che essendo lrsquoadroterapia una terapia relativamentegiovane (e comunque piugrave costosa rispetto alla radioterapia convenzionale) leindicazioni consolidate sono ancora limitate a tumori solidi non infiltranti efissi e a tumori rari scarsamente responsivi alle tecniche di radioterapiaconvenzionale Tra questi i melanomi dellrsquouvea i tumori della base delcranio e della colonna vertebrale (cordomi condrosarcomi a basso gradomeningiomi) e alcuni tumori solidi pediatrici

Adroterapia

Lo Spread Out BraggPeak egrave una distribuzionecostante di dose (inverde) ottenuta dallasovrapposizione di moltipicchi di Braggcorrispondenti a diverseenergie e intensitagraveQuesto permette dirisparmiare gli organiadiacenti al target e diridurre al minimo la dosedepositata sui tessuti sani

Adroterapia

Confronto tra due piani di trattamento per lo stesso tumore ioni carbonio (sopra) fotoni(sotto) Si puograve notare come il carbonio con soli tre campi si conformi meglio alla forma deltumore e come esso risparmi in maniera piugrave efficace i tessuti sani rispetto ai fotoni

Adroterapia

Acceleratoricommerciali per la protonterapia in alto 2 ciclotroni (IBA e VarianAccel) e in basso 2 sincrotroni(Mitsubishi e Hitachi)

Adroterapia

Adroterapia

In Italia sono presenti tre centri per lrsquoadroterapia

CATANA (Centro di AdroTerapia ed Applicazioni Nucleari Avanzate) trattaesclusivamente tumori oculari ha sede presso i LNS a Catania e pertanto egraveattivo solo alcune settimane allrsquoanno

CNAO (Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica) ha sede a Pavia disponedi un sincrotrone e tratta molti tipi di tumore dal 2011 soprattutto con ionicarbonio

Centro di Protonterapia a Trento dispone di due camere rotanti (gantries) chepermettono di regolare lrsquoangolo di entrata del fascio Il primo paziente egrave statotrattato a ottobre 2014

Il ciclotrone ProteusTM235 dellrsquoazienda belga IBA (Energia 230 MeV peso 220 tdiametro 434m) presente in molti centri europei tra cui il Centro di protonterapiaa Trento

Adroterapia

Uno dei due gantry del Centro di Protonterapia a Trento

Adroterapia

Il sincrotrone del CNAO egrave lungo 80 metri e ha un diametro di 25 in due zone interne alla circonferenza nascono i fasci di particelle in dispositivi detti ldquosorgentirdquo

Nelle sorgenti si trova il plasma formato dagli atomi dei gas che hanno perso gli elettroni Con campi magnetici e radiofrequenze tali atomi vengono estratti e si selezionano i protoni e gli ioni di carbonio Questi pacchetti sono preaccelerati e inviati nel sincrotrone dove successivamente sono accelerati fino ad energie cinetiche di 250 MeV per i protoni e 4800 MeVper gli ioni carbonioI fasci vengono poi inviati in una delle tre sale di trattamento Il sincrotrone del CNAO a Pavia

Adroterapia

Lrsquoadroterapia presso il centro di Pavia ora accessibile e gratuitaper tutti i malati oncologici ( La Stampa - 27 aprile 2017)Il Governo ha inserito il trattamento a base di protoni e ioni carbonio neilivelli essenziali di assistenza

Ciograve che ne limitava lrsquoimpiego era il costo dal momento che iltrattamento era rimborsato soltanto dai servizi sanitari regionalidellrsquoEmilia Romagna e della Lombardia Drsquoora in avanti invecelrsquoadroterapia saragrave gratuitamente a disposizione di tutti i malationcologici a cui saragrave indicata Il Governo ha inserito il trattamento abase di protoni e ioni carbonio - una forma avanzata di radioterapia -nei livelli essenziali di assistenza Il trattamento egrave al momento erogatoin una sola struttura italiana il Centro Nazionale di AdroterapiaOncologica (Cnao) di Paviahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip

Adroterapia

Il ldquoGamma Kniferdquo (ldquobisturi a raggi gammardquo) egrave unrsquoapparecchiatura sviluppataalla fine degli anni Sessanta dedicata alla radiochirurgia stereotassicaintracranica Il termine coniato dal neurochirurgo svedese Lars Leksell indicaquelle metodiche terapeutiche che utilizzano fasci collimati di radiazioni gammaper colpire una lesione del cervello (definita ldquotargetrdquo) basandosi su un sistemadi puntamento ldquostereotassicordquo (cioegrave finalizzato a individuare esattamente nelletre dimensioni spaziali la posizione della lesione) Grazie alla precisionefornita dal sistema di localizzazione stereotassica egrave possibile concentrarealte dosi di radiazioni in un piccolo volume di tessuto cerebrale Lasorgente radioattiva utilizzata egrave il 60Co

Gamma Knife

Patologie trattate

Tumori e metastasi cerebrali Malformazioni artero-venose (MAV) Adenomi ipofisari Neurinomi del nervo acustico Nevralgia del trigemino

Gamma Knife

Gamma Knife

Brachiterapia

La brachiterapia conosciuta anche come radioterapia interna ocurieterapia egrave una forma di radioterapia in cui una sorgente di radiazioni egraveposizionata con precisione allinterno o vicino alla zona da trattare Diconseguenza lesposizione dei tessuti sani posti piugrave lontano dalle fontirisulta minore

Patologie piugrave frequentemente trattate

Cancro della cervice Cancro della prostata Cancro della mammella Neoplasie della pelle

Sorgenti di radiazioni comunemente utilizzate per la brachiterapia

Radionuclidi Tipo Tempo di dimezzamento

Energie

137Cs raggi-γ 3017 anni 0662 MeV

60Co raggi-γ 526 anni 117 e 133 MeV

192Ir raggi-γ 740 giorni 038 MeV

125I raggi-γ 596 giorni 270 - 355 e 310 keV

103Pd raggi-γ 170 giorni 21 keV (media)

106Ru particelle β 102 anni 354 MeV

Brachiterapia

La sorgente viene lasciata allinterno del corpo per un certo periododi tempo in alcuni trattamenti solo per alcuni minuti in altri per alcunigiorni dopodicheacute viene rimossa In alcuni tipi di tumore la sorgenteradioattiva viene lasciata nel corpo in modo permanente egrave il casoper esempio di alcuni tipi di tumore alla prostata

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1932 scoperta del neutrone da parte di Chadwick

1935 Taylor e Goldhaber scoprono che il 10B possiede unrsquoelevata sezione drsquourto per la cattura di neutroni termici

Il range delle particelle alfa e del 7Li egrave dellrsquoordine di 10 microm

1936 Gordon Locher uno scienziato del Franklin Institute in Pennsylvaniariconosce il potenziale terapeutico di questa scoperta e suggerisce che la catturaneutronica possa essere utilizzata per trattare il cancro nellrsquoipotesi che si riesca aconcentrare in maniera selettiva il 10B nelle cellule tumorali

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Very high LET radiationgt 200 keVmicrom

High LET radiation20-200 keVmicrom

Low LET radiation10 keVmicrom

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1951 W H Sweet delMassachusetts General Hospitalsuggerisce per primo di usare taletecnica per trattare i tumori malignidel cervello e di effettuare un trial diBNCT contro il piugrave maligno deitumori cerebrali il glioblastomamultiforme Egli trattograve 10 pazientiaffetti da glioblastoma utilizzandocome composto borato il borace(Na2B4O7 middot10H2O) e come sorgentedi neutroni il reattore nucleare delBNL Purtroppo i risultati furonopiuttosto deludenti tutti i pazientimorirono da 6 a 24 settimane dopoil primo trattamento

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

William H Sweet

Tra il 1959 e il 1961 ulteriori trials clinicifurono realizzati in collaborazione alBrookhaven National Laboratory (BNL) eal Massachusetts General Hospital(MGH) di Boston usando neutroni termicima anche in questo caso i risultati furonodeludenti a causa della scarsa specificitagravedei composti contenenti 10B (borace e sodiopentaborato) dellrsquoinsufficiente penetrazionedei neutroni termici e dei danni troppoelevati ai vasi encefalici che avevano comeconseguenza una necrosi cerebrale Sicercograve in seguito di aumentare laconcentrazione di boro che perograve diventavaelevata anche a livello ematico e cerebralerisultando dannosa Per questo lasperimentazione negli USA fu interrotta nel1961

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Nonostante questi primi insuccessi negli anni successivi diversi gruppi di ricerca in tutto il mondo proseguirono lo studio della BNCT In particolare vanno menzionati gli studi clinici pioneristici diHiroshi Hatanaka in Giappone Dopo avere trascorsoalcuni anni al MGH Hatanaka ritornograve in Giappone nel 1968ed iniziograve un trial clinico con pazienti affetti da glioblastomamultiforme usando un nuovo vettore per il 10B il BSH(sulfidril borano) e fasci di neutroni termici con basso flusso

Hiroshi Hatanaka

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Dal 1968 al 1997 furono trattati150 pazienti con risultati moltopositivi per quanto riguarda iltasso di sopravvivenza (58 a 5anni dal trattamento) soprattuttoper quelli affetti da tumori menoprofondi (lt 6 cm)Questi risultati pur non essendoancora ottimali hanno incentivatonumerose linee di ricerca soprat-tutto negli Stati Uniti e in Europa

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

In questi studi sono stati utilizzati due nuovi composti che hannopermesso di superare almeno in parte i problemi farmacocinetici inizialiil giagrave citato sulfidril borano e la p-borofenilalanina (PBA)

Struttura molecolare di PBA e BSH

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Attualmente la BNCT sembra lrsquounico metodo utile per la terapia delglioblastoma multiforme un tumore resistente a tutte le metodologiechirurgiche radioterapiche e chemioterapiche convenzionali che noneradicano le metastasi microinvasive a livello cerebrale

Boron Neutron Capture Theraphy

Fonte H Joensun et al 2003 Boronneutron capture therapy of brain tumorsclinical trials at the Finnish facility usingboron phenylalanine Journal of NeuronOncology 62 123-134

Kyoto University Research Reactor

Boron Neutron Capture Theraphy

Paziente sottopostoa BNCT presso ilKyoto University Reactor

RICERCA ATTUALE SULLA BNCT

Sviluppo di nuovi compostiborati piugrave selettivi

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

Ultimamente si cerca di spostare lattenzione sugli acceleratori in quanto presentanomolti vantaggi rispetto ai reattori

possono essere tenuti in una struttura ospedaliera

riducono al minimo il problema della radioattivitagrave residua

possono essere spenti piugrave facilmente quando non si utilizzano

linstallazione e la manutenzione risultano piugrave semplici

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

In generale con un acceleratore si riesce a produrre un fascio di neutronisfruttando la collisione di protoni o di deuterio su uno specifico bersaglio

Bersagli piugrave utilizzati 7Li e 9Be che danno luogo alle reazioni

7Li(p n)7Be 7Li(p n)7Be

Schema di un acceleratore lineare con bersaglio di berillio in fase disviluppo in Giappone

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

BNCT in Italia amp progetto TAOrMINA

In Italia gli unici reattori di ricerca attivi sono i due reattori a Casaccia vicinoa Roma (uno termico il TRIA RC-1 e uno veloce il TAPIRO) il reattoreAGN-201 laquoCOSTANZAraquo a Palermo e i due reattori a Pavia (TRIGA MARKII e SM-1) Il reattore di Casaccia che puograve essere utilizzato per la BNCT egrave ilTAPIRO ma attualmente sta ancora attraversando una fase di testpreliminari Ersquo ancora in costruzione lacceleratore di Legnaro pensato perla AB-BNCT (Accelerator Based - Boron Neutron Capture Therapy)

Il TRIGA di Pavia egrave stato protagonista nel pioneristico progetto TAOrMINAla prima BNCT al mondo effettuata su un organo espiantato e poireimpiantato

Progetto TAOrMINA (Trattamento Avanzato di Organi Mediante IrraggiamentoNeutronico ed Autotrapianto) nato allUniversitagrave di Pavia nel 1987 quando sonocominciati gli studi su neoplasie epatiche multifocali molto complicate o impossibilida trattare con le terapie tradizionali

Caso clinico 1

Adulto di sesso maschile (48 anni) sottoposto ad unoperazione diresezione chirurgica del sigma per adenocarcinoma

Sottoposto ad una TAC total body per stadiazione malattia Rivelata presenza di metastasi solo allinterno del fegato (6 noduli a

carico di entrambi i lobi) Sottoposto a 10 cicli di chemioterapia con risposta insufficiente e anzi

peggioramento del quadro metastatico

Il 19 dicembre 2001 il paziente ha iniziato il percorso per sottoporsialla prima BNCT al mondo con autotrapianto epatico

Il progetto TAOrMINA

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Cenni storici

1946 Robert Wilson nel suo famosissimo articolo Radiological Use of Fast Protons (Radiology47(5)487-91) propone per la prima volta di utilizzare particelle cariche per curare i tumori Inquellrsquoanno Wilson era stato chiamato dallrsquoUniversitagrave di Harvard per guidare il team che avrebbedovuto progettare e costruire il nuovo ciclotrone da 160 MeV per questo Wilson passograve un anno aBerkeley collaborando con Ernest Lawrence Fu proprio da questo lavoro che nacque lrsquoideadellrsquoadroterapia (o ion beam therapy IBT) durante gli studi per lo schermaggio del ciclotrone Wilsonsi accorse infatti che i protoni nella materia rilasciavano energia in maniera totalmente differenterispetto ad un fascio di raggi X

La profonditagravedel picco di Bragg dipendedallrsquoenergia deiprotoni e quindipuograve esserefacilmentemodificata

Dopo un periodo di sperimentazione nel 1954 iniziarono a Berkeley leterapie sugli esseri umani sotto la guida di Cornelius Tobias un giovanefisico ungherese che collaborograve per molto tempo con i fratelli Lawrence Ilprimo caso trattato fu un tumore al seno con metastasi il piano ditrattamento prevedeva lrsquoirradiazione dellrsquoipofisi sfruttando lrsquoormone-sensibilitagravedi tale tumore Tra il 1954 e il 1974 vennero trattati quasi 1000 tumori diquesto tipo con una percentuale di successo superiore al 50

Cenni storici

Cornelius Tobias usa uncappuccio nero perschermare la luce prima diesporre gli occhi a un fasciodi neutroni veloci in unesperimento del 1970 alciclotrone da 184 pollici

Il secondo centro di ricerca che iniziograve i trattamenti con fasci di ioni nel 1957 fu il Gustaf WernerInstitute ad Uppsala in Svezia diretto da Boumlrje Larsson Tuttavia la facility che piugrave di tutti accelerograve ilprocesso di affermazione della IBT fu il ciclotrone montato nel 1949 ad Harvard anche seinizialmente non fu usato per lrsquoadroterapia esso divenne la prima macchina a trattare un tumoremaligno al cervello

Inizialmente tutte le facilities per la protonterapia erano situate allrsquointerno di laboratori diFisica per cui le condizioni di irradiazione non erano ottimali

Cenni storici

Fonte U Amaldi et al 2010 Accelerators for hadrontherapy From Lawrencecyclotrons to linacs Nuclear Instruments and Methods in Physics Research A 620563ndash577

Il primo centro di terapia con protoni allrsquointerno di una struttura ospedaliera fuaperto nel 1990 presso il Loma Linda University Medical Center inCalifornia

Il cuore della facility per protonterapia del Loma Linda University Medical Centre egrave un sincrotrone con diametro di 7 m costruito al Fermilab I protoni sono acceleratifino a 250 MeV

Cenni storici

Per quanto riguarda i melanomi uveali il tasso di controllo locale a cinque anni egravesuperiore al 95 e piugrave dellrsquo80 dei pazienti mantiene perfettamente la vistaAnche nel caso di cordomi e condrosarcomi il tasso di controllo locale acinque anni egrave rispettivamente 80 e 95 mentre con i raggi X egravesolamente del 40

Egrave bene specificare che essendo lrsquoadroterapia una terapia relativamentegiovane (e comunque piugrave costosa rispetto alla radioterapia convenzionale) leindicazioni consolidate sono ancora limitate a tumori solidi non infiltranti efissi e a tumori rari scarsamente responsivi alle tecniche di radioterapiaconvenzionale Tra questi i melanomi dellrsquouvea i tumori della base delcranio e della colonna vertebrale (cordomi condrosarcomi a basso gradomeningiomi) e alcuni tumori solidi pediatrici

Adroterapia

Lo Spread Out BraggPeak egrave una distribuzionecostante di dose (inverde) ottenuta dallasovrapposizione di moltipicchi di Braggcorrispondenti a diverseenergie e intensitagraveQuesto permette dirisparmiare gli organiadiacenti al target e diridurre al minimo la dosedepositata sui tessuti sani

Adroterapia

Confronto tra due piani di trattamento per lo stesso tumore ioni carbonio (sopra) fotoni(sotto) Si puograve notare come il carbonio con soli tre campi si conformi meglio alla forma deltumore e come esso risparmi in maniera piugrave efficace i tessuti sani rispetto ai fotoni

Adroterapia

Acceleratoricommerciali per la protonterapia in alto 2 ciclotroni (IBA e VarianAccel) e in basso 2 sincrotroni(Mitsubishi e Hitachi)

Adroterapia

Adroterapia

In Italia sono presenti tre centri per lrsquoadroterapia

CATANA (Centro di AdroTerapia ed Applicazioni Nucleari Avanzate) trattaesclusivamente tumori oculari ha sede presso i LNS a Catania e pertanto egraveattivo solo alcune settimane allrsquoanno

CNAO (Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica) ha sede a Pavia disponedi un sincrotrone e tratta molti tipi di tumore dal 2011 soprattutto con ionicarbonio

Centro di Protonterapia a Trento dispone di due camere rotanti (gantries) chepermettono di regolare lrsquoangolo di entrata del fascio Il primo paziente egrave statotrattato a ottobre 2014

Il ciclotrone ProteusTM235 dellrsquoazienda belga IBA (Energia 230 MeV peso 220 tdiametro 434m) presente in molti centri europei tra cui il Centro di protonterapiaa Trento

Adroterapia

Uno dei due gantry del Centro di Protonterapia a Trento

Adroterapia

Il sincrotrone del CNAO egrave lungo 80 metri e ha un diametro di 25 in due zone interne alla circonferenza nascono i fasci di particelle in dispositivi detti ldquosorgentirdquo

Nelle sorgenti si trova il plasma formato dagli atomi dei gas che hanno perso gli elettroni Con campi magnetici e radiofrequenze tali atomi vengono estratti e si selezionano i protoni e gli ioni di carbonio Questi pacchetti sono preaccelerati e inviati nel sincrotrone dove successivamente sono accelerati fino ad energie cinetiche di 250 MeV per i protoni e 4800 MeVper gli ioni carbonioI fasci vengono poi inviati in una delle tre sale di trattamento Il sincrotrone del CNAO a Pavia

Adroterapia

Lrsquoadroterapia presso il centro di Pavia ora accessibile e gratuitaper tutti i malati oncologici ( La Stampa - 27 aprile 2017)Il Governo ha inserito il trattamento a base di protoni e ioni carbonio neilivelli essenziali di assistenza

Ciograve che ne limitava lrsquoimpiego era il costo dal momento che iltrattamento era rimborsato soltanto dai servizi sanitari regionalidellrsquoEmilia Romagna e della Lombardia Drsquoora in avanti invecelrsquoadroterapia saragrave gratuitamente a disposizione di tutti i malationcologici a cui saragrave indicata Il Governo ha inserito il trattamento abase di protoni e ioni carbonio - una forma avanzata di radioterapia -nei livelli essenziali di assistenza Il trattamento egrave al momento erogatoin una sola struttura italiana il Centro Nazionale di AdroterapiaOncologica (Cnao) di Paviahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip

Adroterapia

Il ldquoGamma Kniferdquo (ldquobisturi a raggi gammardquo) egrave unrsquoapparecchiatura sviluppataalla fine degli anni Sessanta dedicata alla radiochirurgia stereotassicaintracranica Il termine coniato dal neurochirurgo svedese Lars Leksell indicaquelle metodiche terapeutiche che utilizzano fasci collimati di radiazioni gammaper colpire una lesione del cervello (definita ldquotargetrdquo) basandosi su un sistemadi puntamento ldquostereotassicordquo (cioegrave finalizzato a individuare esattamente nelletre dimensioni spaziali la posizione della lesione) Grazie alla precisionefornita dal sistema di localizzazione stereotassica egrave possibile concentrarealte dosi di radiazioni in un piccolo volume di tessuto cerebrale Lasorgente radioattiva utilizzata egrave il 60Co

Gamma Knife

Patologie trattate

Tumori e metastasi cerebrali Malformazioni artero-venose (MAV) Adenomi ipofisari Neurinomi del nervo acustico Nevralgia del trigemino

Gamma Knife

Gamma Knife

Brachiterapia

La brachiterapia conosciuta anche come radioterapia interna ocurieterapia egrave una forma di radioterapia in cui una sorgente di radiazioni egraveposizionata con precisione allinterno o vicino alla zona da trattare Diconseguenza lesposizione dei tessuti sani posti piugrave lontano dalle fontirisulta minore

Patologie piugrave frequentemente trattate

Cancro della cervice Cancro della prostata Cancro della mammella Neoplasie della pelle

Sorgenti di radiazioni comunemente utilizzate per la brachiterapia

Radionuclidi Tipo Tempo di dimezzamento

Energie

137Cs raggi-γ 3017 anni 0662 MeV

60Co raggi-γ 526 anni 117 e 133 MeV

192Ir raggi-γ 740 giorni 038 MeV

125I raggi-γ 596 giorni 270 - 355 e 310 keV

103Pd raggi-γ 170 giorni 21 keV (media)

106Ru particelle β 102 anni 354 MeV

Brachiterapia

La sorgente viene lasciata allinterno del corpo per un certo periododi tempo in alcuni trattamenti solo per alcuni minuti in altri per alcunigiorni dopodicheacute viene rimossa In alcuni tipi di tumore la sorgenteradioattiva viene lasciata nel corpo in modo permanente egrave il casoper esempio di alcuni tipi di tumore alla prostata

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1932 scoperta del neutrone da parte di Chadwick

1935 Taylor e Goldhaber scoprono che il 10B possiede unrsquoelevata sezione drsquourto per la cattura di neutroni termici

Il range delle particelle alfa e del 7Li egrave dellrsquoordine di 10 microm

1936 Gordon Locher uno scienziato del Franklin Institute in Pennsylvaniariconosce il potenziale terapeutico di questa scoperta e suggerisce che la catturaneutronica possa essere utilizzata per trattare il cancro nellrsquoipotesi che si riesca aconcentrare in maniera selettiva il 10B nelle cellule tumorali

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Very high LET radiationgt 200 keVmicrom

High LET radiation20-200 keVmicrom

Low LET radiation10 keVmicrom

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1951 W H Sweet delMassachusetts General Hospitalsuggerisce per primo di usare taletecnica per trattare i tumori malignidel cervello e di effettuare un trial diBNCT contro il piugrave maligno deitumori cerebrali il glioblastomamultiforme Egli trattograve 10 pazientiaffetti da glioblastoma utilizzandocome composto borato il borace(Na2B4O7 middot10H2O) e come sorgentedi neutroni il reattore nucleare delBNL Purtroppo i risultati furonopiuttosto deludenti tutti i pazientimorirono da 6 a 24 settimane dopoil primo trattamento

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

William H Sweet

Tra il 1959 e il 1961 ulteriori trials clinicifurono realizzati in collaborazione alBrookhaven National Laboratory (BNL) eal Massachusetts General Hospital(MGH) di Boston usando neutroni termicima anche in questo caso i risultati furonodeludenti a causa della scarsa specificitagravedei composti contenenti 10B (borace e sodiopentaborato) dellrsquoinsufficiente penetrazionedei neutroni termici e dei danni troppoelevati ai vasi encefalici che avevano comeconseguenza una necrosi cerebrale Sicercograve in seguito di aumentare laconcentrazione di boro che perograve diventavaelevata anche a livello ematico e cerebralerisultando dannosa Per questo lasperimentazione negli USA fu interrotta nel1961

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Nonostante questi primi insuccessi negli anni successivi diversi gruppi di ricerca in tutto il mondo proseguirono lo studio della BNCT In particolare vanno menzionati gli studi clinici pioneristici diHiroshi Hatanaka in Giappone Dopo avere trascorsoalcuni anni al MGH Hatanaka ritornograve in Giappone nel 1968ed iniziograve un trial clinico con pazienti affetti da glioblastomamultiforme usando un nuovo vettore per il 10B il BSH(sulfidril borano) e fasci di neutroni termici con basso flusso

Hiroshi Hatanaka

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Dal 1968 al 1997 furono trattati150 pazienti con risultati moltopositivi per quanto riguarda iltasso di sopravvivenza (58 a 5anni dal trattamento) soprattuttoper quelli affetti da tumori menoprofondi (lt 6 cm)Questi risultati pur non essendoancora ottimali hanno incentivatonumerose linee di ricerca soprat-tutto negli Stati Uniti e in Europa

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

In questi studi sono stati utilizzati due nuovi composti che hannopermesso di superare almeno in parte i problemi farmacocinetici inizialiil giagrave citato sulfidril borano e la p-borofenilalanina (PBA)

Struttura molecolare di PBA e BSH

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Attualmente la BNCT sembra lrsquounico metodo utile per la terapia delglioblastoma multiforme un tumore resistente a tutte le metodologiechirurgiche radioterapiche e chemioterapiche convenzionali che noneradicano le metastasi microinvasive a livello cerebrale

Boron Neutron Capture Theraphy

Fonte H Joensun et al 2003 Boronneutron capture therapy of brain tumorsclinical trials at the Finnish facility usingboron phenylalanine Journal of NeuronOncology 62 123-134

Kyoto University Research Reactor

Boron Neutron Capture Theraphy

Paziente sottopostoa BNCT presso ilKyoto University Reactor

RICERCA ATTUALE SULLA BNCT

Sviluppo di nuovi compostiborati piugrave selettivi

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

Ultimamente si cerca di spostare lattenzione sugli acceleratori in quanto presentanomolti vantaggi rispetto ai reattori

possono essere tenuti in una struttura ospedaliera

riducono al minimo il problema della radioattivitagrave residua

possono essere spenti piugrave facilmente quando non si utilizzano

linstallazione e la manutenzione risultano piugrave semplici

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

In generale con un acceleratore si riesce a produrre un fascio di neutronisfruttando la collisione di protoni o di deuterio su uno specifico bersaglio

Bersagli piugrave utilizzati 7Li e 9Be che danno luogo alle reazioni

7Li(p n)7Be 7Li(p n)7Be

Schema di un acceleratore lineare con bersaglio di berillio in fase disviluppo in Giappone

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

BNCT in Italia amp progetto TAOrMINA

In Italia gli unici reattori di ricerca attivi sono i due reattori a Casaccia vicinoa Roma (uno termico il TRIA RC-1 e uno veloce il TAPIRO) il reattoreAGN-201 laquoCOSTANZAraquo a Palermo e i due reattori a Pavia (TRIGA MARKII e SM-1) Il reattore di Casaccia che puograve essere utilizzato per la BNCT egrave ilTAPIRO ma attualmente sta ancora attraversando una fase di testpreliminari Ersquo ancora in costruzione lacceleratore di Legnaro pensato perla AB-BNCT (Accelerator Based - Boron Neutron Capture Therapy)

Il TRIGA di Pavia egrave stato protagonista nel pioneristico progetto TAOrMINAla prima BNCT al mondo effettuata su un organo espiantato e poireimpiantato

Progetto TAOrMINA (Trattamento Avanzato di Organi Mediante IrraggiamentoNeutronico ed Autotrapianto) nato allUniversitagrave di Pavia nel 1987 quando sonocominciati gli studi su neoplasie epatiche multifocali molto complicate o impossibilida trattare con le terapie tradizionali

Caso clinico 1

Adulto di sesso maschile (48 anni) sottoposto ad unoperazione diresezione chirurgica del sigma per adenocarcinoma

Sottoposto ad una TAC total body per stadiazione malattia Rivelata presenza di metastasi solo allinterno del fegato (6 noduli a

carico di entrambi i lobi) Sottoposto a 10 cicli di chemioterapia con risposta insufficiente e anzi

peggioramento del quadro metastatico

Il 19 dicembre 2001 il paziente ha iniziato il percorso per sottoporsialla prima BNCT al mondo con autotrapianto epatico

Il progetto TAOrMINA

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Dopo un periodo di sperimentazione nel 1954 iniziarono a Berkeley leterapie sugli esseri umani sotto la guida di Cornelius Tobias un giovanefisico ungherese che collaborograve per molto tempo con i fratelli Lawrence Ilprimo caso trattato fu un tumore al seno con metastasi il piano ditrattamento prevedeva lrsquoirradiazione dellrsquoipofisi sfruttando lrsquoormone-sensibilitagravedi tale tumore Tra il 1954 e il 1974 vennero trattati quasi 1000 tumori diquesto tipo con una percentuale di successo superiore al 50

Cenni storici

Cornelius Tobias usa uncappuccio nero perschermare la luce prima diesporre gli occhi a un fasciodi neutroni veloci in unesperimento del 1970 alciclotrone da 184 pollici

Il secondo centro di ricerca che iniziograve i trattamenti con fasci di ioni nel 1957 fu il Gustaf WernerInstitute ad Uppsala in Svezia diretto da Boumlrje Larsson Tuttavia la facility che piugrave di tutti accelerograve ilprocesso di affermazione della IBT fu il ciclotrone montato nel 1949 ad Harvard anche seinizialmente non fu usato per lrsquoadroterapia esso divenne la prima macchina a trattare un tumoremaligno al cervello

Inizialmente tutte le facilities per la protonterapia erano situate allrsquointerno di laboratori diFisica per cui le condizioni di irradiazione non erano ottimali

Cenni storici

Fonte U Amaldi et al 2010 Accelerators for hadrontherapy From Lawrencecyclotrons to linacs Nuclear Instruments and Methods in Physics Research A 620563ndash577

Il primo centro di terapia con protoni allrsquointerno di una struttura ospedaliera fuaperto nel 1990 presso il Loma Linda University Medical Center inCalifornia

Il cuore della facility per protonterapia del Loma Linda University Medical Centre egrave un sincrotrone con diametro di 7 m costruito al Fermilab I protoni sono acceleratifino a 250 MeV

Cenni storici

Per quanto riguarda i melanomi uveali il tasso di controllo locale a cinque anni egravesuperiore al 95 e piugrave dellrsquo80 dei pazienti mantiene perfettamente la vistaAnche nel caso di cordomi e condrosarcomi il tasso di controllo locale acinque anni egrave rispettivamente 80 e 95 mentre con i raggi X egravesolamente del 40

Egrave bene specificare che essendo lrsquoadroterapia una terapia relativamentegiovane (e comunque piugrave costosa rispetto alla radioterapia convenzionale) leindicazioni consolidate sono ancora limitate a tumori solidi non infiltranti efissi e a tumori rari scarsamente responsivi alle tecniche di radioterapiaconvenzionale Tra questi i melanomi dellrsquouvea i tumori della base delcranio e della colonna vertebrale (cordomi condrosarcomi a basso gradomeningiomi) e alcuni tumori solidi pediatrici

Adroterapia

Lo Spread Out BraggPeak egrave una distribuzionecostante di dose (inverde) ottenuta dallasovrapposizione di moltipicchi di Braggcorrispondenti a diverseenergie e intensitagraveQuesto permette dirisparmiare gli organiadiacenti al target e diridurre al minimo la dosedepositata sui tessuti sani

Adroterapia

Confronto tra due piani di trattamento per lo stesso tumore ioni carbonio (sopra) fotoni(sotto) Si puograve notare come il carbonio con soli tre campi si conformi meglio alla forma deltumore e come esso risparmi in maniera piugrave efficace i tessuti sani rispetto ai fotoni

Adroterapia

Acceleratoricommerciali per la protonterapia in alto 2 ciclotroni (IBA e VarianAccel) e in basso 2 sincrotroni(Mitsubishi e Hitachi)

Adroterapia

Adroterapia

In Italia sono presenti tre centri per lrsquoadroterapia

CATANA (Centro di AdroTerapia ed Applicazioni Nucleari Avanzate) trattaesclusivamente tumori oculari ha sede presso i LNS a Catania e pertanto egraveattivo solo alcune settimane allrsquoanno

CNAO (Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica) ha sede a Pavia disponedi un sincrotrone e tratta molti tipi di tumore dal 2011 soprattutto con ionicarbonio

Centro di Protonterapia a Trento dispone di due camere rotanti (gantries) chepermettono di regolare lrsquoangolo di entrata del fascio Il primo paziente egrave statotrattato a ottobre 2014

Il ciclotrone ProteusTM235 dellrsquoazienda belga IBA (Energia 230 MeV peso 220 tdiametro 434m) presente in molti centri europei tra cui il Centro di protonterapiaa Trento

Adroterapia

Uno dei due gantry del Centro di Protonterapia a Trento

Adroterapia

Il sincrotrone del CNAO egrave lungo 80 metri e ha un diametro di 25 in due zone interne alla circonferenza nascono i fasci di particelle in dispositivi detti ldquosorgentirdquo

Nelle sorgenti si trova il plasma formato dagli atomi dei gas che hanno perso gli elettroni Con campi magnetici e radiofrequenze tali atomi vengono estratti e si selezionano i protoni e gli ioni di carbonio Questi pacchetti sono preaccelerati e inviati nel sincrotrone dove successivamente sono accelerati fino ad energie cinetiche di 250 MeV per i protoni e 4800 MeVper gli ioni carbonioI fasci vengono poi inviati in una delle tre sale di trattamento Il sincrotrone del CNAO a Pavia

Adroterapia

Lrsquoadroterapia presso il centro di Pavia ora accessibile e gratuitaper tutti i malati oncologici ( La Stampa - 27 aprile 2017)Il Governo ha inserito il trattamento a base di protoni e ioni carbonio neilivelli essenziali di assistenza

Ciograve che ne limitava lrsquoimpiego era il costo dal momento che iltrattamento era rimborsato soltanto dai servizi sanitari regionalidellrsquoEmilia Romagna e della Lombardia Drsquoora in avanti invecelrsquoadroterapia saragrave gratuitamente a disposizione di tutti i malationcologici a cui saragrave indicata Il Governo ha inserito il trattamento abase di protoni e ioni carbonio - una forma avanzata di radioterapia -nei livelli essenziali di assistenza Il trattamento egrave al momento erogatoin una sola struttura italiana il Centro Nazionale di AdroterapiaOncologica (Cnao) di Paviahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip

Adroterapia

Il ldquoGamma Kniferdquo (ldquobisturi a raggi gammardquo) egrave unrsquoapparecchiatura sviluppataalla fine degli anni Sessanta dedicata alla radiochirurgia stereotassicaintracranica Il termine coniato dal neurochirurgo svedese Lars Leksell indicaquelle metodiche terapeutiche che utilizzano fasci collimati di radiazioni gammaper colpire una lesione del cervello (definita ldquotargetrdquo) basandosi su un sistemadi puntamento ldquostereotassicordquo (cioegrave finalizzato a individuare esattamente nelletre dimensioni spaziali la posizione della lesione) Grazie alla precisionefornita dal sistema di localizzazione stereotassica egrave possibile concentrarealte dosi di radiazioni in un piccolo volume di tessuto cerebrale Lasorgente radioattiva utilizzata egrave il 60Co

Gamma Knife

Patologie trattate

Tumori e metastasi cerebrali Malformazioni artero-venose (MAV) Adenomi ipofisari Neurinomi del nervo acustico Nevralgia del trigemino

Gamma Knife

Gamma Knife

Brachiterapia

La brachiterapia conosciuta anche come radioterapia interna ocurieterapia egrave una forma di radioterapia in cui una sorgente di radiazioni egraveposizionata con precisione allinterno o vicino alla zona da trattare Diconseguenza lesposizione dei tessuti sani posti piugrave lontano dalle fontirisulta minore

Patologie piugrave frequentemente trattate

Cancro della cervice Cancro della prostata Cancro della mammella Neoplasie della pelle

Sorgenti di radiazioni comunemente utilizzate per la brachiterapia

Radionuclidi Tipo Tempo di dimezzamento

Energie

137Cs raggi-γ 3017 anni 0662 MeV

60Co raggi-γ 526 anni 117 e 133 MeV

192Ir raggi-γ 740 giorni 038 MeV

125I raggi-γ 596 giorni 270 - 355 e 310 keV

103Pd raggi-γ 170 giorni 21 keV (media)

106Ru particelle β 102 anni 354 MeV

Brachiterapia

La sorgente viene lasciata allinterno del corpo per un certo periododi tempo in alcuni trattamenti solo per alcuni minuti in altri per alcunigiorni dopodicheacute viene rimossa In alcuni tipi di tumore la sorgenteradioattiva viene lasciata nel corpo in modo permanente egrave il casoper esempio di alcuni tipi di tumore alla prostata

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1932 scoperta del neutrone da parte di Chadwick

1935 Taylor e Goldhaber scoprono che il 10B possiede unrsquoelevata sezione drsquourto per la cattura di neutroni termici

Il range delle particelle alfa e del 7Li egrave dellrsquoordine di 10 microm

1936 Gordon Locher uno scienziato del Franklin Institute in Pennsylvaniariconosce il potenziale terapeutico di questa scoperta e suggerisce che la catturaneutronica possa essere utilizzata per trattare il cancro nellrsquoipotesi che si riesca aconcentrare in maniera selettiva il 10B nelle cellule tumorali

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Very high LET radiationgt 200 keVmicrom

High LET radiation20-200 keVmicrom

Low LET radiation10 keVmicrom

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1951 W H Sweet delMassachusetts General Hospitalsuggerisce per primo di usare taletecnica per trattare i tumori malignidel cervello e di effettuare un trial diBNCT contro il piugrave maligno deitumori cerebrali il glioblastomamultiforme Egli trattograve 10 pazientiaffetti da glioblastoma utilizzandocome composto borato il borace(Na2B4O7 middot10H2O) e come sorgentedi neutroni il reattore nucleare delBNL Purtroppo i risultati furonopiuttosto deludenti tutti i pazientimorirono da 6 a 24 settimane dopoil primo trattamento

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

William H Sweet

Tra il 1959 e il 1961 ulteriori trials clinicifurono realizzati in collaborazione alBrookhaven National Laboratory (BNL) eal Massachusetts General Hospital(MGH) di Boston usando neutroni termicima anche in questo caso i risultati furonodeludenti a causa della scarsa specificitagravedei composti contenenti 10B (borace e sodiopentaborato) dellrsquoinsufficiente penetrazionedei neutroni termici e dei danni troppoelevati ai vasi encefalici che avevano comeconseguenza una necrosi cerebrale Sicercograve in seguito di aumentare laconcentrazione di boro che perograve diventavaelevata anche a livello ematico e cerebralerisultando dannosa Per questo lasperimentazione negli USA fu interrotta nel1961

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Nonostante questi primi insuccessi negli anni successivi diversi gruppi di ricerca in tutto il mondo proseguirono lo studio della BNCT In particolare vanno menzionati gli studi clinici pioneristici diHiroshi Hatanaka in Giappone Dopo avere trascorsoalcuni anni al MGH Hatanaka ritornograve in Giappone nel 1968ed iniziograve un trial clinico con pazienti affetti da glioblastomamultiforme usando un nuovo vettore per il 10B il BSH(sulfidril borano) e fasci di neutroni termici con basso flusso

Hiroshi Hatanaka

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Dal 1968 al 1997 furono trattati150 pazienti con risultati moltopositivi per quanto riguarda iltasso di sopravvivenza (58 a 5anni dal trattamento) soprattuttoper quelli affetti da tumori menoprofondi (lt 6 cm)Questi risultati pur non essendoancora ottimali hanno incentivatonumerose linee di ricerca soprat-tutto negli Stati Uniti e in Europa

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

In questi studi sono stati utilizzati due nuovi composti che hannopermesso di superare almeno in parte i problemi farmacocinetici inizialiil giagrave citato sulfidril borano e la p-borofenilalanina (PBA)

Struttura molecolare di PBA e BSH

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Attualmente la BNCT sembra lrsquounico metodo utile per la terapia delglioblastoma multiforme un tumore resistente a tutte le metodologiechirurgiche radioterapiche e chemioterapiche convenzionali che noneradicano le metastasi microinvasive a livello cerebrale

Boron Neutron Capture Theraphy

Fonte H Joensun et al 2003 Boronneutron capture therapy of brain tumorsclinical trials at the Finnish facility usingboron phenylalanine Journal of NeuronOncology 62 123-134

Kyoto University Research Reactor

Boron Neutron Capture Theraphy

Paziente sottopostoa BNCT presso ilKyoto University Reactor

RICERCA ATTUALE SULLA BNCT

Sviluppo di nuovi compostiborati piugrave selettivi

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

Ultimamente si cerca di spostare lattenzione sugli acceleratori in quanto presentanomolti vantaggi rispetto ai reattori

possono essere tenuti in una struttura ospedaliera

riducono al minimo il problema della radioattivitagrave residua

possono essere spenti piugrave facilmente quando non si utilizzano

linstallazione e la manutenzione risultano piugrave semplici

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

In generale con un acceleratore si riesce a produrre un fascio di neutronisfruttando la collisione di protoni o di deuterio su uno specifico bersaglio

Bersagli piugrave utilizzati 7Li e 9Be che danno luogo alle reazioni

7Li(p n)7Be 7Li(p n)7Be

Schema di un acceleratore lineare con bersaglio di berillio in fase disviluppo in Giappone

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

BNCT in Italia amp progetto TAOrMINA

In Italia gli unici reattori di ricerca attivi sono i due reattori a Casaccia vicinoa Roma (uno termico il TRIA RC-1 e uno veloce il TAPIRO) il reattoreAGN-201 laquoCOSTANZAraquo a Palermo e i due reattori a Pavia (TRIGA MARKII e SM-1) Il reattore di Casaccia che puograve essere utilizzato per la BNCT egrave ilTAPIRO ma attualmente sta ancora attraversando una fase di testpreliminari Ersquo ancora in costruzione lacceleratore di Legnaro pensato perla AB-BNCT (Accelerator Based - Boron Neutron Capture Therapy)

Il TRIGA di Pavia egrave stato protagonista nel pioneristico progetto TAOrMINAla prima BNCT al mondo effettuata su un organo espiantato e poireimpiantato

Progetto TAOrMINA (Trattamento Avanzato di Organi Mediante IrraggiamentoNeutronico ed Autotrapianto) nato allUniversitagrave di Pavia nel 1987 quando sonocominciati gli studi su neoplasie epatiche multifocali molto complicate o impossibilida trattare con le terapie tradizionali

Caso clinico 1

Adulto di sesso maschile (48 anni) sottoposto ad unoperazione diresezione chirurgica del sigma per adenocarcinoma

Sottoposto ad una TAC total body per stadiazione malattia Rivelata presenza di metastasi solo allinterno del fegato (6 noduli a

carico di entrambi i lobi) Sottoposto a 10 cicli di chemioterapia con risposta insufficiente e anzi

peggioramento del quadro metastatico

Il 19 dicembre 2001 il paziente ha iniziato il percorso per sottoporsialla prima BNCT al mondo con autotrapianto epatico

Il progetto TAOrMINA

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Il secondo centro di ricerca che iniziograve i trattamenti con fasci di ioni nel 1957 fu il Gustaf WernerInstitute ad Uppsala in Svezia diretto da Boumlrje Larsson Tuttavia la facility che piugrave di tutti accelerograve ilprocesso di affermazione della IBT fu il ciclotrone montato nel 1949 ad Harvard anche seinizialmente non fu usato per lrsquoadroterapia esso divenne la prima macchina a trattare un tumoremaligno al cervello

Inizialmente tutte le facilities per la protonterapia erano situate allrsquointerno di laboratori diFisica per cui le condizioni di irradiazione non erano ottimali

Cenni storici

Fonte U Amaldi et al 2010 Accelerators for hadrontherapy From Lawrencecyclotrons to linacs Nuclear Instruments and Methods in Physics Research A 620563ndash577

Il primo centro di terapia con protoni allrsquointerno di una struttura ospedaliera fuaperto nel 1990 presso il Loma Linda University Medical Center inCalifornia

Il cuore della facility per protonterapia del Loma Linda University Medical Centre egrave un sincrotrone con diametro di 7 m costruito al Fermilab I protoni sono acceleratifino a 250 MeV

Cenni storici

Per quanto riguarda i melanomi uveali il tasso di controllo locale a cinque anni egravesuperiore al 95 e piugrave dellrsquo80 dei pazienti mantiene perfettamente la vistaAnche nel caso di cordomi e condrosarcomi il tasso di controllo locale acinque anni egrave rispettivamente 80 e 95 mentre con i raggi X egravesolamente del 40

Egrave bene specificare che essendo lrsquoadroterapia una terapia relativamentegiovane (e comunque piugrave costosa rispetto alla radioterapia convenzionale) leindicazioni consolidate sono ancora limitate a tumori solidi non infiltranti efissi e a tumori rari scarsamente responsivi alle tecniche di radioterapiaconvenzionale Tra questi i melanomi dellrsquouvea i tumori della base delcranio e della colonna vertebrale (cordomi condrosarcomi a basso gradomeningiomi) e alcuni tumori solidi pediatrici

Adroterapia

Lo Spread Out BraggPeak egrave una distribuzionecostante di dose (inverde) ottenuta dallasovrapposizione di moltipicchi di Braggcorrispondenti a diverseenergie e intensitagraveQuesto permette dirisparmiare gli organiadiacenti al target e diridurre al minimo la dosedepositata sui tessuti sani

Adroterapia

Confronto tra due piani di trattamento per lo stesso tumore ioni carbonio (sopra) fotoni(sotto) Si puograve notare come il carbonio con soli tre campi si conformi meglio alla forma deltumore e come esso risparmi in maniera piugrave efficace i tessuti sani rispetto ai fotoni

Adroterapia

Acceleratoricommerciali per la protonterapia in alto 2 ciclotroni (IBA e VarianAccel) e in basso 2 sincrotroni(Mitsubishi e Hitachi)

Adroterapia

Adroterapia

In Italia sono presenti tre centri per lrsquoadroterapia

CATANA (Centro di AdroTerapia ed Applicazioni Nucleari Avanzate) trattaesclusivamente tumori oculari ha sede presso i LNS a Catania e pertanto egraveattivo solo alcune settimane allrsquoanno

CNAO (Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica) ha sede a Pavia disponedi un sincrotrone e tratta molti tipi di tumore dal 2011 soprattutto con ionicarbonio

Centro di Protonterapia a Trento dispone di due camere rotanti (gantries) chepermettono di regolare lrsquoangolo di entrata del fascio Il primo paziente egrave statotrattato a ottobre 2014

Il ciclotrone ProteusTM235 dellrsquoazienda belga IBA (Energia 230 MeV peso 220 tdiametro 434m) presente in molti centri europei tra cui il Centro di protonterapiaa Trento

Adroterapia

Uno dei due gantry del Centro di Protonterapia a Trento

Adroterapia

Il sincrotrone del CNAO egrave lungo 80 metri e ha un diametro di 25 in due zone interne alla circonferenza nascono i fasci di particelle in dispositivi detti ldquosorgentirdquo

Nelle sorgenti si trova il plasma formato dagli atomi dei gas che hanno perso gli elettroni Con campi magnetici e radiofrequenze tali atomi vengono estratti e si selezionano i protoni e gli ioni di carbonio Questi pacchetti sono preaccelerati e inviati nel sincrotrone dove successivamente sono accelerati fino ad energie cinetiche di 250 MeV per i protoni e 4800 MeVper gli ioni carbonioI fasci vengono poi inviati in una delle tre sale di trattamento Il sincrotrone del CNAO a Pavia

Adroterapia

Lrsquoadroterapia presso il centro di Pavia ora accessibile e gratuitaper tutti i malati oncologici ( La Stampa - 27 aprile 2017)Il Governo ha inserito il trattamento a base di protoni e ioni carbonio neilivelli essenziali di assistenza

Ciograve che ne limitava lrsquoimpiego era il costo dal momento che iltrattamento era rimborsato soltanto dai servizi sanitari regionalidellrsquoEmilia Romagna e della Lombardia Drsquoora in avanti invecelrsquoadroterapia saragrave gratuitamente a disposizione di tutti i malationcologici a cui saragrave indicata Il Governo ha inserito il trattamento abase di protoni e ioni carbonio - una forma avanzata di radioterapia -nei livelli essenziali di assistenza Il trattamento egrave al momento erogatoin una sola struttura italiana il Centro Nazionale di AdroterapiaOncologica (Cnao) di Paviahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip

Adroterapia

Il ldquoGamma Kniferdquo (ldquobisturi a raggi gammardquo) egrave unrsquoapparecchiatura sviluppataalla fine degli anni Sessanta dedicata alla radiochirurgia stereotassicaintracranica Il termine coniato dal neurochirurgo svedese Lars Leksell indicaquelle metodiche terapeutiche che utilizzano fasci collimati di radiazioni gammaper colpire una lesione del cervello (definita ldquotargetrdquo) basandosi su un sistemadi puntamento ldquostereotassicordquo (cioegrave finalizzato a individuare esattamente nelletre dimensioni spaziali la posizione della lesione) Grazie alla precisionefornita dal sistema di localizzazione stereotassica egrave possibile concentrarealte dosi di radiazioni in un piccolo volume di tessuto cerebrale Lasorgente radioattiva utilizzata egrave il 60Co

Gamma Knife

Patologie trattate

Tumori e metastasi cerebrali Malformazioni artero-venose (MAV) Adenomi ipofisari Neurinomi del nervo acustico Nevralgia del trigemino

Gamma Knife

Gamma Knife

Brachiterapia

La brachiterapia conosciuta anche come radioterapia interna ocurieterapia egrave una forma di radioterapia in cui una sorgente di radiazioni egraveposizionata con precisione allinterno o vicino alla zona da trattare Diconseguenza lesposizione dei tessuti sani posti piugrave lontano dalle fontirisulta minore

Patologie piugrave frequentemente trattate

Cancro della cervice Cancro della prostata Cancro della mammella Neoplasie della pelle

Sorgenti di radiazioni comunemente utilizzate per la brachiterapia

Radionuclidi Tipo Tempo di dimezzamento

Energie

137Cs raggi-γ 3017 anni 0662 MeV

60Co raggi-γ 526 anni 117 e 133 MeV

192Ir raggi-γ 740 giorni 038 MeV

125I raggi-γ 596 giorni 270 - 355 e 310 keV

103Pd raggi-γ 170 giorni 21 keV (media)

106Ru particelle β 102 anni 354 MeV

Brachiterapia

La sorgente viene lasciata allinterno del corpo per un certo periododi tempo in alcuni trattamenti solo per alcuni minuti in altri per alcunigiorni dopodicheacute viene rimossa In alcuni tipi di tumore la sorgenteradioattiva viene lasciata nel corpo in modo permanente egrave il casoper esempio di alcuni tipi di tumore alla prostata

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1932 scoperta del neutrone da parte di Chadwick

1935 Taylor e Goldhaber scoprono che il 10B possiede unrsquoelevata sezione drsquourto per la cattura di neutroni termici

Il range delle particelle alfa e del 7Li egrave dellrsquoordine di 10 microm

1936 Gordon Locher uno scienziato del Franklin Institute in Pennsylvaniariconosce il potenziale terapeutico di questa scoperta e suggerisce che la catturaneutronica possa essere utilizzata per trattare il cancro nellrsquoipotesi che si riesca aconcentrare in maniera selettiva il 10B nelle cellule tumorali

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Very high LET radiationgt 200 keVmicrom

High LET radiation20-200 keVmicrom

Low LET radiation10 keVmicrom

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1951 W H Sweet delMassachusetts General Hospitalsuggerisce per primo di usare taletecnica per trattare i tumori malignidel cervello e di effettuare un trial diBNCT contro il piugrave maligno deitumori cerebrali il glioblastomamultiforme Egli trattograve 10 pazientiaffetti da glioblastoma utilizzandocome composto borato il borace(Na2B4O7 middot10H2O) e come sorgentedi neutroni il reattore nucleare delBNL Purtroppo i risultati furonopiuttosto deludenti tutti i pazientimorirono da 6 a 24 settimane dopoil primo trattamento

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

William H Sweet

Tra il 1959 e il 1961 ulteriori trials clinicifurono realizzati in collaborazione alBrookhaven National Laboratory (BNL) eal Massachusetts General Hospital(MGH) di Boston usando neutroni termicima anche in questo caso i risultati furonodeludenti a causa della scarsa specificitagravedei composti contenenti 10B (borace e sodiopentaborato) dellrsquoinsufficiente penetrazionedei neutroni termici e dei danni troppoelevati ai vasi encefalici che avevano comeconseguenza una necrosi cerebrale Sicercograve in seguito di aumentare laconcentrazione di boro che perograve diventavaelevata anche a livello ematico e cerebralerisultando dannosa Per questo lasperimentazione negli USA fu interrotta nel1961

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Nonostante questi primi insuccessi negli anni successivi diversi gruppi di ricerca in tutto il mondo proseguirono lo studio della BNCT In particolare vanno menzionati gli studi clinici pioneristici diHiroshi Hatanaka in Giappone Dopo avere trascorsoalcuni anni al MGH Hatanaka ritornograve in Giappone nel 1968ed iniziograve un trial clinico con pazienti affetti da glioblastomamultiforme usando un nuovo vettore per il 10B il BSH(sulfidril borano) e fasci di neutroni termici con basso flusso

Hiroshi Hatanaka

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Dal 1968 al 1997 furono trattati150 pazienti con risultati moltopositivi per quanto riguarda iltasso di sopravvivenza (58 a 5anni dal trattamento) soprattuttoper quelli affetti da tumori menoprofondi (lt 6 cm)Questi risultati pur non essendoancora ottimali hanno incentivatonumerose linee di ricerca soprat-tutto negli Stati Uniti e in Europa

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

In questi studi sono stati utilizzati due nuovi composti che hannopermesso di superare almeno in parte i problemi farmacocinetici inizialiil giagrave citato sulfidril borano e la p-borofenilalanina (PBA)

Struttura molecolare di PBA e BSH

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Attualmente la BNCT sembra lrsquounico metodo utile per la terapia delglioblastoma multiforme un tumore resistente a tutte le metodologiechirurgiche radioterapiche e chemioterapiche convenzionali che noneradicano le metastasi microinvasive a livello cerebrale

Boron Neutron Capture Theraphy

Fonte H Joensun et al 2003 Boronneutron capture therapy of brain tumorsclinical trials at the Finnish facility usingboron phenylalanine Journal of NeuronOncology 62 123-134

Kyoto University Research Reactor

Boron Neutron Capture Theraphy

Paziente sottopostoa BNCT presso ilKyoto University Reactor

RICERCA ATTUALE SULLA BNCT

Sviluppo di nuovi compostiborati piugrave selettivi

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

Ultimamente si cerca di spostare lattenzione sugli acceleratori in quanto presentanomolti vantaggi rispetto ai reattori

possono essere tenuti in una struttura ospedaliera

riducono al minimo il problema della radioattivitagrave residua

possono essere spenti piugrave facilmente quando non si utilizzano

linstallazione e la manutenzione risultano piugrave semplici

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

In generale con un acceleratore si riesce a produrre un fascio di neutronisfruttando la collisione di protoni o di deuterio su uno specifico bersaglio

Bersagli piugrave utilizzati 7Li e 9Be che danno luogo alle reazioni

7Li(p n)7Be 7Li(p n)7Be

Schema di un acceleratore lineare con bersaglio di berillio in fase disviluppo in Giappone

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

BNCT in Italia amp progetto TAOrMINA

In Italia gli unici reattori di ricerca attivi sono i due reattori a Casaccia vicinoa Roma (uno termico il TRIA RC-1 e uno veloce il TAPIRO) il reattoreAGN-201 laquoCOSTANZAraquo a Palermo e i due reattori a Pavia (TRIGA MARKII e SM-1) Il reattore di Casaccia che puograve essere utilizzato per la BNCT egrave ilTAPIRO ma attualmente sta ancora attraversando una fase di testpreliminari Ersquo ancora in costruzione lacceleratore di Legnaro pensato perla AB-BNCT (Accelerator Based - Boron Neutron Capture Therapy)

Il TRIGA di Pavia egrave stato protagonista nel pioneristico progetto TAOrMINAla prima BNCT al mondo effettuata su un organo espiantato e poireimpiantato

Progetto TAOrMINA (Trattamento Avanzato di Organi Mediante IrraggiamentoNeutronico ed Autotrapianto) nato allUniversitagrave di Pavia nel 1987 quando sonocominciati gli studi su neoplasie epatiche multifocali molto complicate o impossibilida trattare con le terapie tradizionali

Caso clinico 1

Adulto di sesso maschile (48 anni) sottoposto ad unoperazione diresezione chirurgica del sigma per adenocarcinoma

Sottoposto ad una TAC total body per stadiazione malattia Rivelata presenza di metastasi solo allinterno del fegato (6 noduli a

carico di entrambi i lobi) Sottoposto a 10 cicli di chemioterapia con risposta insufficiente e anzi

peggioramento del quadro metastatico

Il 19 dicembre 2001 il paziente ha iniziato il percorso per sottoporsialla prima BNCT al mondo con autotrapianto epatico

Il progetto TAOrMINA

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Il primo centro di terapia con protoni allrsquointerno di una struttura ospedaliera fuaperto nel 1990 presso il Loma Linda University Medical Center inCalifornia

Il cuore della facility per protonterapia del Loma Linda University Medical Centre egrave un sincrotrone con diametro di 7 m costruito al Fermilab I protoni sono acceleratifino a 250 MeV

Cenni storici

Per quanto riguarda i melanomi uveali il tasso di controllo locale a cinque anni egravesuperiore al 95 e piugrave dellrsquo80 dei pazienti mantiene perfettamente la vistaAnche nel caso di cordomi e condrosarcomi il tasso di controllo locale acinque anni egrave rispettivamente 80 e 95 mentre con i raggi X egravesolamente del 40

Egrave bene specificare che essendo lrsquoadroterapia una terapia relativamentegiovane (e comunque piugrave costosa rispetto alla radioterapia convenzionale) leindicazioni consolidate sono ancora limitate a tumori solidi non infiltranti efissi e a tumori rari scarsamente responsivi alle tecniche di radioterapiaconvenzionale Tra questi i melanomi dellrsquouvea i tumori della base delcranio e della colonna vertebrale (cordomi condrosarcomi a basso gradomeningiomi) e alcuni tumori solidi pediatrici

Adroterapia

Lo Spread Out BraggPeak egrave una distribuzionecostante di dose (inverde) ottenuta dallasovrapposizione di moltipicchi di Braggcorrispondenti a diverseenergie e intensitagraveQuesto permette dirisparmiare gli organiadiacenti al target e diridurre al minimo la dosedepositata sui tessuti sani

Adroterapia

Confronto tra due piani di trattamento per lo stesso tumore ioni carbonio (sopra) fotoni(sotto) Si puograve notare come il carbonio con soli tre campi si conformi meglio alla forma deltumore e come esso risparmi in maniera piugrave efficace i tessuti sani rispetto ai fotoni

Adroterapia

Acceleratoricommerciali per la protonterapia in alto 2 ciclotroni (IBA e VarianAccel) e in basso 2 sincrotroni(Mitsubishi e Hitachi)

Adroterapia

Adroterapia

In Italia sono presenti tre centri per lrsquoadroterapia

CATANA (Centro di AdroTerapia ed Applicazioni Nucleari Avanzate) trattaesclusivamente tumori oculari ha sede presso i LNS a Catania e pertanto egraveattivo solo alcune settimane allrsquoanno

CNAO (Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica) ha sede a Pavia disponedi un sincrotrone e tratta molti tipi di tumore dal 2011 soprattutto con ionicarbonio

Centro di Protonterapia a Trento dispone di due camere rotanti (gantries) chepermettono di regolare lrsquoangolo di entrata del fascio Il primo paziente egrave statotrattato a ottobre 2014

Il ciclotrone ProteusTM235 dellrsquoazienda belga IBA (Energia 230 MeV peso 220 tdiametro 434m) presente in molti centri europei tra cui il Centro di protonterapiaa Trento

Adroterapia

Uno dei due gantry del Centro di Protonterapia a Trento

Adroterapia

Il sincrotrone del CNAO egrave lungo 80 metri e ha un diametro di 25 in due zone interne alla circonferenza nascono i fasci di particelle in dispositivi detti ldquosorgentirdquo

Nelle sorgenti si trova il plasma formato dagli atomi dei gas che hanno perso gli elettroni Con campi magnetici e radiofrequenze tali atomi vengono estratti e si selezionano i protoni e gli ioni di carbonio Questi pacchetti sono preaccelerati e inviati nel sincrotrone dove successivamente sono accelerati fino ad energie cinetiche di 250 MeV per i protoni e 4800 MeVper gli ioni carbonioI fasci vengono poi inviati in una delle tre sale di trattamento Il sincrotrone del CNAO a Pavia

Adroterapia

Lrsquoadroterapia presso il centro di Pavia ora accessibile e gratuitaper tutti i malati oncologici ( La Stampa - 27 aprile 2017)Il Governo ha inserito il trattamento a base di protoni e ioni carbonio neilivelli essenziali di assistenza

Ciograve che ne limitava lrsquoimpiego era il costo dal momento che iltrattamento era rimborsato soltanto dai servizi sanitari regionalidellrsquoEmilia Romagna e della Lombardia Drsquoora in avanti invecelrsquoadroterapia saragrave gratuitamente a disposizione di tutti i malationcologici a cui saragrave indicata Il Governo ha inserito il trattamento abase di protoni e ioni carbonio - una forma avanzata di radioterapia -nei livelli essenziali di assistenza Il trattamento egrave al momento erogatoin una sola struttura italiana il Centro Nazionale di AdroterapiaOncologica (Cnao) di Paviahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip

Adroterapia

Il ldquoGamma Kniferdquo (ldquobisturi a raggi gammardquo) egrave unrsquoapparecchiatura sviluppataalla fine degli anni Sessanta dedicata alla radiochirurgia stereotassicaintracranica Il termine coniato dal neurochirurgo svedese Lars Leksell indicaquelle metodiche terapeutiche che utilizzano fasci collimati di radiazioni gammaper colpire una lesione del cervello (definita ldquotargetrdquo) basandosi su un sistemadi puntamento ldquostereotassicordquo (cioegrave finalizzato a individuare esattamente nelletre dimensioni spaziali la posizione della lesione) Grazie alla precisionefornita dal sistema di localizzazione stereotassica egrave possibile concentrarealte dosi di radiazioni in un piccolo volume di tessuto cerebrale Lasorgente radioattiva utilizzata egrave il 60Co

Gamma Knife

Patologie trattate

Tumori e metastasi cerebrali Malformazioni artero-venose (MAV) Adenomi ipofisari Neurinomi del nervo acustico Nevralgia del trigemino

Gamma Knife

Gamma Knife

Brachiterapia

La brachiterapia conosciuta anche come radioterapia interna ocurieterapia egrave una forma di radioterapia in cui una sorgente di radiazioni egraveposizionata con precisione allinterno o vicino alla zona da trattare Diconseguenza lesposizione dei tessuti sani posti piugrave lontano dalle fontirisulta minore

Patologie piugrave frequentemente trattate

Cancro della cervice Cancro della prostata Cancro della mammella Neoplasie della pelle

Sorgenti di radiazioni comunemente utilizzate per la brachiterapia

Radionuclidi Tipo Tempo di dimezzamento

Energie

137Cs raggi-γ 3017 anni 0662 MeV

60Co raggi-γ 526 anni 117 e 133 MeV

192Ir raggi-γ 740 giorni 038 MeV

125I raggi-γ 596 giorni 270 - 355 e 310 keV

103Pd raggi-γ 170 giorni 21 keV (media)

106Ru particelle β 102 anni 354 MeV

Brachiterapia

La sorgente viene lasciata allinterno del corpo per un certo periododi tempo in alcuni trattamenti solo per alcuni minuti in altri per alcunigiorni dopodicheacute viene rimossa In alcuni tipi di tumore la sorgenteradioattiva viene lasciata nel corpo in modo permanente egrave il casoper esempio di alcuni tipi di tumore alla prostata

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1932 scoperta del neutrone da parte di Chadwick

1935 Taylor e Goldhaber scoprono che il 10B possiede unrsquoelevata sezione drsquourto per la cattura di neutroni termici

Il range delle particelle alfa e del 7Li egrave dellrsquoordine di 10 microm

1936 Gordon Locher uno scienziato del Franklin Institute in Pennsylvaniariconosce il potenziale terapeutico di questa scoperta e suggerisce che la catturaneutronica possa essere utilizzata per trattare il cancro nellrsquoipotesi che si riesca aconcentrare in maniera selettiva il 10B nelle cellule tumorali

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Very high LET radiationgt 200 keVmicrom

High LET radiation20-200 keVmicrom

Low LET radiation10 keVmicrom

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1951 W H Sweet delMassachusetts General Hospitalsuggerisce per primo di usare taletecnica per trattare i tumori malignidel cervello e di effettuare un trial diBNCT contro il piugrave maligno deitumori cerebrali il glioblastomamultiforme Egli trattograve 10 pazientiaffetti da glioblastoma utilizzandocome composto borato il borace(Na2B4O7 middot10H2O) e come sorgentedi neutroni il reattore nucleare delBNL Purtroppo i risultati furonopiuttosto deludenti tutti i pazientimorirono da 6 a 24 settimane dopoil primo trattamento

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

William H Sweet

Tra il 1959 e il 1961 ulteriori trials clinicifurono realizzati in collaborazione alBrookhaven National Laboratory (BNL) eal Massachusetts General Hospital(MGH) di Boston usando neutroni termicima anche in questo caso i risultati furonodeludenti a causa della scarsa specificitagravedei composti contenenti 10B (borace e sodiopentaborato) dellrsquoinsufficiente penetrazionedei neutroni termici e dei danni troppoelevati ai vasi encefalici che avevano comeconseguenza una necrosi cerebrale Sicercograve in seguito di aumentare laconcentrazione di boro che perograve diventavaelevata anche a livello ematico e cerebralerisultando dannosa Per questo lasperimentazione negli USA fu interrotta nel1961

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Nonostante questi primi insuccessi negli anni successivi diversi gruppi di ricerca in tutto il mondo proseguirono lo studio della BNCT In particolare vanno menzionati gli studi clinici pioneristici diHiroshi Hatanaka in Giappone Dopo avere trascorsoalcuni anni al MGH Hatanaka ritornograve in Giappone nel 1968ed iniziograve un trial clinico con pazienti affetti da glioblastomamultiforme usando un nuovo vettore per il 10B il BSH(sulfidril borano) e fasci di neutroni termici con basso flusso

Hiroshi Hatanaka

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Dal 1968 al 1997 furono trattati150 pazienti con risultati moltopositivi per quanto riguarda iltasso di sopravvivenza (58 a 5anni dal trattamento) soprattuttoper quelli affetti da tumori menoprofondi (lt 6 cm)Questi risultati pur non essendoancora ottimali hanno incentivatonumerose linee di ricerca soprat-tutto negli Stati Uniti e in Europa

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

In questi studi sono stati utilizzati due nuovi composti che hannopermesso di superare almeno in parte i problemi farmacocinetici inizialiil giagrave citato sulfidril borano e la p-borofenilalanina (PBA)

Struttura molecolare di PBA e BSH

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Attualmente la BNCT sembra lrsquounico metodo utile per la terapia delglioblastoma multiforme un tumore resistente a tutte le metodologiechirurgiche radioterapiche e chemioterapiche convenzionali che noneradicano le metastasi microinvasive a livello cerebrale

Boron Neutron Capture Theraphy

Fonte H Joensun et al 2003 Boronneutron capture therapy of brain tumorsclinical trials at the Finnish facility usingboron phenylalanine Journal of NeuronOncology 62 123-134

Kyoto University Research Reactor

Boron Neutron Capture Theraphy

Paziente sottopostoa BNCT presso ilKyoto University Reactor

RICERCA ATTUALE SULLA BNCT

Sviluppo di nuovi compostiborati piugrave selettivi

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

Ultimamente si cerca di spostare lattenzione sugli acceleratori in quanto presentanomolti vantaggi rispetto ai reattori

possono essere tenuti in una struttura ospedaliera

riducono al minimo il problema della radioattivitagrave residua

possono essere spenti piugrave facilmente quando non si utilizzano

linstallazione e la manutenzione risultano piugrave semplici

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

In generale con un acceleratore si riesce a produrre un fascio di neutronisfruttando la collisione di protoni o di deuterio su uno specifico bersaglio

Bersagli piugrave utilizzati 7Li e 9Be che danno luogo alle reazioni

7Li(p n)7Be 7Li(p n)7Be

Schema di un acceleratore lineare con bersaglio di berillio in fase disviluppo in Giappone

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

BNCT in Italia amp progetto TAOrMINA

In Italia gli unici reattori di ricerca attivi sono i due reattori a Casaccia vicinoa Roma (uno termico il TRIA RC-1 e uno veloce il TAPIRO) il reattoreAGN-201 laquoCOSTANZAraquo a Palermo e i due reattori a Pavia (TRIGA MARKII e SM-1) Il reattore di Casaccia che puograve essere utilizzato per la BNCT egrave ilTAPIRO ma attualmente sta ancora attraversando una fase di testpreliminari Ersquo ancora in costruzione lacceleratore di Legnaro pensato perla AB-BNCT (Accelerator Based - Boron Neutron Capture Therapy)

Il TRIGA di Pavia egrave stato protagonista nel pioneristico progetto TAOrMINAla prima BNCT al mondo effettuata su un organo espiantato e poireimpiantato

Progetto TAOrMINA (Trattamento Avanzato di Organi Mediante IrraggiamentoNeutronico ed Autotrapianto) nato allUniversitagrave di Pavia nel 1987 quando sonocominciati gli studi su neoplasie epatiche multifocali molto complicate o impossibilida trattare con le terapie tradizionali

Caso clinico 1

Adulto di sesso maschile (48 anni) sottoposto ad unoperazione diresezione chirurgica del sigma per adenocarcinoma

Sottoposto ad una TAC total body per stadiazione malattia Rivelata presenza di metastasi solo allinterno del fegato (6 noduli a

carico di entrambi i lobi) Sottoposto a 10 cicli di chemioterapia con risposta insufficiente e anzi

peggioramento del quadro metastatico

Il 19 dicembre 2001 il paziente ha iniziato il percorso per sottoporsialla prima BNCT al mondo con autotrapianto epatico

Il progetto TAOrMINA

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Per quanto riguarda i melanomi uveali il tasso di controllo locale a cinque anni egravesuperiore al 95 e piugrave dellrsquo80 dei pazienti mantiene perfettamente la vistaAnche nel caso di cordomi e condrosarcomi il tasso di controllo locale acinque anni egrave rispettivamente 80 e 95 mentre con i raggi X egravesolamente del 40

Egrave bene specificare che essendo lrsquoadroterapia una terapia relativamentegiovane (e comunque piugrave costosa rispetto alla radioterapia convenzionale) leindicazioni consolidate sono ancora limitate a tumori solidi non infiltranti efissi e a tumori rari scarsamente responsivi alle tecniche di radioterapiaconvenzionale Tra questi i melanomi dellrsquouvea i tumori della base delcranio e della colonna vertebrale (cordomi condrosarcomi a basso gradomeningiomi) e alcuni tumori solidi pediatrici

Adroterapia

Lo Spread Out BraggPeak egrave una distribuzionecostante di dose (inverde) ottenuta dallasovrapposizione di moltipicchi di Braggcorrispondenti a diverseenergie e intensitagraveQuesto permette dirisparmiare gli organiadiacenti al target e diridurre al minimo la dosedepositata sui tessuti sani

Adroterapia

Confronto tra due piani di trattamento per lo stesso tumore ioni carbonio (sopra) fotoni(sotto) Si puograve notare come il carbonio con soli tre campi si conformi meglio alla forma deltumore e come esso risparmi in maniera piugrave efficace i tessuti sani rispetto ai fotoni

Adroterapia

Acceleratoricommerciali per la protonterapia in alto 2 ciclotroni (IBA e VarianAccel) e in basso 2 sincrotroni(Mitsubishi e Hitachi)

Adroterapia

Adroterapia

In Italia sono presenti tre centri per lrsquoadroterapia

CATANA (Centro di AdroTerapia ed Applicazioni Nucleari Avanzate) trattaesclusivamente tumori oculari ha sede presso i LNS a Catania e pertanto egraveattivo solo alcune settimane allrsquoanno

CNAO (Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica) ha sede a Pavia disponedi un sincrotrone e tratta molti tipi di tumore dal 2011 soprattutto con ionicarbonio

Centro di Protonterapia a Trento dispone di due camere rotanti (gantries) chepermettono di regolare lrsquoangolo di entrata del fascio Il primo paziente egrave statotrattato a ottobre 2014

Il ciclotrone ProteusTM235 dellrsquoazienda belga IBA (Energia 230 MeV peso 220 tdiametro 434m) presente in molti centri europei tra cui il Centro di protonterapiaa Trento

Adroterapia

Uno dei due gantry del Centro di Protonterapia a Trento

Adroterapia

Il sincrotrone del CNAO egrave lungo 80 metri e ha un diametro di 25 in due zone interne alla circonferenza nascono i fasci di particelle in dispositivi detti ldquosorgentirdquo

Nelle sorgenti si trova il plasma formato dagli atomi dei gas che hanno perso gli elettroni Con campi magnetici e radiofrequenze tali atomi vengono estratti e si selezionano i protoni e gli ioni di carbonio Questi pacchetti sono preaccelerati e inviati nel sincrotrone dove successivamente sono accelerati fino ad energie cinetiche di 250 MeV per i protoni e 4800 MeVper gli ioni carbonioI fasci vengono poi inviati in una delle tre sale di trattamento Il sincrotrone del CNAO a Pavia

Adroterapia

Lrsquoadroterapia presso il centro di Pavia ora accessibile e gratuitaper tutti i malati oncologici ( La Stampa - 27 aprile 2017)Il Governo ha inserito il trattamento a base di protoni e ioni carbonio neilivelli essenziali di assistenza

Ciograve che ne limitava lrsquoimpiego era il costo dal momento che iltrattamento era rimborsato soltanto dai servizi sanitari regionalidellrsquoEmilia Romagna e della Lombardia Drsquoora in avanti invecelrsquoadroterapia saragrave gratuitamente a disposizione di tutti i malationcologici a cui saragrave indicata Il Governo ha inserito il trattamento abase di protoni e ioni carbonio - una forma avanzata di radioterapia -nei livelli essenziali di assistenza Il trattamento egrave al momento erogatoin una sola struttura italiana il Centro Nazionale di AdroterapiaOncologica (Cnao) di Paviahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip

Adroterapia

Il ldquoGamma Kniferdquo (ldquobisturi a raggi gammardquo) egrave unrsquoapparecchiatura sviluppataalla fine degli anni Sessanta dedicata alla radiochirurgia stereotassicaintracranica Il termine coniato dal neurochirurgo svedese Lars Leksell indicaquelle metodiche terapeutiche che utilizzano fasci collimati di radiazioni gammaper colpire una lesione del cervello (definita ldquotargetrdquo) basandosi su un sistemadi puntamento ldquostereotassicordquo (cioegrave finalizzato a individuare esattamente nelletre dimensioni spaziali la posizione della lesione) Grazie alla precisionefornita dal sistema di localizzazione stereotassica egrave possibile concentrarealte dosi di radiazioni in un piccolo volume di tessuto cerebrale Lasorgente radioattiva utilizzata egrave il 60Co

Gamma Knife

Patologie trattate

Tumori e metastasi cerebrali Malformazioni artero-venose (MAV) Adenomi ipofisari Neurinomi del nervo acustico Nevralgia del trigemino

Gamma Knife

Gamma Knife

Brachiterapia

La brachiterapia conosciuta anche come radioterapia interna ocurieterapia egrave una forma di radioterapia in cui una sorgente di radiazioni egraveposizionata con precisione allinterno o vicino alla zona da trattare Diconseguenza lesposizione dei tessuti sani posti piugrave lontano dalle fontirisulta minore

Patologie piugrave frequentemente trattate

Cancro della cervice Cancro della prostata Cancro della mammella Neoplasie della pelle

Sorgenti di radiazioni comunemente utilizzate per la brachiterapia

Radionuclidi Tipo Tempo di dimezzamento

Energie

137Cs raggi-γ 3017 anni 0662 MeV

60Co raggi-γ 526 anni 117 e 133 MeV

192Ir raggi-γ 740 giorni 038 MeV

125I raggi-γ 596 giorni 270 - 355 e 310 keV

103Pd raggi-γ 170 giorni 21 keV (media)

106Ru particelle β 102 anni 354 MeV

Brachiterapia

La sorgente viene lasciata allinterno del corpo per un certo periododi tempo in alcuni trattamenti solo per alcuni minuti in altri per alcunigiorni dopodicheacute viene rimossa In alcuni tipi di tumore la sorgenteradioattiva viene lasciata nel corpo in modo permanente egrave il casoper esempio di alcuni tipi di tumore alla prostata

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1932 scoperta del neutrone da parte di Chadwick

1935 Taylor e Goldhaber scoprono che il 10B possiede unrsquoelevata sezione drsquourto per la cattura di neutroni termici

Il range delle particelle alfa e del 7Li egrave dellrsquoordine di 10 microm

1936 Gordon Locher uno scienziato del Franklin Institute in Pennsylvaniariconosce il potenziale terapeutico di questa scoperta e suggerisce che la catturaneutronica possa essere utilizzata per trattare il cancro nellrsquoipotesi che si riesca aconcentrare in maniera selettiva il 10B nelle cellule tumorali

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Very high LET radiationgt 200 keVmicrom

High LET radiation20-200 keVmicrom

Low LET radiation10 keVmicrom

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1951 W H Sweet delMassachusetts General Hospitalsuggerisce per primo di usare taletecnica per trattare i tumori malignidel cervello e di effettuare un trial diBNCT contro il piugrave maligno deitumori cerebrali il glioblastomamultiforme Egli trattograve 10 pazientiaffetti da glioblastoma utilizzandocome composto borato il borace(Na2B4O7 middot10H2O) e come sorgentedi neutroni il reattore nucleare delBNL Purtroppo i risultati furonopiuttosto deludenti tutti i pazientimorirono da 6 a 24 settimane dopoil primo trattamento

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

William H Sweet

Tra il 1959 e il 1961 ulteriori trials clinicifurono realizzati in collaborazione alBrookhaven National Laboratory (BNL) eal Massachusetts General Hospital(MGH) di Boston usando neutroni termicima anche in questo caso i risultati furonodeludenti a causa della scarsa specificitagravedei composti contenenti 10B (borace e sodiopentaborato) dellrsquoinsufficiente penetrazionedei neutroni termici e dei danni troppoelevati ai vasi encefalici che avevano comeconseguenza una necrosi cerebrale Sicercograve in seguito di aumentare laconcentrazione di boro che perograve diventavaelevata anche a livello ematico e cerebralerisultando dannosa Per questo lasperimentazione negli USA fu interrotta nel1961

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Nonostante questi primi insuccessi negli anni successivi diversi gruppi di ricerca in tutto il mondo proseguirono lo studio della BNCT In particolare vanno menzionati gli studi clinici pioneristici diHiroshi Hatanaka in Giappone Dopo avere trascorsoalcuni anni al MGH Hatanaka ritornograve in Giappone nel 1968ed iniziograve un trial clinico con pazienti affetti da glioblastomamultiforme usando un nuovo vettore per il 10B il BSH(sulfidril borano) e fasci di neutroni termici con basso flusso

Hiroshi Hatanaka

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Dal 1968 al 1997 furono trattati150 pazienti con risultati moltopositivi per quanto riguarda iltasso di sopravvivenza (58 a 5anni dal trattamento) soprattuttoper quelli affetti da tumori menoprofondi (lt 6 cm)Questi risultati pur non essendoancora ottimali hanno incentivatonumerose linee di ricerca soprat-tutto negli Stati Uniti e in Europa

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

In questi studi sono stati utilizzati due nuovi composti che hannopermesso di superare almeno in parte i problemi farmacocinetici inizialiil giagrave citato sulfidril borano e la p-borofenilalanina (PBA)

Struttura molecolare di PBA e BSH

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Attualmente la BNCT sembra lrsquounico metodo utile per la terapia delglioblastoma multiforme un tumore resistente a tutte le metodologiechirurgiche radioterapiche e chemioterapiche convenzionali che noneradicano le metastasi microinvasive a livello cerebrale

Boron Neutron Capture Theraphy

Fonte H Joensun et al 2003 Boronneutron capture therapy of brain tumorsclinical trials at the Finnish facility usingboron phenylalanine Journal of NeuronOncology 62 123-134

Kyoto University Research Reactor

Boron Neutron Capture Theraphy

Paziente sottopostoa BNCT presso ilKyoto University Reactor

RICERCA ATTUALE SULLA BNCT

Sviluppo di nuovi compostiborati piugrave selettivi

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

Ultimamente si cerca di spostare lattenzione sugli acceleratori in quanto presentanomolti vantaggi rispetto ai reattori

possono essere tenuti in una struttura ospedaliera

riducono al minimo il problema della radioattivitagrave residua

possono essere spenti piugrave facilmente quando non si utilizzano

linstallazione e la manutenzione risultano piugrave semplici

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

In generale con un acceleratore si riesce a produrre un fascio di neutronisfruttando la collisione di protoni o di deuterio su uno specifico bersaglio

Bersagli piugrave utilizzati 7Li e 9Be che danno luogo alle reazioni

7Li(p n)7Be 7Li(p n)7Be

Schema di un acceleratore lineare con bersaglio di berillio in fase disviluppo in Giappone

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

BNCT in Italia amp progetto TAOrMINA

In Italia gli unici reattori di ricerca attivi sono i due reattori a Casaccia vicinoa Roma (uno termico il TRIA RC-1 e uno veloce il TAPIRO) il reattoreAGN-201 laquoCOSTANZAraquo a Palermo e i due reattori a Pavia (TRIGA MARKII e SM-1) Il reattore di Casaccia che puograve essere utilizzato per la BNCT egrave ilTAPIRO ma attualmente sta ancora attraversando una fase di testpreliminari Ersquo ancora in costruzione lacceleratore di Legnaro pensato perla AB-BNCT (Accelerator Based - Boron Neutron Capture Therapy)

Il TRIGA di Pavia egrave stato protagonista nel pioneristico progetto TAOrMINAla prima BNCT al mondo effettuata su un organo espiantato e poireimpiantato

Progetto TAOrMINA (Trattamento Avanzato di Organi Mediante IrraggiamentoNeutronico ed Autotrapianto) nato allUniversitagrave di Pavia nel 1987 quando sonocominciati gli studi su neoplasie epatiche multifocali molto complicate o impossibilida trattare con le terapie tradizionali

Caso clinico 1

Adulto di sesso maschile (48 anni) sottoposto ad unoperazione diresezione chirurgica del sigma per adenocarcinoma

Sottoposto ad una TAC total body per stadiazione malattia Rivelata presenza di metastasi solo allinterno del fegato (6 noduli a

carico di entrambi i lobi) Sottoposto a 10 cicli di chemioterapia con risposta insufficiente e anzi

peggioramento del quadro metastatico

Il 19 dicembre 2001 il paziente ha iniziato il percorso per sottoporsialla prima BNCT al mondo con autotrapianto epatico

Il progetto TAOrMINA

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Lo Spread Out BraggPeak egrave una distribuzionecostante di dose (inverde) ottenuta dallasovrapposizione di moltipicchi di Braggcorrispondenti a diverseenergie e intensitagraveQuesto permette dirisparmiare gli organiadiacenti al target e diridurre al minimo la dosedepositata sui tessuti sani

Adroterapia

Confronto tra due piani di trattamento per lo stesso tumore ioni carbonio (sopra) fotoni(sotto) Si puograve notare come il carbonio con soli tre campi si conformi meglio alla forma deltumore e come esso risparmi in maniera piugrave efficace i tessuti sani rispetto ai fotoni

Adroterapia

Acceleratoricommerciali per la protonterapia in alto 2 ciclotroni (IBA e VarianAccel) e in basso 2 sincrotroni(Mitsubishi e Hitachi)

Adroterapia

Adroterapia

In Italia sono presenti tre centri per lrsquoadroterapia

CATANA (Centro di AdroTerapia ed Applicazioni Nucleari Avanzate) trattaesclusivamente tumori oculari ha sede presso i LNS a Catania e pertanto egraveattivo solo alcune settimane allrsquoanno

CNAO (Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica) ha sede a Pavia disponedi un sincrotrone e tratta molti tipi di tumore dal 2011 soprattutto con ionicarbonio

Centro di Protonterapia a Trento dispone di due camere rotanti (gantries) chepermettono di regolare lrsquoangolo di entrata del fascio Il primo paziente egrave statotrattato a ottobre 2014

Il ciclotrone ProteusTM235 dellrsquoazienda belga IBA (Energia 230 MeV peso 220 tdiametro 434m) presente in molti centri europei tra cui il Centro di protonterapiaa Trento

Adroterapia

Uno dei due gantry del Centro di Protonterapia a Trento

Adroterapia

Il sincrotrone del CNAO egrave lungo 80 metri e ha un diametro di 25 in due zone interne alla circonferenza nascono i fasci di particelle in dispositivi detti ldquosorgentirdquo

Nelle sorgenti si trova il plasma formato dagli atomi dei gas che hanno perso gli elettroni Con campi magnetici e radiofrequenze tali atomi vengono estratti e si selezionano i protoni e gli ioni di carbonio Questi pacchetti sono preaccelerati e inviati nel sincrotrone dove successivamente sono accelerati fino ad energie cinetiche di 250 MeV per i protoni e 4800 MeVper gli ioni carbonioI fasci vengono poi inviati in una delle tre sale di trattamento Il sincrotrone del CNAO a Pavia

Adroterapia

Lrsquoadroterapia presso il centro di Pavia ora accessibile e gratuitaper tutti i malati oncologici ( La Stampa - 27 aprile 2017)Il Governo ha inserito il trattamento a base di protoni e ioni carbonio neilivelli essenziali di assistenza

Ciograve che ne limitava lrsquoimpiego era il costo dal momento che iltrattamento era rimborsato soltanto dai servizi sanitari regionalidellrsquoEmilia Romagna e della Lombardia Drsquoora in avanti invecelrsquoadroterapia saragrave gratuitamente a disposizione di tutti i malationcologici a cui saragrave indicata Il Governo ha inserito il trattamento abase di protoni e ioni carbonio - una forma avanzata di radioterapia -nei livelli essenziali di assistenza Il trattamento egrave al momento erogatoin una sola struttura italiana il Centro Nazionale di AdroterapiaOncologica (Cnao) di Paviahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip

Adroterapia

Il ldquoGamma Kniferdquo (ldquobisturi a raggi gammardquo) egrave unrsquoapparecchiatura sviluppataalla fine degli anni Sessanta dedicata alla radiochirurgia stereotassicaintracranica Il termine coniato dal neurochirurgo svedese Lars Leksell indicaquelle metodiche terapeutiche che utilizzano fasci collimati di radiazioni gammaper colpire una lesione del cervello (definita ldquotargetrdquo) basandosi su un sistemadi puntamento ldquostereotassicordquo (cioegrave finalizzato a individuare esattamente nelletre dimensioni spaziali la posizione della lesione) Grazie alla precisionefornita dal sistema di localizzazione stereotassica egrave possibile concentrarealte dosi di radiazioni in un piccolo volume di tessuto cerebrale Lasorgente radioattiva utilizzata egrave il 60Co

Gamma Knife

Patologie trattate

Tumori e metastasi cerebrali Malformazioni artero-venose (MAV) Adenomi ipofisari Neurinomi del nervo acustico Nevralgia del trigemino

Gamma Knife

Gamma Knife

Brachiterapia

La brachiterapia conosciuta anche come radioterapia interna ocurieterapia egrave una forma di radioterapia in cui una sorgente di radiazioni egraveposizionata con precisione allinterno o vicino alla zona da trattare Diconseguenza lesposizione dei tessuti sani posti piugrave lontano dalle fontirisulta minore

Patologie piugrave frequentemente trattate

Cancro della cervice Cancro della prostata Cancro della mammella Neoplasie della pelle

Sorgenti di radiazioni comunemente utilizzate per la brachiterapia

Radionuclidi Tipo Tempo di dimezzamento

Energie

137Cs raggi-γ 3017 anni 0662 MeV

60Co raggi-γ 526 anni 117 e 133 MeV

192Ir raggi-γ 740 giorni 038 MeV

125I raggi-γ 596 giorni 270 - 355 e 310 keV

103Pd raggi-γ 170 giorni 21 keV (media)

106Ru particelle β 102 anni 354 MeV

Brachiterapia

La sorgente viene lasciata allinterno del corpo per un certo periododi tempo in alcuni trattamenti solo per alcuni minuti in altri per alcunigiorni dopodicheacute viene rimossa In alcuni tipi di tumore la sorgenteradioattiva viene lasciata nel corpo in modo permanente egrave il casoper esempio di alcuni tipi di tumore alla prostata

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1932 scoperta del neutrone da parte di Chadwick

1935 Taylor e Goldhaber scoprono che il 10B possiede unrsquoelevata sezione drsquourto per la cattura di neutroni termici

Il range delle particelle alfa e del 7Li egrave dellrsquoordine di 10 microm

1936 Gordon Locher uno scienziato del Franklin Institute in Pennsylvaniariconosce il potenziale terapeutico di questa scoperta e suggerisce che la catturaneutronica possa essere utilizzata per trattare il cancro nellrsquoipotesi che si riesca aconcentrare in maniera selettiva il 10B nelle cellule tumorali

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Very high LET radiationgt 200 keVmicrom

High LET radiation20-200 keVmicrom

Low LET radiation10 keVmicrom

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1951 W H Sweet delMassachusetts General Hospitalsuggerisce per primo di usare taletecnica per trattare i tumori malignidel cervello e di effettuare un trial diBNCT contro il piugrave maligno deitumori cerebrali il glioblastomamultiforme Egli trattograve 10 pazientiaffetti da glioblastoma utilizzandocome composto borato il borace(Na2B4O7 middot10H2O) e come sorgentedi neutroni il reattore nucleare delBNL Purtroppo i risultati furonopiuttosto deludenti tutti i pazientimorirono da 6 a 24 settimane dopoil primo trattamento

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

William H Sweet

Tra il 1959 e il 1961 ulteriori trials clinicifurono realizzati in collaborazione alBrookhaven National Laboratory (BNL) eal Massachusetts General Hospital(MGH) di Boston usando neutroni termicima anche in questo caso i risultati furonodeludenti a causa della scarsa specificitagravedei composti contenenti 10B (borace e sodiopentaborato) dellrsquoinsufficiente penetrazionedei neutroni termici e dei danni troppoelevati ai vasi encefalici che avevano comeconseguenza una necrosi cerebrale Sicercograve in seguito di aumentare laconcentrazione di boro che perograve diventavaelevata anche a livello ematico e cerebralerisultando dannosa Per questo lasperimentazione negli USA fu interrotta nel1961

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Nonostante questi primi insuccessi negli anni successivi diversi gruppi di ricerca in tutto il mondo proseguirono lo studio della BNCT In particolare vanno menzionati gli studi clinici pioneristici diHiroshi Hatanaka in Giappone Dopo avere trascorsoalcuni anni al MGH Hatanaka ritornograve in Giappone nel 1968ed iniziograve un trial clinico con pazienti affetti da glioblastomamultiforme usando un nuovo vettore per il 10B il BSH(sulfidril borano) e fasci di neutroni termici con basso flusso

Hiroshi Hatanaka

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Dal 1968 al 1997 furono trattati150 pazienti con risultati moltopositivi per quanto riguarda iltasso di sopravvivenza (58 a 5anni dal trattamento) soprattuttoper quelli affetti da tumori menoprofondi (lt 6 cm)Questi risultati pur non essendoancora ottimali hanno incentivatonumerose linee di ricerca soprat-tutto negli Stati Uniti e in Europa

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

In questi studi sono stati utilizzati due nuovi composti che hannopermesso di superare almeno in parte i problemi farmacocinetici inizialiil giagrave citato sulfidril borano e la p-borofenilalanina (PBA)

Struttura molecolare di PBA e BSH

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Attualmente la BNCT sembra lrsquounico metodo utile per la terapia delglioblastoma multiforme un tumore resistente a tutte le metodologiechirurgiche radioterapiche e chemioterapiche convenzionali che noneradicano le metastasi microinvasive a livello cerebrale

Boron Neutron Capture Theraphy

Fonte H Joensun et al 2003 Boronneutron capture therapy of brain tumorsclinical trials at the Finnish facility usingboron phenylalanine Journal of NeuronOncology 62 123-134

Kyoto University Research Reactor

Boron Neutron Capture Theraphy

Paziente sottopostoa BNCT presso ilKyoto University Reactor

RICERCA ATTUALE SULLA BNCT

Sviluppo di nuovi compostiborati piugrave selettivi

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

Ultimamente si cerca di spostare lattenzione sugli acceleratori in quanto presentanomolti vantaggi rispetto ai reattori

possono essere tenuti in una struttura ospedaliera

riducono al minimo il problema della radioattivitagrave residua

possono essere spenti piugrave facilmente quando non si utilizzano

linstallazione e la manutenzione risultano piugrave semplici

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

In generale con un acceleratore si riesce a produrre un fascio di neutronisfruttando la collisione di protoni o di deuterio su uno specifico bersaglio

Bersagli piugrave utilizzati 7Li e 9Be che danno luogo alle reazioni

7Li(p n)7Be 7Li(p n)7Be

Schema di un acceleratore lineare con bersaglio di berillio in fase disviluppo in Giappone

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

BNCT in Italia amp progetto TAOrMINA

In Italia gli unici reattori di ricerca attivi sono i due reattori a Casaccia vicinoa Roma (uno termico il TRIA RC-1 e uno veloce il TAPIRO) il reattoreAGN-201 laquoCOSTANZAraquo a Palermo e i due reattori a Pavia (TRIGA MARKII e SM-1) Il reattore di Casaccia che puograve essere utilizzato per la BNCT egrave ilTAPIRO ma attualmente sta ancora attraversando una fase di testpreliminari Ersquo ancora in costruzione lacceleratore di Legnaro pensato perla AB-BNCT (Accelerator Based - Boron Neutron Capture Therapy)

Il TRIGA di Pavia egrave stato protagonista nel pioneristico progetto TAOrMINAla prima BNCT al mondo effettuata su un organo espiantato e poireimpiantato

Progetto TAOrMINA (Trattamento Avanzato di Organi Mediante IrraggiamentoNeutronico ed Autotrapianto) nato allUniversitagrave di Pavia nel 1987 quando sonocominciati gli studi su neoplasie epatiche multifocali molto complicate o impossibilida trattare con le terapie tradizionali

Caso clinico 1

Adulto di sesso maschile (48 anni) sottoposto ad unoperazione diresezione chirurgica del sigma per adenocarcinoma

Sottoposto ad una TAC total body per stadiazione malattia Rivelata presenza di metastasi solo allinterno del fegato (6 noduli a

carico di entrambi i lobi) Sottoposto a 10 cicli di chemioterapia con risposta insufficiente e anzi

peggioramento del quadro metastatico

Il 19 dicembre 2001 il paziente ha iniziato il percorso per sottoporsialla prima BNCT al mondo con autotrapianto epatico

Il progetto TAOrMINA

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Confronto tra due piani di trattamento per lo stesso tumore ioni carbonio (sopra) fotoni(sotto) Si puograve notare come il carbonio con soli tre campi si conformi meglio alla forma deltumore e come esso risparmi in maniera piugrave efficace i tessuti sani rispetto ai fotoni

Adroterapia

Acceleratoricommerciali per la protonterapia in alto 2 ciclotroni (IBA e VarianAccel) e in basso 2 sincrotroni(Mitsubishi e Hitachi)

Adroterapia

Adroterapia

In Italia sono presenti tre centri per lrsquoadroterapia

CATANA (Centro di AdroTerapia ed Applicazioni Nucleari Avanzate) trattaesclusivamente tumori oculari ha sede presso i LNS a Catania e pertanto egraveattivo solo alcune settimane allrsquoanno

CNAO (Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica) ha sede a Pavia disponedi un sincrotrone e tratta molti tipi di tumore dal 2011 soprattutto con ionicarbonio

Centro di Protonterapia a Trento dispone di due camere rotanti (gantries) chepermettono di regolare lrsquoangolo di entrata del fascio Il primo paziente egrave statotrattato a ottobre 2014

Il ciclotrone ProteusTM235 dellrsquoazienda belga IBA (Energia 230 MeV peso 220 tdiametro 434m) presente in molti centri europei tra cui il Centro di protonterapiaa Trento

Adroterapia

Uno dei due gantry del Centro di Protonterapia a Trento

Adroterapia

Il sincrotrone del CNAO egrave lungo 80 metri e ha un diametro di 25 in due zone interne alla circonferenza nascono i fasci di particelle in dispositivi detti ldquosorgentirdquo

Nelle sorgenti si trova il plasma formato dagli atomi dei gas che hanno perso gli elettroni Con campi magnetici e radiofrequenze tali atomi vengono estratti e si selezionano i protoni e gli ioni di carbonio Questi pacchetti sono preaccelerati e inviati nel sincrotrone dove successivamente sono accelerati fino ad energie cinetiche di 250 MeV per i protoni e 4800 MeVper gli ioni carbonioI fasci vengono poi inviati in una delle tre sale di trattamento Il sincrotrone del CNAO a Pavia

Adroterapia

Lrsquoadroterapia presso il centro di Pavia ora accessibile e gratuitaper tutti i malati oncologici ( La Stampa - 27 aprile 2017)Il Governo ha inserito il trattamento a base di protoni e ioni carbonio neilivelli essenziali di assistenza

Ciograve che ne limitava lrsquoimpiego era il costo dal momento che iltrattamento era rimborsato soltanto dai servizi sanitari regionalidellrsquoEmilia Romagna e della Lombardia Drsquoora in avanti invecelrsquoadroterapia saragrave gratuitamente a disposizione di tutti i malationcologici a cui saragrave indicata Il Governo ha inserito il trattamento abase di protoni e ioni carbonio - una forma avanzata di radioterapia -nei livelli essenziali di assistenza Il trattamento egrave al momento erogatoin una sola struttura italiana il Centro Nazionale di AdroterapiaOncologica (Cnao) di Paviahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip

Adroterapia

Il ldquoGamma Kniferdquo (ldquobisturi a raggi gammardquo) egrave unrsquoapparecchiatura sviluppataalla fine degli anni Sessanta dedicata alla radiochirurgia stereotassicaintracranica Il termine coniato dal neurochirurgo svedese Lars Leksell indicaquelle metodiche terapeutiche che utilizzano fasci collimati di radiazioni gammaper colpire una lesione del cervello (definita ldquotargetrdquo) basandosi su un sistemadi puntamento ldquostereotassicordquo (cioegrave finalizzato a individuare esattamente nelletre dimensioni spaziali la posizione della lesione) Grazie alla precisionefornita dal sistema di localizzazione stereotassica egrave possibile concentrarealte dosi di radiazioni in un piccolo volume di tessuto cerebrale Lasorgente radioattiva utilizzata egrave il 60Co

Gamma Knife

Patologie trattate

Tumori e metastasi cerebrali Malformazioni artero-venose (MAV) Adenomi ipofisari Neurinomi del nervo acustico Nevralgia del trigemino

Gamma Knife

Gamma Knife

Brachiterapia

La brachiterapia conosciuta anche come radioterapia interna ocurieterapia egrave una forma di radioterapia in cui una sorgente di radiazioni egraveposizionata con precisione allinterno o vicino alla zona da trattare Diconseguenza lesposizione dei tessuti sani posti piugrave lontano dalle fontirisulta minore

Patologie piugrave frequentemente trattate

Cancro della cervice Cancro della prostata Cancro della mammella Neoplasie della pelle

Sorgenti di radiazioni comunemente utilizzate per la brachiterapia

Radionuclidi Tipo Tempo di dimezzamento

Energie

137Cs raggi-γ 3017 anni 0662 MeV

60Co raggi-γ 526 anni 117 e 133 MeV

192Ir raggi-γ 740 giorni 038 MeV

125I raggi-γ 596 giorni 270 - 355 e 310 keV

103Pd raggi-γ 170 giorni 21 keV (media)

106Ru particelle β 102 anni 354 MeV

Brachiterapia

La sorgente viene lasciata allinterno del corpo per un certo periododi tempo in alcuni trattamenti solo per alcuni minuti in altri per alcunigiorni dopodicheacute viene rimossa In alcuni tipi di tumore la sorgenteradioattiva viene lasciata nel corpo in modo permanente egrave il casoper esempio di alcuni tipi di tumore alla prostata

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1932 scoperta del neutrone da parte di Chadwick

1935 Taylor e Goldhaber scoprono che il 10B possiede unrsquoelevata sezione drsquourto per la cattura di neutroni termici

Il range delle particelle alfa e del 7Li egrave dellrsquoordine di 10 microm

1936 Gordon Locher uno scienziato del Franklin Institute in Pennsylvaniariconosce il potenziale terapeutico di questa scoperta e suggerisce che la catturaneutronica possa essere utilizzata per trattare il cancro nellrsquoipotesi che si riesca aconcentrare in maniera selettiva il 10B nelle cellule tumorali

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Very high LET radiationgt 200 keVmicrom

High LET radiation20-200 keVmicrom

Low LET radiation10 keVmicrom

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1951 W H Sweet delMassachusetts General Hospitalsuggerisce per primo di usare taletecnica per trattare i tumori malignidel cervello e di effettuare un trial diBNCT contro il piugrave maligno deitumori cerebrali il glioblastomamultiforme Egli trattograve 10 pazientiaffetti da glioblastoma utilizzandocome composto borato il borace(Na2B4O7 middot10H2O) e come sorgentedi neutroni il reattore nucleare delBNL Purtroppo i risultati furonopiuttosto deludenti tutti i pazientimorirono da 6 a 24 settimane dopoil primo trattamento

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

William H Sweet

Tra il 1959 e il 1961 ulteriori trials clinicifurono realizzati in collaborazione alBrookhaven National Laboratory (BNL) eal Massachusetts General Hospital(MGH) di Boston usando neutroni termicima anche in questo caso i risultati furonodeludenti a causa della scarsa specificitagravedei composti contenenti 10B (borace e sodiopentaborato) dellrsquoinsufficiente penetrazionedei neutroni termici e dei danni troppoelevati ai vasi encefalici che avevano comeconseguenza una necrosi cerebrale Sicercograve in seguito di aumentare laconcentrazione di boro che perograve diventavaelevata anche a livello ematico e cerebralerisultando dannosa Per questo lasperimentazione negli USA fu interrotta nel1961

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Nonostante questi primi insuccessi negli anni successivi diversi gruppi di ricerca in tutto il mondo proseguirono lo studio della BNCT In particolare vanno menzionati gli studi clinici pioneristici diHiroshi Hatanaka in Giappone Dopo avere trascorsoalcuni anni al MGH Hatanaka ritornograve in Giappone nel 1968ed iniziograve un trial clinico con pazienti affetti da glioblastomamultiforme usando un nuovo vettore per il 10B il BSH(sulfidril borano) e fasci di neutroni termici con basso flusso

Hiroshi Hatanaka

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Dal 1968 al 1997 furono trattati150 pazienti con risultati moltopositivi per quanto riguarda iltasso di sopravvivenza (58 a 5anni dal trattamento) soprattuttoper quelli affetti da tumori menoprofondi (lt 6 cm)Questi risultati pur non essendoancora ottimali hanno incentivatonumerose linee di ricerca soprat-tutto negli Stati Uniti e in Europa

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

In questi studi sono stati utilizzati due nuovi composti che hannopermesso di superare almeno in parte i problemi farmacocinetici inizialiil giagrave citato sulfidril borano e la p-borofenilalanina (PBA)

Struttura molecolare di PBA e BSH

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Attualmente la BNCT sembra lrsquounico metodo utile per la terapia delglioblastoma multiforme un tumore resistente a tutte le metodologiechirurgiche radioterapiche e chemioterapiche convenzionali che noneradicano le metastasi microinvasive a livello cerebrale

Boron Neutron Capture Theraphy

Fonte H Joensun et al 2003 Boronneutron capture therapy of brain tumorsclinical trials at the Finnish facility usingboron phenylalanine Journal of NeuronOncology 62 123-134

Kyoto University Research Reactor

Boron Neutron Capture Theraphy

Paziente sottopostoa BNCT presso ilKyoto University Reactor

RICERCA ATTUALE SULLA BNCT

Sviluppo di nuovi compostiborati piugrave selettivi

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

Ultimamente si cerca di spostare lattenzione sugli acceleratori in quanto presentanomolti vantaggi rispetto ai reattori

possono essere tenuti in una struttura ospedaliera

riducono al minimo il problema della radioattivitagrave residua

possono essere spenti piugrave facilmente quando non si utilizzano

linstallazione e la manutenzione risultano piugrave semplici

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

In generale con un acceleratore si riesce a produrre un fascio di neutronisfruttando la collisione di protoni o di deuterio su uno specifico bersaglio

Bersagli piugrave utilizzati 7Li e 9Be che danno luogo alle reazioni

7Li(p n)7Be 7Li(p n)7Be

Schema di un acceleratore lineare con bersaglio di berillio in fase disviluppo in Giappone

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

BNCT in Italia amp progetto TAOrMINA

In Italia gli unici reattori di ricerca attivi sono i due reattori a Casaccia vicinoa Roma (uno termico il TRIA RC-1 e uno veloce il TAPIRO) il reattoreAGN-201 laquoCOSTANZAraquo a Palermo e i due reattori a Pavia (TRIGA MARKII e SM-1) Il reattore di Casaccia che puograve essere utilizzato per la BNCT egrave ilTAPIRO ma attualmente sta ancora attraversando una fase di testpreliminari Ersquo ancora in costruzione lacceleratore di Legnaro pensato perla AB-BNCT (Accelerator Based - Boron Neutron Capture Therapy)

Il TRIGA di Pavia egrave stato protagonista nel pioneristico progetto TAOrMINAla prima BNCT al mondo effettuata su un organo espiantato e poireimpiantato

Progetto TAOrMINA (Trattamento Avanzato di Organi Mediante IrraggiamentoNeutronico ed Autotrapianto) nato allUniversitagrave di Pavia nel 1987 quando sonocominciati gli studi su neoplasie epatiche multifocali molto complicate o impossibilida trattare con le terapie tradizionali

Caso clinico 1

Adulto di sesso maschile (48 anni) sottoposto ad unoperazione diresezione chirurgica del sigma per adenocarcinoma

Sottoposto ad una TAC total body per stadiazione malattia Rivelata presenza di metastasi solo allinterno del fegato (6 noduli a

carico di entrambi i lobi) Sottoposto a 10 cicli di chemioterapia con risposta insufficiente e anzi

peggioramento del quadro metastatico

Il 19 dicembre 2001 il paziente ha iniziato il percorso per sottoporsialla prima BNCT al mondo con autotrapianto epatico

Il progetto TAOrMINA

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Acceleratoricommerciali per la protonterapia in alto 2 ciclotroni (IBA e VarianAccel) e in basso 2 sincrotroni(Mitsubishi e Hitachi)

Adroterapia

Adroterapia

In Italia sono presenti tre centri per lrsquoadroterapia

CATANA (Centro di AdroTerapia ed Applicazioni Nucleari Avanzate) trattaesclusivamente tumori oculari ha sede presso i LNS a Catania e pertanto egraveattivo solo alcune settimane allrsquoanno

CNAO (Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica) ha sede a Pavia disponedi un sincrotrone e tratta molti tipi di tumore dal 2011 soprattutto con ionicarbonio

Centro di Protonterapia a Trento dispone di due camere rotanti (gantries) chepermettono di regolare lrsquoangolo di entrata del fascio Il primo paziente egrave statotrattato a ottobre 2014

Il ciclotrone ProteusTM235 dellrsquoazienda belga IBA (Energia 230 MeV peso 220 tdiametro 434m) presente in molti centri europei tra cui il Centro di protonterapiaa Trento

Adroterapia

Uno dei due gantry del Centro di Protonterapia a Trento

Adroterapia

Il sincrotrone del CNAO egrave lungo 80 metri e ha un diametro di 25 in due zone interne alla circonferenza nascono i fasci di particelle in dispositivi detti ldquosorgentirdquo

Nelle sorgenti si trova il plasma formato dagli atomi dei gas che hanno perso gli elettroni Con campi magnetici e radiofrequenze tali atomi vengono estratti e si selezionano i protoni e gli ioni di carbonio Questi pacchetti sono preaccelerati e inviati nel sincrotrone dove successivamente sono accelerati fino ad energie cinetiche di 250 MeV per i protoni e 4800 MeVper gli ioni carbonioI fasci vengono poi inviati in una delle tre sale di trattamento Il sincrotrone del CNAO a Pavia

Adroterapia

Lrsquoadroterapia presso il centro di Pavia ora accessibile e gratuitaper tutti i malati oncologici ( La Stampa - 27 aprile 2017)Il Governo ha inserito il trattamento a base di protoni e ioni carbonio neilivelli essenziali di assistenza

Ciograve che ne limitava lrsquoimpiego era il costo dal momento che iltrattamento era rimborsato soltanto dai servizi sanitari regionalidellrsquoEmilia Romagna e della Lombardia Drsquoora in avanti invecelrsquoadroterapia saragrave gratuitamente a disposizione di tutti i malationcologici a cui saragrave indicata Il Governo ha inserito il trattamento abase di protoni e ioni carbonio - una forma avanzata di radioterapia -nei livelli essenziali di assistenza Il trattamento egrave al momento erogatoin una sola struttura italiana il Centro Nazionale di AdroterapiaOncologica (Cnao) di Paviahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip

Adroterapia

Il ldquoGamma Kniferdquo (ldquobisturi a raggi gammardquo) egrave unrsquoapparecchiatura sviluppataalla fine degli anni Sessanta dedicata alla radiochirurgia stereotassicaintracranica Il termine coniato dal neurochirurgo svedese Lars Leksell indicaquelle metodiche terapeutiche che utilizzano fasci collimati di radiazioni gammaper colpire una lesione del cervello (definita ldquotargetrdquo) basandosi su un sistemadi puntamento ldquostereotassicordquo (cioegrave finalizzato a individuare esattamente nelletre dimensioni spaziali la posizione della lesione) Grazie alla precisionefornita dal sistema di localizzazione stereotassica egrave possibile concentrarealte dosi di radiazioni in un piccolo volume di tessuto cerebrale Lasorgente radioattiva utilizzata egrave il 60Co

Gamma Knife

Patologie trattate

Tumori e metastasi cerebrali Malformazioni artero-venose (MAV) Adenomi ipofisari Neurinomi del nervo acustico Nevralgia del trigemino

Gamma Knife

Gamma Knife

Brachiterapia

La brachiterapia conosciuta anche come radioterapia interna ocurieterapia egrave una forma di radioterapia in cui una sorgente di radiazioni egraveposizionata con precisione allinterno o vicino alla zona da trattare Diconseguenza lesposizione dei tessuti sani posti piugrave lontano dalle fontirisulta minore

Patologie piugrave frequentemente trattate

Cancro della cervice Cancro della prostata Cancro della mammella Neoplasie della pelle

Sorgenti di radiazioni comunemente utilizzate per la brachiterapia

Radionuclidi Tipo Tempo di dimezzamento

Energie

137Cs raggi-γ 3017 anni 0662 MeV

60Co raggi-γ 526 anni 117 e 133 MeV

192Ir raggi-γ 740 giorni 038 MeV

125I raggi-γ 596 giorni 270 - 355 e 310 keV

103Pd raggi-γ 170 giorni 21 keV (media)

106Ru particelle β 102 anni 354 MeV

Brachiterapia

La sorgente viene lasciata allinterno del corpo per un certo periododi tempo in alcuni trattamenti solo per alcuni minuti in altri per alcunigiorni dopodicheacute viene rimossa In alcuni tipi di tumore la sorgenteradioattiva viene lasciata nel corpo in modo permanente egrave il casoper esempio di alcuni tipi di tumore alla prostata

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1932 scoperta del neutrone da parte di Chadwick

1935 Taylor e Goldhaber scoprono che il 10B possiede unrsquoelevata sezione drsquourto per la cattura di neutroni termici

Il range delle particelle alfa e del 7Li egrave dellrsquoordine di 10 microm

1936 Gordon Locher uno scienziato del Franklin Institute in Pennsylvaniariconosce il potenziale terapeutico di questa scoperta e suggerisce che la catturaneutronica possa essere utilizzata per trattare il cancro nellrsquoipotesi che si riesca aconcentrare in maniera selettiva il 10B nelle cellule tumorali

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Very high LET radiationgt 200 keVmicrom

High LET radiation20-200 keVmicrom

Low LET radiation10 keVmicrom

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1951 W H Sweet delMassachusetts General Hospitalsuggerisce per primo di usare taletecnica per trattare i tumori malignidel cervello e di effettuare un trial diBNCT contro il piugrave maligno deitumori cerebrali il glioblastomamultiforme Egli trattograve 10 pazientiaffetti da glioblastoma utilizzandocome composto borato il borace(Na2B4O7 middot10H2O) e come sorgentedi neutroni il reattore nucleare delBNL Purtroppo i risultati furonopiuttosto deludenti tutti i pazientimorirono da 6 a 24 settimane dopoil primo trattamento

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

William H Sweet

Tra il 1959 e il 1961 ulteriori trials clinicifurono realizzati in collaborazione alBrookhaven National Laboratory (BNL) eal Massachusetts General Hospital(MGH) di Boston usando neutroni termicima anche in questo caso i risultati furonodeludenti a causa della scarsa specificitagravedei composti contenenti 10B (borace e sodiopentaborato) dellrsquoinsufficiente penetrazionedei neutroni termici e dei danni troppoelevati ai vasi encefalici che avevano comeconseguenza una necrosi cerebrale Sicercograve in seguito di aumentare laconcentrazione di boro che perograve diventavaelevata anche a livello ematico e cerebralerisultando dannosa Per questo lasperimentazione negli USA fu interrotta nel1961

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Nonostante questi primi insuccessi negli anni successivi diversi gruppi di ricerca in tutto il mondo proseguirono lo studio della BNCT In particolare vanno menzionati gli studi clinici pioneristici diHiroshi Hatanaka in Giappone Dopo avere trascorsoalcuni anni al MGH Hatanaka ritornograve in Giappone nel 1968ed iniziograve un trial clinico con pazienti affetti da glioblastomamultiforme usando un nuovo vettore per il 10B il BSH(sulfidril borano) e fasci di neutroni termici con basso flusso

Hiroshi Hatanaka

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Dal 1968 al 1997 furono trattati150 pazienti con risultati moltopositivi per quanto riguarda iltasso di sopravvivenza (58 a 5anni dal trattamento) soprattuttoper quelli affetti da tumori menoprofondi (lt 6 cm)Questi risultati pur non essendoancora ottimali hanno incentivatonumerose linee di ricerca soprat-tutto negli Stati Uniti e in Europa

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

In questi studi sono stati utilizzati due nuovi composti che hannopermesso di superare almeno in parte i problemi farmacocinetici inizialiil giagrave citato sulfidril borano e la p-borofenilalanina (PBA)

Struttura molecolare di PBA e BSH

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Attualmente la BNCT sembra lrsquounico metodo utile per la terapia delglioblastoma multiforme un tumore resistente a tutte le metodologiechirurgiche radioterapiche e chemioterapiche convenzionali che noneradicano le metastasi microinvasive a livello cerebrale

Boron Neutron Capture Theraphy

Fonte H Joensun et al 2003 Boronneutron capture therapy of brain tumorsclinical trials at the Finnish facility usingboron phenylalanine Journal of NeuronOncology 62 123-134

Kyoto University Research Reactor

Boron Neutron Capture Theraphy

Paziente sottopostoa BNCT presso ilKyoto University Reactor

RICERCA ATTUALE SULLA BNCT

Sviluppo di nuovi compostiborati piugrave selettivi

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

Ultimamente si cerca di spostare lattenzione sugli acceleratori in quanto presentanomolti vantaggi rispetto ai reattori

possono essere tenuti in una struttura ospedaliera

riducono al minimo il problema della radioattivitagrave residua

possono essere spenti piugrave facilmente quando non si utilizzano

linstallazione e la manutenzione risultano piugrave semplici

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

In generale con un acceleratore si riesce a produrre un fascio di neutronisfruttando la collisione di protoni o di deuterio su uno specifico bersaglio

Bersagli piugrave utilizzati 7Li e 9Be che danno luogo alle reazioni

7Li(p n)7Be 7Li(p n)7Be

Schema di un acceleratore lineare con bersaglio di berillio in fase disviluppo in Giappone

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

BNCT in Italia amp progetto TAOrMINA

In Italia gli unici reattori di ricerca attivi sono i due reattori a Casaccia vicinoa Roma (uno termico il TRIA RC-1 e uno veloce il TAPIRO) il reattoreAGN-201 laquoCOSTANZAraquo a Palermo e i due reattori a Pavia (TRIGA MARKII e SM-1) Il reattore di Casaccia che puograve essere utilizzato per la BNCT egrave ilTAPIRO ma attualmente sta ancora attraversando una fase di testpreliminari Ersquo ancora in costruzione lacceleratore di Legnaro pensato perla AB-BNCT (Accelerator Based - Boron Neutron Capture Therapy)

Il TRIGA di Pavia egrave stato protagonista nel pioneristico progetto TAOrMINAla prima BNCT al mondo effettuata su un organo espiantato e poireimpiantato

Progetto TAOrMINA (Trattamento Avanzato di Organi Mediante IrraggiamentoNeutronico ed Autotrapianto) nato allUniversitagrave di Pavia nel 1987 quando sonocominciati gli studi su neoplasie epatiche multifocali molto complicate o impossibilida trattare con le terapie tradizionali

Caso clinico 1

Adulto di sesso maschile (48 anni) sottoposto ad unoperazione diresezione chirurgica del sigma per adenocarcinoma

Sottoposto ad una TAC total body per stadiazione malattia Rivelata presenza di metastasi solo allinterno del fegato (6 noduli a

carico di entrambi i lobi) Sottoposto a 10 cicli di chemioterapia con risposta insufficiente e anzi

peggioramento del quadro metastatico

Il 19 dicembre 2001 il paziente ha iniziato il percorso per sottoporsialla prima BNCT al mondo con autotrapianto epatico

Il progetto TAOrMINA

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Adroterapia

In Italia sono presenti tre centri per lrsquoadroterapia

CATANA (Centro di AdroTerapia ed Applicazioni Nucleari Avanzate) trattaesclusivamente tumori oculari ha sede presso i LNS a Catania e pertanto egraveattivo solo alcune settimane allrsquoanno

CNAO (Centro Nazionale di Adroterapia Oncologica) ha sede a Pavia disponedi un sincrotrone e tratta molti tipi di tumore dal 2011 soprattutto con ionicarbonio

Centro di Protonterapia a Trento dispone di due camere rotanti (gantries) chepermettono di regolare lrsquoangolo di entrata del fascio Il primo paziente egrave statotrattato a ottobre 2014

Il ciclotrone ProteusTM235 dellrsquoazienda belga IBA (Energia 230 MeV peso 220 tdiametro 434m) presente in molti centri europei tra cui il Centro di protonterapiaa Trento

Adroterapia

Uno dei due gantry del Centro di Protonterapia a Trento

Adroterapia

Il sincrotrone del CNAO egrave lungo 80 metri e ha un diametro di 25 in due zone interne alla circonferenza nascono i fasci di particelle in dispositivi detti ldquosorgentirdquo

Nelle sorgenti si trova il plasma formato dagli atomi dei gas che hanno perso gli elettroni Con campi magnetici e radiofrequenze tali atomi vengono estratti e si selezionano i protoni e gli ioni di carbonio Questi pacchetti sono preaccelerati e inviati nel sincrotrone dove successivamente sono accelerati fino ad energie cinetiche di 250 MeV per i protoni e 4800 MeVper gli ioni carbonioI fasci vengono poi inviati in una delle tre sale di trattamento Il sincrotrone del CNAO a Pavia

Adroterapia

Lrsquoadroterapia presso il centro di Pavia ora accessibile e gratuitaper tutti i malati oncologici ( La Stampa - 27 aprile 2017)Il Governo ha inserito il trattamento a base di protoni e ioni carbonio neilivelli essenziali di assistenza

Ciograve che ne limitava lrsquoimpiego era il costo dal momento che iltrattamento era rimborsato soltanto dai servizi sanitari regionalidellrsquoEmilia Romagna e della Lombardia Drsquoora in avanti invecelrsquoadroterapia saragrave gratuitamente a disposizione di tutti i malationcologici a cui saragrave indicata Il Governo ha inserito il trattamento abase di protoni e ioni carbonio - una forma avanzata di radioterapia -nei livelli essenziali di assistenza Il trattamento egrave al momento erogatoin una sola struttura italiana il Centro Nazionale di AdroterapiaOncologica (Cnao) di Paviahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip

Adroterapia

Il ldquoGamma Kniferdquo (ldquobisturi a raggi gammardquo) egrave unrsquoapparecchiatura sviluppataalla fine degli anni Sessanta dedicata alla radiochirurgia stereotassicaintracranica Il termine coniato dal neurochirurgo svedese Lars Leksell indicaquelle metodiche terapeutiche che utilizzano fasci collimati di radiazioni gammaper colpire una lesione del cervello (definita ldquotargetrdquo) basandosi su un sistemadi puntamento ldquostereotassicordquo (cioegrave finalizzato a individuare esattamente nelletre dimensioni spaziali la posizione della lesione) Grazie alla precisionefornita dal sistema di localizzazione stereotassica egrave possibile concentrarealte dosi di radiazioni in un piccolo volume di tessuto cerebrale Lasorgente radioattiva utilizzata egrave il 60Co

Gamma Knife

Patologie trattate

Tumori e metastasi cerebrali Malformazioni artero-venose (MAV) Adenomi ipofisari Neurinomi del nervo acustico Nevralgia del trigemino

Gamma Knife

Gamma Knife

Brachiterapia

La brachiterapia conosciuta anche come radioterapia interna ocurieterapia egrave una forma di radioterapia in cui una sorgente di radiazioni egraveposizionata con precisione allinterno o vicino alla zona da trattare Diconseguenza lesposizione dei tessuti sani posti piugrave lontano dalle fontirisulta minore

Patologie piugrave frequentemente trattate

Cancro della cervice Cancro della prostata Cancro della mammella Neoplasie della pelle

Sorgenti di radiazioni comunemente utilizzate per la brachiterapia

Radionuclidi Tipo Tempo di dimezzamento

Energie

137Cs raggi-γ 3017 anni 0662 MeV

60Co raggi-γ 526 anni 117 e 133 MeV

192Ir raggi-γ 740 giorni 038 MeV

125I raggi-γ 596 giorni 270 - 355 e 310 keV

103Pd raggi-γ 170 giorni 21 keV (media)

106Ru particelle β 102 anni 354 MeV

Brachiterapia

La sorgente viene lasciata allinterno del corpo per un certo periododi tempo in alcuni trattamenti solo per alcuni minuti in altri per alcunigiorni dopodicheacute viene rimossa In alcuni tipi di tumore la sorgenteradioattiva viene lasciata nel corpo in modo permanente egrave il casoper esempio di alcuni tipi di tumore alla prostata

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1932 scoperta del neutrone da parte di Chadwick

1935 Taylor e Goldhaber scoprono che il 10B possiede unrsquoelevata sezione drsquourto per la cattura di neutroni termici

Il range delle particelle alfa e del 7Li egrave dellrsquoordine di 10 microm

1936 Gordon Locher uno scienziato del Franklin Institute in Pennsylvaniariconosce il potenziale terapeutico di questa scoperta e suggerisce che la catturaneutronica possa essere utilizzata per trattare il cancro nellrsquoipotesi che si riesca aconcentrare in maniera selettiva il 10B nelle cellule tumorali

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Very high LET radiationgt 200 keVmicrom

High LET radiation20-200 keVmicrom

Low LET radiation10 keVmicrom

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1951 W H Sweet delMassachusetts General Hospitalsuggerisce per primo di usare taletecnica per trattare i tumori malignidel cervello e di effettuare un trial diBNCT contro il piugrave maligno deitumori cerebrali il glioblastomamultiforme Egli trattograve 10 pazientiaffetti da glioblastoma utilizzandocome composto borato il borace(Na2B4O7 middot10H2O) e come sorgentedi neutroni il reattore nucleare delBNL Purtroppo i risultati furonopiuttosto deludenti tutti i pazientimorirono da 6 a 24 settimane dopoil primo trattamento

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

William H Sweet

Tra il 1959 e il 1961 ulteriori trials clinicifurono realizzati in collaborazione alBrookhaven National Laboratory (BNL) eal Massachusetts General Hospital(MGH) di Boston usando neutroni termicima anche in questo caso i risultati furonodeludenti a causa della scarsa specificitagravedei composti contenenti 10B (borace e sodiopentaborato) dellrsquoinsufficiente penetrazionedei neutroni termici e dei danni troppoelevati ai vasi encefalici che avevano comeconseguenza una necrosi cerebrale Sicercograve in seguito di aumentare laconcentrazione di boro che perograve diventavaelevata anche a livello ematico e cerebralerisultando dannosa Per questo lasperimentazione negli USA fu interrotta nel1961

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Nonostante questi primi insuccessi negli anni successivi diversi gruppi di ricerca in tutto il mondo proseguirono lo studio della BNCT In particolare vanno menzionati gli studi clinici pioneristici diHiroshi Hatanaka in Giappone Dopo avere trascorsoalcuni anni al MGH Hatanaka ritornograve in Giappone nel 1968ed iniziograve un trial clinico con pazienti affetti da glioblastomamultiforme usando un nuovo vettore per il 10B il BSH(sulfidril borano) e fasci di neutroni termici con basso flusso

Hiroshi Hatanaka

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Dal 1968 al 1997 furono trattati150 pazienti con risultati moltopositivi per quanto riguarda iltasso di sopravvivenza (58 a 5anni dal trattamento) soprattuttoper quelli affetti da tumori menoprofondi (lt 6 cm)Questi risultati pur non essendoancora ottimali hanno incentivatonumerose linee di ricerca soprat-tutto negli Stati Uniti e in Europa

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

In questi studi sono stati utilizzati due nuovi composti che hannopermesso di superare almeno in parte i problemi farmacocinetici inizialiil giagrave citato sulfidril borano e la p-borofenilalanina (PBA)

Struttura molecolare di PBA e BSH

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Attualmente la BNCT sembra lrsquounico metodo utile per la terapia delglioblastoma multiforme un tumore resistente a tutte le metodologiechirurgiche radioterapiche e chemioterapiche convenzionali che noneradicano le metastasi microinvasive a livello cerebrale

Boron Neutron Capture Theraphy

Fonte H Joensun et al 2003 Boronneutron capture therapy of brain tumorsclinical trials at the Finnish facility usingboron phenylalanine Journal of NeuronOncology 62 123-134

Kyoto University Research Reactor

Boron Neutron Capture Theraphy

Paziente sottopostoa BNCT presso ilKyoto University Reactor

RICERCA ATTUALE SULLA BNCT

Sviluppo di nuovi compostiborati piugrave selettivi

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

Ultimamente si cerca di spostare lattenzione sugli acceleratori in quanto presentanomolti vantaggi rispetto ai reattori

possono essere tenuti in una struttura ospedaliera

riducono al minimo il problema della radioattivitagrave residua

possono essere spenti piugrave facilmente quando non si utilizzano

linstallazione e la manutenzione risultano piugrave semplici

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

In generale con un acceleratore si riesce a produrre un fascio di neutronisfruttando la collisione di protoni o di deuterio su uno specifico bersaglio

Bersagli piugrave utilizzati 7Li e 9Be che danno luogo alle reazioni

7Li(p n)7Be 7Li(p n)7Be

Schema di un acceleratore lineare con bersaglio di berillio in fase disviluppo in Giappone

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

BNCT in Italia amp progetto TAOrMINA

In Italia gli unici reattori di ricerca attivi sono i due reattori a Casaccia vicinoa Roma (uno termico il TRIA RC-1 e uno veloce il TAPIRO) il reattoreAGN-201 laquoCOSTANZAraquo a Palermo e i due reattori a Pavia (TRIGA MARKII e SM-1) Il reattore di Casaccia che puograve essere utilizzato per la BNCT egrave ilTAPIRO ma attualmente sta ancora attraversando una fase di testpreliminari Ersquo ancora in costruzione lacceleratore di Legnaro pensato perla AB-BNCT (Accelerator Based - Boron Neutron Capture Therapy)

Il TRIGA di Pavia egrave stato protagonista nel pioneristico progetto TAOrMINAla prima BNCT al mondo effettuata su un organo espiantato e poireimpiantato

Progetto TAOrMINA (Trattamento Avanzato di Organi Mediante IrraggiamentoNeutronico ed Autotrapianto) nato allUniversitagrave di Pavia nel 1987 quando sonocominciati gli studi su neoplasie epatiche multifocali molto complicate o impossibilida trattare con le terapie tradizionali

Caso clinico 1

Adulto di sesso maschile (48 anni) sottoposto ad unoperazione diresezione chirurgica del sigma per adenocarcinoma

Sottoposto ad una TAC total body per stadiazione malattia Rivelata presenza di metastasi solo allinterno del fegato (6 noduli a

carico di entrambi i lobi) Sottoposto a 10 cicli di chemioterapia con risposta insufficiente e anzi

peggioramento del quadro metastatico

Il 19 dicembre 2001 il paziente ha iniziato il percorso per sottoporsialla prima BNCT al mondo con autotrapianto epatico

Il progetto TAOrMINA

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Il ciclotrone ProteusTM235 dellrsquoazienda belga IBA (Energia 230 MeV peso 220 tdiametro 434m) presente in molti centri europei tra cui il Centro di protonterapiaa Trento

Adroterapia

Uno dei due gantry del Centro di Protonterapia a Trento

Adroterapia

Il sincrotrone del CNAO egrave lungo 80 metri e ha un diametro di 25 in due zone interne alla circonferenza nascono i fasci di particelle in dispositivi detti ldquosorgentirdquo

Nelle sorgenti si trova il plasma formato dagli atomi dei gas che hanno perso gli elettroni Con campi magnetici e radiofrequenze tali atomi vengono estratti e si selezionano i protoni e gli ioni di carbonio Questi pacchetti sono preaccelerati e inviati nel sincrotrone dove successivamente sono accelerati fino ad energie cinetiche di 250 MeV per i protoni e 4800 MeVper gli ioni carbonioI fasci vengono poi inviati in una delle tre sale di trattamento Il sincrotrone del CNAO a Pavia

Adroterapia

Lrsquoadroterapia presso il centro di Pavia ora accessibile e gratuitaper tutti i malati oncologici ( La Stampa - 27 aprile 2017)Il Governo ha inserito il trattamento a base di protoni e ioni carbonio neilivelli essenziali di assistenza

Ciograve che ne limitava lrsquoimpiego era il costo dal momento che iltrattamento era rimborsato soltanto dai servizi sanitari regionalidellrsquoEmilia Romagna e della Lombardia Drsquoora in avanti invecelrsquoadroterapia saragrave gratuitamente a disposizione di tutti i malationcologici a cui saragrave indicata Il Governo ha inserito il trattamento abase di protoni e ioni carbonio - una forma avanzata di radioterapia -nei livelli essenziali di assistenza Il trattamento egrave al momento erogatoin una sola struttura italiana il Centro Nazionale di AdroterapiaOncologica (Cnao) di Paviahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip

Adroterapia

Il ldquoGamma Kniferdquo (ldquobisturi a raggi gammardquo) egrave unrsquoapparecchiatura sviluppataalla fine degli anni Sessanta dedicata alla radiochirurgia stereotassicaintracranica Il termine coniato dal neurochirurgo svedese Lars Leksell indicaquelle metodiche terapeutiche che utilizzano fasci collimati di radiazioni gammaper colpire una lesione del cervello (definita ldquotargetrdquo) basandosi su un sistemadi puntamento ldquostereotassicordquo (cioegrave finalizzato a individuare esattamente nelletre dimensioni spaziali la posizione della lesione) Grazie alla precisionefornita dal sistema di localizzazione stereotassica egrave possibile concentrarealte dosi di radiazioni in un piccolo volume di tessuto cerebrale Lasorgente radioattiva utilizzata egrave il 60Co

Gamma Knife

Patologie trattate

Tumori e metastasi cerebrali Malformazioni artero-venose (MAV) Adenomi ipofisari Neurinomi del nervo acustico Nevralgia del trigemino

Gamma Knife

Gamma Knife

Brachiterapia

La brachiterapia conosciuta anche come radioterapia interna ocurieterapia egrave una forma di radioterapia in cui una sorgente di radiazioni egraveposizionata con precisione allinterno o vicino alla zona da trattare Diconseguenza lesposizione dei tessuti sani posti piugrave lontano dalle fontirisulta minore

Patologie piugrave frequentemente trattate

Cancro della cervice Cancro della prostata Cancro della mammella Neoplasie della pelle

Sorgenti di radiazioni comunemente utilizzate per la brachiterapia

Radionuclidi Tipo Tempo di dimezzamento

Energie

137Cs raggi-γ 3017 anni 0662 MeV

60Co raggi-γ 526 anni 117 e 133 MeV

192Ir raggi-γ 740 giorni 038 MeV

125I raggi-γ 596 giorni 270 - 355 e 310 keV

103Pd raggi-γ 170 giorni 21 keV (media)

106Ru particelle β 102 anni 354 MeV

Brachiterapia

La sorgente viene lasciata allinterno del corpo per un certo periododi tempo in alcuni trattamenti solo per alcuni minuti in altri per alcunigiorni dopodicheacute viene rimossa In alcuni tipi di tumore la sorgenteradioattiva viene lasciata nel corpo in modo permanente egrave il casoper esempio di alcuni tipi di tumore alla prostata

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1932 scoperta del neutrone da parte di Chadwick

1935 Taylor e Goldhaber scoprono che il 10B possiede unrsquoelevata sezione drsquourto per la cattura di neutroni termici

Il range delle particelle alfa e del 7Li egrave dellrsquoordine di 10 microm

1936 Gordon Locher uno scienziato del Franklin Institute in Pennsylvaniariconosce il potenziale terapeutico di questa scoperta e suggerisce che la catturaneutronica possa essere utilizzata per trattare il cancro nellrsquoipotesi che si riesca aconcentrare in maniera selettiva il 10B nelle cellule tumorali

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Very high LET radiationgt 200 keVmicrom

High LET radiation20-200 keVmicrom

Low LET radiation10 keVmicrom

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1951 W H Sweet delMassachusetts General Hospitalsuggerisce per primo di usare taletecnica per trattare i tumori malignidel cervello e di effettuare un trial diBNCT contro il piugrave maligno deitumori cerebrali il glioblastomamultiforme Egli trattograve 10 pazientiaffetti da glioblastoma utilizzandocome composto borato il borace(Na2B4O7 middot10H2O) e come sorgentedi neutroni il reattore nucleare delBNL Purtroppo i risultati furonopiuttosto deludenti tutti i pazientimorirono da 6 a 24 settimane dopoil primo trattamento

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

William H Sweet

Tra il 1959 e il 1961 ulteriori trials clinicifurono realizzati in collaborazione alBrookhaven National Laboratory (BNL) eal Massachusetts General Hospital(MGH) di Boston usando neutroni termicima anche in questo caso i risultati furonodeludenti a causa della scarsa specificitagravedei composti contenenti 10B (borace e sodiopentaborato) dellrsquoinsufficiente penetrazionedei neutroni termici e dei danni troppoelevati ai vasi encefalici che avevano comeconseguenza una necrosi cerebrale Sicercograve in seguito di aumentare laconcentrazione di boro che perograve diventavaelevata anche a livello ematico e cerebralerisultando dannosa Per questo lasperimentazione negli USA fu interrotta nel1961

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Nonostante questi primi insuccessi negli anni successivi diversi gruppi di ricerca in tutto il mondo proseguirono lo studio della BNCT In particolare vanno menzionati gli studi clinici pioneristici diHiroshi Hatanaka in Giappone Dopo avere trascorsoalcuni anni al MGH Hatanaka ritornograve in Giappone nel 1968ed iniziograve un trial clinico con pazienti affetti da glioblastomamultiforme usando un nuovo vettore per il 10B il BSH(sulfidril borano) e fasci di neutroni termici con basso flusso

Hiroshi Hatanaka

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Dal 1968 al 1997 furono trattati150 pazienti con risultati moltopositivi per quanto riguarda iltasso di sopravvivenza (58 a 5anni dal trattamento) soprattuttoper quelli affetti da tumori menoprofondi (lt 6 cm)Questi risultati pur non essendoancora ottimali hanno incentivatonumerose linee di ricerca soprat-tutto negli Stati Uniti e in Europa

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

In questi studi sono stati utilizzati due nuovi composti che hannopermesso di superare almeno in parte i problemi farmacocinetici inizialiil giagrave citato sulfidril borano e la p-borofenilalanina (PBA)

Struttura molecolare di PBA e BSH

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Attualmente la BNCT sembra lrsquounico metodo utile per la terapia delglioblastoma multiforme un tumore resistente a tutte le metodologiechirurgiche radioterapiche e chemioterapiche convenzionali che noneradicano le metastasi microinvasive a livello cerebrale

Boron Neutron Capture Theraphy

Fonte H Joensun et al 2003 Boronneutron capture therapy of brain tumorsclinical trials at the Finnish facility usingboron phenylalanine Journal of NeuronOncology 62 123-134

Kyoto University Research Reactor

Boron Neutron Capture Theraphy

Paziente sottopostoa BNCT presso ilKyoto University Reactor

RICERCA ATTUALE SULLA BNCT

Sviluppo di nuovi compostiborati piugrave selettivi

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

Ultimamente si cerca di spostare lattenzione sugli acceleratori in quanto presentanomolti vantaggi rispetto ai reattori

possono essere tenuti in una struttura ospedaliera

riducono al minimo il problema della radioattivitagrave residua

possono essere spenti piugrave facilmente quando non si utilizzano

linstallazione e la manutenzione risultano piugrave semplici

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

In generale con un acceleratore si riesce a produrre un fascio di neutronisfruttando la collisione di protoni o di deuterio su uno specifico bersaglio

Bersagli piugrave utilizzati 7Li e 9Be che danno luogo alle reazioni

7Li(p n)7Be 7Li(p n)7Be

Schema di un acceleratore lineare con bersaglio di berillio in fase disviluppo in Giappone

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

BNCT in Italia amp progetto TAOrMINA

In Italia gli unici reattori di ricerca attivi sono i due reattori a Casaccia vicinoa Roma (uno termico il TRIA RC-1 e uno veloce il TAPIRO) il reattoreAGN-201 laquoCOSTANZAraquo a Palermo e i due reattori a Pavia (TRIGA MARKII e SM-1) Il reattore di Casaccia che puograve essere utilizzato per la BNCT egrave ilTAPIRO ma attualmente sta ancora attraversando una fase di testpreliminari Ersquo ancora in costruzione lacceleratore di Legnaro pensato perla AB-BNCT (Accelerator Based - Boron Neutron Capture Therapy)

Il TRIGA di Pavia egrave stato protagonista nel pioneristico progetto TAOrMINAla prima BNCT al mondo effettuata su un organo espiantato e poireimpiantato

Progetto TAOrMINA (Trattamento Avanzato di Organi Mediante IrraggiamentoNeutronico ed Autotrapianto) nato allUniversitagrave di Pavia nel 1987 quando sonocominciati gli studi su neoplasie epatiche multifocali molto complicate o impossibilida trattare con le terapie tradizionali

Caso clinico 1

Adulto di sesso maschile (48 anni) sottoposto ad unoperazione diresezione chirurgica del sigma per adenocarcinoma

Sottoposto ad una TAC total body per stadiazione malattia Rivelata presenza di metastasi solo allinterno del fegato (6 noduli a

carico di entrambi i lobi) Sottoposto a 10 cicli di chemioterapia con risposta insufficiente e anzi

peggioramento del quadro metastatico

Il 19 dicembre 2001 il paziente ha iniziato il percorso per sottoporsialla prima BNCT al mondo con autotrapianto epatico

Il progetto TAOrMINA

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Uno dei due gantry del Centro di Protonterapia a Trento

Adroterapia

Il sincrotrone del CNAO egrave lungo 80 metri e ha un diametro di 25 in due zone interne alla circonferenza nascono i fasci di particelle in dispositivi detti ldquosorgentirdquo

Nelle sorgenti si trova il plasma formato dagli atomi dei gas che hanno perso gli elettroni Con campi magnetici e radiofrequenze tali atomi vengono estratti e si selezionano i protoni e gli ioni di carbonio Questi pacchetti sono preaccelerati e inviati nel sincrotrone dove successivamente sono accelerati fino ad energie cinetiche di 250 MeV per i protoni e 4800 MeVper gli ioni carbonioI fasci vengono poi inviati in una delle tre sale di trattamento Il sincrotrone del CNAO a Pavia

Adroterapia

Lrsquoadroterapia presso il centro di Pavia ora accessibile e gratuitaper tutti i malati oncologici ( La Stampa - 27 aprile 2017)Il Governo ha inserito il trattamento a base di protoni e ioni carbonio neilivelli essenziali di assistenza

Ciograve che ne limitava lrsquoimpiego era il costo dal momento che iltrattamento era rimborsato soltanto dai servizi sanitari regionalidellrsquoEmilia Romagna e della Lombardia Drsquoora in avanti invecelrsquoadroterapia saragrave gratuitamente a disposizione di tutti i malationcologici a cui saragrave indicata Il Governo ha inserito il trattamento abase di protoni e ioni carbonio - una forma avanzata di radioterapia -nei livelli essenziali di assistenza Il trattamento egrave al momento erogatoin una sola struttura italiana il Centro Nazionale di AdroterapiaOncologica (Cnao) di Paviahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip

Adroterapia

Il ldquoGamma Kniferdquo (ldquobisturi a raggi gammardquo) egrave unrsquoapparecchiatura sviluppataalla fine degli anni Sessanta dedicata alla radiochirurgia stereotassicaintracranica Il termine coniato dal neurochirurgo svedese Lars Leksell indicaquelle metodiche terapeutiche che utilizzano fasci collimati di radiazioni gammaper colpire una lesione del cervello (definita ldquotargetrdquo) basandosi su un sistemadi puntamento ldquostereotassicordquo (cioegrave finalizzato a individuare esattamente nelletre dimensioni spaziali la posizione della lesione) Grazie alla precisionefornita dal sistema di localizzazione stereotassica egrave possibile concentrarealte dosi di radiazioni in un piccolo volume di tessuto cerebrale Lasorgente radioattiva utilizzata egrave il 60Co

Gamma Knife

Patologie trattate

Tumori e metastasi cerebrali Malformazioni artero-venose (MAV) Adenomi ipofisari Neurinomi del nervo acustico Nevralgia del trigemino

Gamma Knife

Gamma Knife

Brachiterapia

La brachiterapia conosciuta anche come radioterapia interna ocurieterapia egrave una forma di radioterapia in cui una sorgente di radiazioni egraveposizionata con precisione allinterno o vicino alla zona da trattare Diconseguenza lesposizione dei tessuti sani posti piugrave lontano dalle fontirisulta minore

Patologie piugrave frequentemente trattate

Cancro della cervice Cancro della prostata Cancro della mammella Neoplasie della pelle

Sorgenti di radiazioni comunemente utilizzate per la brachiterapia

Radionuclidi Tipo Tempo di dimezzamento

Energie

137Cs raggi-γ 3017 anni 0662 MeV

60Co raggi-γ 526 anni 117 e 133 MeV

192Ir raggi-γ 740 giorni 038 MeV

125I raggi-γ 596 giorni 270 - 355 e 310 keV

103Pd raggi-γ 170 giorni 21 keV (media)

106Ru particelle β 102 anni 354 MeV

Brachiterapia

La sorgente viene lasciata allinterno del corpo per un certo periododi tempo in alcuni trattamenti solo per alcuni minuti in altri per alcunigiorni dopodicheacute viene rimossa In alcuni tipi di tumore la sorgenteradioattiva viene lasciata nel corpo in modo permanente egrave il casoper esempio di alcuni tipi di tumore alla prostata

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1932 scoperta del neutrone da parte di Chadwick

1935 Taylor e Goldhaber scoprono che il 10B possiede unrsquoelevata sezione drsquourto per la cattura di neutroni termici

Il range delle particelle alfa e del 7Li egrave dellrsquoordine di 10 microm

1936 Gordon Locher uno scienziato del Franklin Institute in Pennsylvaniariconosce il potenziale terapeutico di questa scoperta e suggerisce che la catturaneutronica possa essere utilizzata per trattare il cancro nellrsquoipotesi che si riesca aconcentrare in maniera selettiva il 10B nelle cellule tumorali

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Very high LET radiationgt 200 keVmicrom

High LET radiation20-200 keVmicrom

Low LET radiation10 keVmicrom

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1951 W H Sweet delMassachusetts General Hospitalsuggerisce per primo di usare taletecnica per trattare i tumori malignidel cervello e di effettuare un trial diBNCT contro il piugrave maligno deitumori cerebrali il glioblastomamultiforme Egli trattograve 10 pazientiaffetti da glioblastoma utilizzandocome composto borato il borace(Na2B4O7 middot10H2O) e come sorgentedi neutroni il reattore nucleare delBNL Purtroppo i risultati furonopiuttosto deludenti tutti i pazientimorirono da 6 a 24 settimane dopoil primo trattamento

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

William H Sweet

Tra il 1959 e il 1961 ulteriori trials clinicifurono realizzati in collaborazione alBrookhaven National Laboratory (BNL) eal Massachusetts General Hospital(MGH) di Boston usando neutroni termicima anche in questo caso i risultati furonodeludenti a causa della scarsa specificitagravedei composti contenenti 10B (borace e sodiopentaborato) dellrsquoinsufficiente penetrazionedei neutroni termici e dei danni troppoelevati ai vasi encefalici che avevano comeconseguenza una necrosi cerebrale Sicercograve in seguito di aumentare laconcentrazione di boro che perograve diventavaelevata anche a livello ematico e cerebralerisultando dannosa Per questo lasperimentazione negli USA fu interrotta nel1961

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Nonostante questi primi insuccessi negli anni successivi diversi gruppi di ricerca in tutto il mondo proseguirono lo studio della BNCT In particolare vanno menzionati gli studi clinici pioneristici diHiroshi Hatanaka in Giappone Dopo avere trascorsoalcuni anni al MGH Hatanaka ritornograve in Giappone nel 1968ed iniziograve un trial clinico con pazienti affetti da glioblastomamultiforme usando un nuovo vettore per il 10B il BSH(sulfidril borano) e fasci di neutroni termici con basso flusso

Hiroshi Hatanaka

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Dal 1968 al 1997 furono trattati150 pazienti con risultati moltopositivi per quanto riguarda iltasso di sopravvivenza (58 a 5anni dal trattamento) soprattuttoper quelli affetti da tumori menoprofondi (lt 6 cm)Questi risultati pur non essendoancora ottimali hanno incentivatonumerose linee di ricerca soprat-tutto negli Stati Uniti e in Europa

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

In questi studi sono stati utilizzati due nuovi composti che hannopermesso di superare almeno in parte i problemi farmacocinetici inizialiil giagrave citato sulfidril borano e la p-borofenilalanina (PBA)

Struttura molecolare di PBA e BSH

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Attualmente la BNCT sembra lrsquounico metodo utile per la terapia delglioblastoma multiforme un tumore resistente a tutte le metodologiechirurgiche radioterapiche e chemioterapiche convenzionali che noneradicano le metastasi microinvasive a livello cerebrale

Boron Neutron Capture Theraphy

Fonte H Joensun et al 2003 Boronneutron capture therapy of brain tumorsclinical trials at the Finnish facility usingboron phenylalanine Journal of NeuronOncology 62 123-134

Kyoto University Research Reactor

Boron Neutron Capture Theraphy

Paziente sottopostoa BNCT presso ilKyoto University Reactor

RICERCA ATTUALE SULLA BNCT

Sviluppo di nuovi compostiborati piugrave selettivi

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

Ultimamente si cerca di spostare lattenzione sugli acceleratori in quanto presentanomolti vantaggi rispetto ai reattori

possono essere tenuti in una struttura ospedaliera

riducono al minimo il problema della radioattivitagrave residua

possono essere spenti piugrave facilmente quando non si utilizzano

linstallazione e la manutenzione risultano piugrave semplici

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

In generale con un acceleratore si riesce a produrre un fascio di neutronisfruttando la collisione di protoni o di deuterio su uno specifico bersaglio

Bersagli piugrave utilizzati 7Li e 9Be che danno luogo alle reazioni

7Li(p n)7Be 7Li(p n)7Be

Schema di un acceleratore lineare con bersaglio di berillio in fase disviluppo in Giappone

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

BNCT in Italia amp progetto TAOrMINA

In Italia gli unici reattori di ricerca attivi sono i due reattori a Casaccia vicinoa Roma (uno termico il TRIA RC-1 e uno veloce il TAPIRO) il reattoreAGN-201 laquoCOSTANZAraquo a Palermo e i due reattori a Pavia (TRIGA MARKII e SM-1) Il reattore di Casaccia che puograve essere utilizzato per la BNCT egrave ilTAPIRO ma attualmente sta ancora attraversando una fase di testpreliminari Ersquo ancora in costruzione lacceleratore di Legnaro pensato perla AB-BNCT (Accelerator Based - Boron Neutron Capture Therapy)

Il TRIGA di Pavia egrave stato protagonista nel pioneristico progetto TAOrMINAla prima BNCT al mondo effettuata su un organo espiantato e poireimpiantato

Progetto TAOrMINA (Trattamento Avanzato di Organi Mediante IrraggiamentoNeutronico ed Autotrapianto) nato allUniversitagrave di Pavia nel 1987 quando sonocominciati gli studi su neoplasie epatiche multifocali molto complicate o impossibilida trattare con le terapie tradizionali

Caso clinico 1

Adulto di sesso maschile (48 anni) sottoposto ad unoperazione diresezione chirurgica del sigma per adenocarcinoma

Sottoposto ad una TAC total body per stadiazione malattia Rivelata presenza di metastasi solo allinterno del fegato (6 noduli a

carico di entrambi i lobi) Sottoposto a 10 cicli di chemioterapia con risposta insufficiente e anzi

peggioramento del quadro metastatico

Il 19 dicembre 2001 il paziente ha iniziato il percorso per sottoporsialla prima BNCT al mondo con autotrapianto epatico

Il progetto TAOrMINA

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Il sincrotrone del CNAO egrave lungo 80 metri e ha un diametro di 25 in due zone interne alla circonferenza nascono i fasci di particelle in dispositivi detti ldquosorgentirdquo

Nelle sorgenti si trova il plasma formato dagli atomi dei gas che hanno perso gli elettroni Con campi magnetici e radiofrequenze tali atomi vengono estratti e si selezionano i protoni e gli ioni di carbonio Questi pacchetti sono preaccelerati e inviati nel sincrotrone dove successivamente sono accelerati fino ad energie cinetiche di 250 MeV per i protoni e 4800 MeVper gli ioni carbonioI fasci vengono poi inviati in una delle tre sale di trattamento Il sincrotrone del CNAO a Pavia

Adroterapia

Lrsquoadroterapia presso il centro di Pavia ora accessibile e gratuitaper tutti i malati oncologici ( La Stampa - 27 aprile 2017)Il Governo ha inserito il trattamento a base di protoni e ioni carbonio neilivelli essenziali di assistenza

Ciograve che ne limitava lrsquoimpiego era il costo dal momento che iltrattamento era rimborsato soltanto dai servizi sanitari regionalidellrsquoEmilia Romagna e della Lombardia Drsquoora in avanti invecelrsquoadroterapia saragrave gratuitamente a disposizione di tutti i malationcologici a cui saragrave indicata Il Governo ha inserito il trattamento abase di protoni e ioni carbonio - una forma avanzata di radioterapia -nei livelli essenziali di assistenza Il trattamento egrave al momento erogatoin una sola struttura italiana il Centro Nazionale di AdroterapiaOncologica (Cnao) di Paviahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip

Adroterapia

Il ldquoGamma Kniferdquo (ldquobisturi a raggi gammardquo) egrave unrsquoapparecchiatura sviluppataalla fine degli anni Sessanta dedicata alla radiochirurgia stereotassicaintracranica Il termine coniato dal neurochirurgo svedese Lars Leksell indicaquelle metodiche terapeutiche che utilizzano fasci collimati di radiazioni gammaper colpire una lesione del cervello (definita ldquotargetrdquo) basandosi su un sistemadi puntamento ldquostereotassicordquo (cioegrave finalizzato a individuare esattamente nelletre dimensioni spaziali la posizione della lesione) Grazie alla precisionefornita dal sistema di localizzazione stereotassica egrave possibile concentrarealte dosi di radiazioni in un piccolo volume di tessuto cerebrale Lasorgente radioattiva utilizzata egrave il 60Co

Gamma Knife

Patologie trattate

Tumori e metastasi cerebrali Malformazioni artero-venose (MAV) Adenomi ipofisari Neurinomi del nervo acustico Nevralgia del trigemino

Gamma Knife

Gamma Knife

Brachiterapia

La brachiterapia conosciuta anche come radioterapia interna ocurieterapia egrave una forma di radioterapia in cui una sorgente di radiazioni egraveposizionata con precisione allinterno o vicino alla zona da trattare Diconseguenza lesposizione dei tessuti sani posti piugrave lontano dalle fontirisulta minore

Patologie piugrave frequentemente trattate

Cancro della cervice Cancro della prostata Cancro della mammella Neoplasie della pelle

Sorgenti di radiazioni comunemente utilizzate per la brachiterapia

Radionuclidi Tipo Tempo di dimezzamento

Energie

137Cs raggi-γ 3017 anni 0662 MeV

60Co raggi-γ 526 anni 117 e 133 MeV

192Ir raggi-γ 740 giorni 038 MeV

125I raggi-γ 596 giorni 270 - 355 e 310 keV

103Pd raggi-γ 170 giorni 21 keV (media)

106Ru particelle β 102 anni 354 MeV

Brachiterapia

La sorgente viene lasciata allinterno del corpo per un certo periododi tempo in alcuni trattamenti solo per alcuni minuti in altri per alcunigiorni dopodicheacute viene rimossa In alcuni tipi di tumore la sorgenteradioattiva viene lasciata nel corpo in modo permanente egrave il casoper esempio di alcuni tipi di tumore alla prostata

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1932 scoperta del neutrone da parte di Chadwick

1935 Taylor e Goldhaber scoprono che il 10B possiede unrsquoelevata sezione drsquourto per la cattura di neutroni termici

Il range delle particelle alfa e del 7Li egrave dellrsquoordine di 10 microm

1936 Gordon Locher uno scienziato del Franklin Institute in Pennsylvaniariconosce il potenziale terapeutico di questa scoperta e suggerisce che la catturaneutronica possa essere utilizzata per trattare il cancro nellrsquoipotesi che si riesca aconcentrare in maniera selettiva il 10B nelle cellule tumorali

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Very high LET radiationgt 200 keVmicrom

High LET radiation20-200 keVmicrom

Low LET radiation10 keVmicrom

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1951 W H Sweet delMassachusetts General Hospitalsuggerisce per primo di usare taletecnica per trattare i tumori malignidel cervello e di effettuare un trial diBNCT contro il piugrave maligno deitumori cerebrali il glioblastomamultiforme Egli trattograve 10 pazientiaffetti da glioblastoma utilizzandocome composto borato il borace(Na2B4O7 middot10H2O) e come sorgentedi neutroni il reattore nucleare delBNL Purtroppo i risultati furonopiuttosto deludenti tutti i pazientimorirono da 6 a 24 settimane dopoil primo trattamento

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

William H Sweet

Tra il 1959 e il 1961 ulteriori trials clinicifurono realizzati in collaborazione alBrookhaven National Laboratory (BNL) eal Massachusetts General Hospital(MGH) di Boston usando neutroni termicima anche in questo caso i risultati furonodeludenti a causa della scarsa specificitagravedei composti contenenti 10B (borace e sodiopentaborato) dellrsquoinsufficiente penetrazionedei neutroni termici e dei danni troppoelevati ai vasi encefalici che avevano comeconseguenza una necrosi cerebrale Sicercograve in seguito di aumentare laconcentrazione di boro che perograve diventavaelevata anche a livello ematico e cerebralerisultando dannosa Per questo lasperimentazione negli USA fu interrotta nel1961

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Nonostante questi primi insuccessi negli anni successivi diversi gruppi di ricerca in tutto il mondo proseguirono lo studio della BNCT In particolare vanno menzionati gli studi clinici pioneristici diHiroshi Hatanaka in Giappone Dopo avere trascorsoalcuni anni al MGH Hatanaka ritornograve in Giappone nel 1968ed iniziograve un trial clinico con pazienti affetti da glioblastomamultiforme usando un nuovo vettore per il 10B il BSH(sulfidril borano) e fasci di neutroni termici con basso flusso

Hiroshi Hatanaka

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Dal 1968 al 1997 furono trattati150 pazienti con risultati moltopositivi per quanto riguarda iltasso di sopravvivenza (58 a 5anni dal trattamento) soprattuttoper quelli affetti da tumori menoprofondi (lt 6 cm)Questi risultati pur non essendoancora ottimali hanno incentivatonumerose linee di ricerca soprat-tutto negli Stati Uniti e in Europa

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

In questi studi sono stati utilizzati due nuovi composti che hannopermesso di superare almeno in parte i problemi farmacocinetici inizialiil giagrave citato sulfidril borano e la p-borofenilalanina (PBA)

Struttura molecolare di PBA e BSH

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Attualmente la BNCT sembra lrsquounico metodo utile per la terapia delglioblastoma multiforme un tumore resistente a tutte le metodologiechirurgiche radioterapiche e chemioterapiche convenzionali che noneradicano le metastasi microinvasive a livello cerebrale

Boron Neutron Capture Theraphy

Fonte H Joensun et al 2003 Boronneutron capture therapy of brain tumorsclinical trials at the Finnish facility usingboron phenylalanine Journal of NeuronOncology 62 123-134

Kyoto University Research Reactor

Boron Neutron Capture Theraphy

Paziente sottopostoa BNCT presso ilKyoto University Reactor

RICERCA ATTUALE SULLA BNCT

Sviluppo di nuovi compostiborati piugrave selettivi

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

Ultimamente si cerca di spostare lattenzione sugli acceleratori in quanto presentanomolti vantaggi rispetto ai reattori

possono essere tenuti in una struttura ospedaliera

riducono al minimo il problema della radioattivitagrave residua

possono essere spenti piugrave facilmente quando non si utilizzano

linstallazione e la manutenzione risultano piugrave semplici

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

In generale con un acceleratore si riesce a produrre un fascio di neutronisfruttando la collisione di protoni o di deuterio su uno specifico bersaglio

Bersagli piugrave utilizzati 7Li e 9Be che danno luogo alle reazioni

7Li(p n)7Be 7Li(p n)7Be

Schema di un acceleratore lineare con bersaglio di berillio in fase disviluppo in Giappone

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

BNCT in Italia amp progetto TAOrMINA

In Italia gli unici reattori di ricerca attivi sono i due reattori a Casaccia vicinoa Roma (uno termico il TRIA RC-1 e uno veloce il TAPIRO) il reattoreAGN-201 laquoCOSTANZAraquo a Palermo e i due reattori a Pavia (TRIGA MARKII e SM-1) Il reattore di Casaccia che puograve essere utilizzato per la BNCT egrave ilTAPIRO ma attualmente sta ancora attraversando una fase di testpreliminari Ersquo ancora in costruzione lacceleratore di Legnaro pensato perla AB-BNCT (Accelerator Based - Boron Neutron Capture Therapy)

Il TRIGA di Pavia egrave stato protagonista nel pioneristico progetto TAOrMINAla prima BNCT al mondo effettuata su un organo espiantato e poireimpiantato

Progetto TAOrMINA (Trattamento Avanzato di Organi Mediante IrraggiamentoNeutronico ed Autotrapianto) nato allUniversitagrave di Pavia nel 1987 quando sonocominciati gli studi su neoplasie epatiche multifocali molto complicate o impossibilida trattare con le terapie tradizionali

Caso clinico 1

Adulto di sesso maschile (48 anni) sottoposto ad unoperazione diresezione chirurgica del sigma per adenocarcinoma

Sottoposto ad una TAC total body per stadiazione malattia Rivelata presenza di metastasi solo allinterno del fegato (6 noduli a

carico di entrambi i lobi) Sottoposto a 10 cicli di chemioterapia con risposta insufficiente e anzi

peggioramento del quadro metastatico

Il 19 dicembre 2001 il paziente ha iniziato il percorso per sottoporsialla prima BNCT al mondo con autotrapianto epatico

Il progetto TAOrMINA

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Lrsquoadroterapia presso il centro di Pavia ora accessibile e gratuitaper tutti i malati oncologici ( La Stampa - 27 aprile 2017)Il Governo ha inserito il trattamento a base di protoni e ioni carbonio neilivelli essenziali di assistenza

Ciograve che ne limitava lrsquoimpiego era il costo dal momento che iltrattamento era rimborsato soltanto dai servizi sanitari regionalidellrsquoEmilia Romagna e della Lombardia Drsquoora in avanti invecelrsquoadroterapia saragrave gratuitamente a disposizione di tutti i malationcologici a cui saragrave indicata Il Governo ha inserito il trattamento abase di protoni e ioni carbonio - una forma avanzata di radioterapia -nei livelli essenziali di assistenza Il trattamento egrave al momento erogatoin una sola struttura italiana il Centro Nazionale di AdroterapiaOncologica (Cnao) di Paviahelliphelliphelliphelliphelliphelliphelliphellip

Adroterapia

Il ldquoGamma Kniferdquo (ldquobisturi a raggi gammardquo) egrave unrsquoapparecchiatura sviluppataalla fine degli anni Sessanta dedicata alla radiochirurgia stereotassicaintracranica Il termine coniato dal neurochirurgo svedese Lars Leksell indicaquelle metodiche terapeutiche che utilizzano fasci collimati di radiazioni gammaper colpire una lesione del cervello (definita ldquotargetrdquo) basandosi su un sistemadi puntamento ldquostereotassicordquo (cioegrave finalizzato a individuare esattamente nelletre dimensioni spaziali la posizione della lesione) Grazie alla precisionefornita dal sistema di localizzazione stereotassica egrave possibile concentrarealte dosi di radiazioni in un piccolo volume di tessuto cerebrale Lasorgente radioattiva utilizzata egrave il 60Co

Gamma Knife

Patologie trattate

Tumori e metastasi cerebrali Malformazioni artero-venose (MAV) Adenomi ipofisari Neurinomi del nervo acustico Nevralgia del trigemino

Gamma Knife

Gamma Knife

Brachiterapia

La brachiterapia conosciuta anche come radioterapia interna ocurieterapia egrave una forma di radioterapia in cui una sorgente di radiazioni egraveposizionata con precisione allinterno o vicino alla zona da trattare Diconseguenza lesposizione dei tessuti sani posti piugrave lontano dalle fontirisulta minore

Patologie piugrave frequentemente trattate

Cancro della cervice Cancro della prostata Cancro della mammella Neoplasie della pelle

Sorgenti di radiazioni comunemente utilizzate per la brachiterapia

Radionuclidi Tipo Tempo di dimezzamento

Energie

137Cs raggi-γ 3017 anni 0662 MeV

60Co raggi-γ 526 anni 117 e 133 MeV

192Ir raggi-γ 740 giorni 038 MeV

125I raggi-γ 596 giorni 270 - 355 e 310 keV

103Pd raggi-γ 170 giorni 21 keV (media)

106Ru particelle β 102 anni 354 MeV

Brachiterapia

La sorgente viene lasciata allinterno del corpo per un certo periododi tempo in alcuni trattamenti solo per alcuni minuti in altri per alcunigiorni dopodicheacute viene rimossa In alcuni tipi di tumore la sorgenteradioattiva viene lasciata nel corpo in modo permanente egrave il casoper esempio di alcuni tipi di tumore alla prostata

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1932 scoperta del neutrone da parte di Chadwick

1935 Taylor e Goldhaber scoprono che il 10B possiede unrsquoelevata sezione drsquourto per la cattura di neutroni termici

Il range delle particelle alfa e del 7Li egrave dellrsquoordine di 10 microm

1936 Gordon Locher uno scienziato del Franklin Institute in Pennsylvaniariconosce il potenziale terapeutico di questa scoperta e suggerisce che la catturaneutronica possa essere utilizzata per trattare il cancro nellrsquoipotesi che si riesca aconcentrare in maniera selettiva il 10B nelle cellule tumorali

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Very high LET radiationgt 200 keVmicrom

High LET radiation20-200 keVmicrom

Low LET radiation10 keVmicrom

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1951 W H Sweet delMassachusetts General Hospitalsuggerisce per primo di usare taletecnica per trattare i tumori malignidel cervello e di effettuare un trial diBNCT contro il piugrave maligno deitumori cerebrali il glioblastomamultiforme Egli trattograve 10 pazientiaffetti da glioblastoma utilizzandocome composto borato il borace(Na2B4O7 middot10H2O) e come sorgentedi neutroni il reattore nucleare delBNL Purtroppo i risultati furonopiuttosto deludenti tutti i pazientimorirono da 6 a 24 settimane dopoil primo trattamento

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

William H Sweet

Tra il 1959 e il 1961 ulteriori trials clinicifurono realizzati in collaborazione alBrookhaven National Laboratory (BNL) eal Massachusetts General Hospital(MGH) di Boston usando neutroni termicima anche in questo caso i risultati furonodeludenti a causa della scarsa specificitagravedei composti contenenti 10B (borace e sodiopentaborato) dellrsquoinsufficiente penetrazionedei neutroni termici e dei danni troppoelevati ai vasi encefalici che avevano comeconseguenza una necrosi cerebrale Sicercograve in seguito di aumentare laconcentrazione di boro che perograve diventavaelevata anche a livello ematico e cerebralerisultando dannosa Per questo lasperimentazione negli USA fu interrotta nel1961

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Nonostante questi primi insuccessi negli anni successivi diversi gruppi di ricerca in tutto il mondo proseguirono lo studio della BNCT In particolare vanno menzionati gli studi clinici pioneristici diHiroshi Hatanaka in Giappone Dopo avere trascorsoalcuni anni al MGH Hatanaka ritornograve in Giappone nel 1968ed iniziograve un trial clinico con pazienti affetti da glioblastomamultiforme usando un nuovo vettore per il 10B il BSH(sulfidril borano) e fasci di neutroni termici con basso flusso

Hiroshi Hatanaka

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Dal 1968 al 1997 furono trattati150 pazienti con risultati moltopositivi per quanto riguarda iltasso di sopravvivenza (58 a 5anni dal trattamento) soprattuttoper quelli affetti da tumori menoprofondi (lt 6 cm)Questi risultati pur non essendoancora ottimali hanno incentivatonumerose linee di ricerca soprat-tutto negli Stati Uniti e in Europa

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

In questi studi sono stati utilizzati due nuovi composti che hannopermesso di superare almeno in parte i problemi farmacocinetici inizialiil giagrave citato sulfidril borano e la p-borofenilalanina (PBA)

Struttura molecolare di PBA e BSH

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Attualmente la BNCT sembra lrsquounico metodo utile per la terapia delglioblastoma multiforme un tumore resistente a tutte le metodologiechirurgiche radioterapiche e chemioterapiche convenzionali che noneradicano le metastasi microinvasive a livello cerebrale

Boron Neutron Capture Theraphy

Fonte H Joensun et al 2003 Boronneutron capture therapy of brain tumorsclinical trials at the Finnish facility usingboron phenylalanine Journal of NeuronOncology 62 123-134

Kyoto University Research Reactor

Boron Neutron Capture Theraphy

Paziente sottopostoa BNCT presso ilKyoto University Reactor

RICERCA ATTUALE SULLA BNCT

Sviluppo di nuovi compostiborati piugrave selettivi

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

Ultimamente si cerca di spostare lattenzione sugli acceleratori in quanto presentanomolti vantaggi rispetto ai reattori

possono essere tenuti in una struttura ospedaliera

riducono al minimo il problema della radioattivitagrave residua

possono essere spenti piugrave facilmente quando non si utilizzano

linstallazione e la manutenzione risultano piugrave semplici

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

In generale con un acceleratore si riesce a produrre un fascio di neutronisfruttando la collisione di protoni o di deuterio su uno specifico bersaglio

Bersagli piugrave utilizzati 7Li e 9Be che danno luogo alle reazioni

7Li(p n)7Be 7Li(p n)7Be

Schema di un acceleratore lineare con bersaglio di berillio in fase disviluppo in Giappone

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

BNCT in Italia amp progetto TAOrMINA

In Italia gli unici reattori di ricerca attivi sono i due reattori a Casaccia vicinoa Roma (uno termico il TRIA RC-1 e uno veloce il TAPIRO) il reattoreAGN-201 laquoCOSTANZAraquo a Palermo e i due reattori a Pavia (TRIGA MARKII e SM-1) Il reattore di Casaccia che puograve essere utilizzato per la BNCT egrave ilTAPIRO ma attualmente sta ancora attraversando una fase di testpreliminari Ersquo ancora in costruzione lacceleratore di Legnaro pensato perla AB-BNCT (Accelerator Based - Boron Neutron Capture Therapy)

Il TRIGA di Pavia egrave stato protagonista nel pioneristico progetto TAOrMINAla prima BNCT al mondo effettuata su un organo espiantato e poireimpiantato

Progetto TAOrMINA (Trattamento Avanzato di Organi Mediante IrraggiamentoNeutronico ed Autotrapianto) nato allUniversitagrave di Pavia nel 1987 quando sonocominciati gli studi su neoplasie epatiche multifocali molto complicate o impossibilida trattare con le terapie tradizionali

Caso clinico 1

Adulto di sesso maschile (48 anni) sottoposto ad unoperazione diresezione chirurgica del sigma per adenocarcinoma

Sottoposto ad una TAC total body per stadiazione malattia Rivelata presenza di metastasi solo allinterno del fegato (6 noduli a

carico di entrambi i lobi) Sottoposto a 10 cicli di chemioterapia con risposta insufficiente e anzi

peggioramento del quadro metastatico

Il 19 dicembre 2001 il paziente ha iniziato il percorso per sottoporsialla prima BNCT al mondo con autotrapianto epatico

Il progetto TAOrMINA

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Il ldquoGamma Kniferdquo (ldquobisturi a raggi gammardquo) egrave unrsquoapparecchiatura sviluppataalla fine degli anni Sessanta dedicata alla radiochirurgia stereotassicaintracranica Il termine coniato dal neurochirurgo svedese Lars Leksell indicaquelle metodiche terapeutiche che utilizzano fasci collimati di radiazioni gammaper colpire una lesione del cervello (definita ldquotargetrdquo) basandosi su un sistemadi puntamento ldquostereotassicordquo (cioegrave finalizzato a individuare esattamente nelletre dimensioni spaziali la posizione della lesione) Grazie alla precisionefornita dal sistema di localizzazione stereotassica egrave possibile concentrarealte dosi di radiazioni in un piccolo volume di tessuto cerebrale Lasorgente radioattiva utilizzata egrave il 60Co

Gamma Knife

Patologie trattate

Tumori e metastasi cerebrali Malformazioni artero-venose (MAV) Adenomi ipofisari Neurinomi del nervo acustico Nevralgia del trigemino

Gamma Knife

Gamma Knife

Brachiterapia

La brachiterapia conosciuta anche come radioterapia interna ocurieterapia egrave una forma di radioterapia in cui una sorgente di radiazioni egraveposizionata con precisione allinterno o vicino alla zona da trattare Diconseguenza lesposizione dei tessuti sani posti piugrave lontano dalle fontirisulta minore

Patologie piugrave frequentemente trattate

Cancro della cervice Cancro della prostata Cancro della mammella Neoplasie della pelle

Sorgenti di radiazioni comunemente utilizzate per la brachiterapia

Radionuclidi Tipo Tempo di dimezzamento

Energie

137Cs raggi-γ 3017 anni 0662 MeV

60Co raggi-γ 526 anni 117 e 133 MeV

192Ir raggi-γ 740 giorni 038 MeV

125I raggi-γ 596 giorni 270 - 355 e 310 keV

103Pd raggi-γ 170 giorni 21 keV (media)

106Ru particelle β 102 anni 354 MeV

Brachiterapia

La sorgente viene lasciata allinterno del corpo per un certo periododi tempo in alcuni trattamenti solo per alcuni minuti in altri per alcunigiorni dopodicheacute viene rimossa In alcuni tipi di tumore la sorgenteradioattiva viene lasciata nel corpo in modo permanente egrave il casoper esempio di alcuni tipi di tumore alla prostata

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1932 scoperta del neutrone da parte di Chadwick

1935 Taylor e Goldhaber scoprono che il 10B possiede unrsquoelevata sezione drsquourto per la cattura di neutroni termici

Il range delle particelle alfa e del 7Li egrave dellrsquoordine di 10 microm

1936 Gordon Locher uno scienziato del Franklin Institute in Pennsylvaniariconosce il potenziale terapeutico di questa scoperta e suggerisce che la catturaneutronica possa essere utilizzata per trattare il cancro nellrsquoipotesi che si riesca aconcentrare in maniera selettiva il 10B nelle cellule tumorali

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Very high LET radiationgt 200 keVmicrom

High LET radiation20-200 keVmicrom

Low LET radiation10 keVmicrom

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1951 W H Sweet delMassachusetts General Hospitalsuggerisce per primo di usare taletecnica per trattare i tumori malignidel cervello e di effettuare un trial diBNCT contro il piugrave maligno deitumori cerebrali il glioblastomamultiforme Egli trattograve 10 pazientiaffetti da glioblastoma utilizzandocome composto borato il borace(Na2B4O7 middot10H2O) e come sorgentedi neutroni il reattore nucleare delBNL Purtroppo i risultati furonopiuttosto deludenti tutti i pazientimorirono da 6 a 24 settimane dopoil primo trattamento

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

William H Sweet

Tra il 1959 e il 1961 ulteriori trials clinicifurono realizzati in collaborazione alBrookhaven National Laboratory (BNL) eal Massachusetts General Hospital(MGH) di Boston usando neutroni termicima anche in questo caso i risultati furonodeludenti a causa della scarsa specificitagravedei composti contenenti 10B (borace e sodiopentaborato) dellrsquoinsufficiente penetrazionedei neutroni termici e dei danni troppoelevati ai vasi encefalici che avevano comeconseguenza una necrosi cerebrale Sicercograve in seguito di aumentare laconcentrazione di boro che perograve diventavaelevata anche a livello ematico e cerebralerisultando dannosa Per questo lasperimentazione negli USA fu interrotta nel1961

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Nonostante questi primi insuccessi negli anni successivi diversi gruppi di ricerca in tutto il mondo proseguirono lo studio della BNCT In particolare vanno menzionati gli studi clinici pioneristici diHiroshi Hatanaka in Giappone Dopo avere trascorsoalcuni anni al MGH Hatanaka ritornograve in Giappone nel 1968ed iniziograve un trial clinico con pazienti affetti da glioblastomamultiforme usando un nuovo vettore per il 10B il BSH(sulfidril borano) e fasci di neutroni termici con basso flusso

Hiroshi Hatanaka

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Dal 1968 al 1997 furono trattati150 pazienti con risultati moltopositivi per quanto riguarda iltasso di sopravvivenza (58 a 5anni dal trattamento) soprattuttoper quelli affetti da tumori menoprofondi (lt 6 cm)Questi risultati pur non essendoancora ottimali hanno incentivatonumerose linee di ricerca soprat-tutto negli Stati Uniti e in Europa

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

In questi studi sono stati utilizzati due nuovi composti che hannopermesso di superare almeno in parte i problemi farmacocinetici inizialiil giagrave citato sulfidril borano e la p-borofenilalanina (PBA)

Struttura molecolare di PBA e BSH

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Attualmente la BNCT sembra lrsquounico metodo utile per la terapia delglioblastoma multiforme un tumore resistente a tutte le metodologiechirurgiche radioterapiche e chemioterapiche convenzionali che noneradicano le metastasi microinvasive a livello cerebrale

Boron Neutron Capture Theraphy

Fonte H Joensun et al 2003 Boronneutron capture therapy of brain tumorsclinical trials at the Finnish facility usingboron phenylalanine Journal of NeuronOncology 62 123-134

Kyoto University Research Reactor

Boron Neutron Capture Theraphy

Paziente sottopostoa BNCT presso ilKyoto University Reactor

RICERCA ATTUALE SULLA BNCT

Sviluppo di nuovi compostiborati piugrave selettivi

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

Ultimamente si cerca di spostare lattenzione sugli acceleratori in quanto presentanomolti vantaggi rispetto ai reattori

possono essere tenuti in una struttura ospedaliera

riducono al minimo il problema della radioattivitagrave residua

possono essere spenti piugrave facilmente quando non si utilizzano

linstallazione e la manutenzione risultano piugrave semplici

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

In generale con un acceleratore si riesce a produrre un fascio di neutronisfruttando la collisione di protoni o di deuterio su uno specifico bersaglio

Bersagli piugrave utilizzati 7Li e 9Be che danno luogo alle reazioni

7Li(p n)7Be 7Li(p n)7Be

Schema di un acceleratore lineare con bersaglio di berillio in fase disviluppo in Giappone

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

BNCT in Italia amp progetto TAOrMINA

In Italia gli unici reattori di ricerca attivi sono i due reattori a Casaccia vicinoa Roma (uno termico il TRIA RC-1 e uno veloce il TAPIRO) il reattoreAGN-201 laquoCOSTANZAraquo a Palermo e i due reattori a Pavia (TRIGA MARKII e SM-1) Il reattore di Casaccia che puograve essere utilizzato per la BNCT egrave ilTAPIRO ma attualmente sta ancora attraversando una fase di testpreliminari Ersquo ancora in costruzione lacceleratore di Legnaro pensato perla AB-BNCT (Accelerator Based - Boron Neutron Capture Therapy)

Il TRIGA di Pavia egrave stato protagonista nel pioneristico progetto TAOrMINAla prima BNCT al mondo effettuata su un organo espiantato e poireimpiantato

Progetto TAOrMINA (Trattamento Avanzato di Organi Mediante IrraggiamentoNeutronico ed Autotrapianto) nato allUniversitagrave di Pavia nel 1987 quando sonocominciati gli studi su neoplasie epatiche multifocali molto complicate o impossibilida trattare con le terapie tradizionali

Caso clinico 1

Adulto di sesso maschile (48 anni) sottoposto ad unoperazione diresezione chirurgica del sigma per adenocarcinoma

Sottoposto ad una TAC total body per stadiazione malattia Rivelata presenza di metastasi solo allinterno del fegato (6 noduli a

carico di entrambi i lobi) Sottoposto a 10 cicli di chemioterapia con risposta insufficiente e anzi

peggioramento del quadro metastatico

Il 19 dicembre 2001 il paziente ha iniziato il percorso per sottoporsialla prima BNCT al mondo con autotrapianto epatico

Il progetto TAOrMINA

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Gamma Knife

Gamma Knife

Brachiterapia

La brachiterapia conosciuta anche come radioterapia interna ocurieterapia egrave una forma di radioterapia in cui una sorgente di radiazioni egraveposizionata con precisione allinterno o vicino alla zona da trattare Diconseguenza lesposizione dei tessuti sani posti piugrave lontano dalle fontirisulta minore

Patologie piugrave frequentemente trattate

Cancro della cervice Cancro della prostata Cancro della mammella Neoplasie della pelle

Sorgenti di radiazioni comunemente utilizzate per la brachiterapia

Radionuclidi Tipo Tempo di dimezzamento

Energie

137Cs raggi-γ 3017 anni 0662 MeV

60Co raggi-γ 526 anni 117 e 133 MeV

192Ir raggi-γ 740 giorni 038 MeV

125I raggi-γ 596 giorni 270 - 355 e 310 keV

103Pd raggi-γ 170 giorni 21 keV (media)

106Ru particelle β 102 anni 354 MeV

Brachiterapia

La sorgente viene lasciata allinterno del corpo per un certo periododi tempo in alcuni trattamenti solo per alcuni minuti in altri per alcunigiorni dopodicheacute viene rimossa In alcuni tipi di tumore la sorgenteradioattiva viene lasciata nel corpo in modo permanente egrave il casoper esempio di alcuni tipi di tumore alla prostata

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1932 scoperta del neutrone da parte di Chadwick

1935 Taylor e Goldhaber scoprono che il 10B possiede unrsquoelevata sezione drsquourto per la cattura di neutroni termici

Il range delle particelle alfa e del 7Li egrave dellrsquoordine di 10 microm

1936 Gordon Locher uno scienziato del Franklin Institute in Pennsylvaniariconosce il potenziale terapeutico di questa scoperta e suggerisce che la catturaneutronica possa essere utilizzata per trattare il cancro nellrsquoipotesi che si riesca aconcentrare in maniera selettiva il 10B nelle cellule tumorali

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Very high LET radiationgt 200 keVmicrom

High LET radiation20-200 keVmicrom

Low LET radiation10 keVmicrom

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1951 W H Sweet delMassachusetts General Hospitalsuggerisce per primo di usare taletecnica per trattare i tumori malignidel cervello e di effettuare un trial diBNCT contro il piugrave maligno deitumori cerebrali il glioblastomamultiforme Egli trattograve 10 pazientiaffetti da glioblastoma utilizzandocome composto borato il borace(Na2B4O7 middot10H2O) e come sorgentedi neutroni il reattore nucleare delBNL Purtroppo i risultati furonopiuttosto deludenti tutti i pazientimorirono da 6 a 24 settimane dopoil primo trattamento

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

William H Sweet

Tra il 1959 e il 1961 ulteriori trials clinicifurono realizzati in collaborazione alBrookhaven National Laboratory (BNL) eal Massachusetts General Hospital(MGH) di Boston usando neutroni termicima anche in questo caso i risultati furonodeludenti a causa della scarsa specificitagravedei composti contenenti 10B (borace e sodiopentaborato) dellrsquoinsufficiente penetrazionedei neutroni termici e dei danni troppoelevati ai vasi encefalici che avevano comeconseguenza una necrosi cerebrale Sicercograve in seguito di aumentare laconcentrazione di boro che perograve diventavaelevata anche a livello ematico e cerebralerisultando dannosa Per questo lasperimentazione negli USA fu interrotta nel1961

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Nonostante questi primi insuccessi negli anni successivi diversi gruppi di ricerca in tutto il mondo proseguirono lo studio della BNCT In particolare vanno menzionati gli studi clinici pioneristici diHiroshi Hatanaka in Giappone Dopo avere trascorsoalcuni anni al MGH Hatanaka ritornograve in Giappone nel 1968ed iniziograve un trial clinico con pazienti affetti da glioblastomamultiforme usando un nuovo vettore per il 10B il BSH(sulfidril borano) e fasci di neutroni termici con basso flusso

Hiroshi Hatanaka

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Dal 1968 al 1997 furono trattati150 pazienti con risultati moltopositivi per quanto riguarda iltasso di sopravvivenza (58 a 5anni dal trattamento) soprattuttoper quelli affetti da tumori menoprofondi (lt 6 cm)Questi risultati pur non essendoancora ottimali hanno incentivatonumerose linee di ricerca soprat-tutto negli Stati Uniti e in Europa

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

In questi studi sono stati utilizzati due nuovi composti che hannopermesso di superare almeno in parte i problemi farmacocinetici inizialiil giagrave citato sulfidril borano e la p-borofenilalanina (PBA)

Struttura molecolare di PBA e BSH

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Attualmente la BNCT sembra lrsquounico metodo utile per la terapia delglioblastoma multiforme un tumore resistente a tutte le metodologiechirurgiche radioterapiche e chemioterapiche convenzionali che noneradicano le metastasi microinvasive a livello cerebrale

Boron Neutron Capture Theraphy

Fonte H Joensun et al 2003 Boronneutron capture therapy of brain tumorsclinical trials at the Finnish facility usingboron phenylalanine Journal of NeuronOncology 62 123-134

Kyoto University Research Reactor

Boron Neutron Capture Theraphy

Paziente sottopostoa BNCT presso ilKyoto University Reactor

RICERCA ATTUALE SULLA BNCT

Sviluppo di nuovi compostiborati piugrave selettivi

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

Ultimamente si cerca di spostare lattenzione sugli acceleratori in quanto presentanomolti vantaggi rispetto ai reattori

possono essere tenuti in una struttura ospedaliera

riducono al minimo il problema della radioattivitagrave residua

possono essere spenti piugrave facilmente quando non si utilizzano

linstallazione e la manutenzione risultano piugrave semplici

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

In generale con un acceleratore si riesce a produrre un fascio di neutronisfruttando la collisione di protoni o di deuterio su uno specifico bersaglio

Bersagli piugrave utilizzati 7Li e 9Be che danno luogo alle reazioni

7Li(p n)7Be 7Li(p n)7Be

Schema di un acceleratore lineare con bersaglio di berillio in fase disviluppo in Giappone

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

BNCT in Italia amp progetto TAOrMINA

In Italia gli unici reattori di ricerca attivi sono i due reattori a Casaccia vicinoa Roma (uno termico il TRIA RC-1 e uno veloce il TAPIRO) il reattoreAGN-201 laquoCOSTANZAraquo a Palermo e i due reattori a Pavia (TRIGA MARKII e SM-1) Il reattore di Casaccia che puograve essere utilizzato per la BNCT egrave ilTAPIRO ma attualmente sta ancora attraversando una fase di testpreliminari Ersquo ancora in costruzione lacceleratore di Legnaro pensato perla AB-BNCT (Accelerator Based - Boron Neutron Capture Therapy)

Il TRIGA di Pavia egrave stato protagonista nel pioneristico progetto TAOrMINAla prima BNCT al mondo effettuata su un organo espiantato e poireimpiantato

Progetto TAOrMINA (Trattamento Avanzato di Organi Mediante IrraggiamentoNeutronico ed Autotrapianto) nato allUniversitagrave di Pavia nel 1987 quando sonocominciati gli studi su neoplasie epatiche multifocali molto complicate o impossibilida trattare con le terapie tradizionali

Caso clinico 1

Adulto di sesso maschile (48 anni) sottoposto ad unoperazione diresezione chirurgica del sigma per adenocarcinoma

Sottoposto ad una TAC total body per stadiazione malattia Rivelata presenza di metastasi solo allinterno del fegato (6 noduli a

carico di entrambi i lobi) Sottoposto a 10 cicli di chemioterapia con risposta insufficiente e anzi

peggioramento del quadro metastatico

Il 19 dicembre 2001 il paziente ha iniziato il percorso per sottoporsialla prima BNCT al mondo con autotrapianto epatico

Il progetto TAOrMINA

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Gamma Knife

Brachiterapia

La brachiterapia conosciuta anche come radioterapia interna ocurieterapia egrave una forma di radioterapia in cui una sorgente di radiazioni egraveposizionata con precisione allinterno o vicino alla zona da trattare Diconseguenza lesposizione dei tessuti sani posti piugrave lontano dalle fontirisulta minore

Patologie piugrave frequentemente trattate

Cancro della cervice Cancro della prostata Cancro della mammella Neoplasie della pelle

Sorgenti di radiazioni comunemente utilizzate per la brachiterapia

Radionuclidi Tipo Tempo di dimezzamento

Energie

137Cs raggi-γ 3017 anni 0662 MeV

60Co raggi-γ 526 anni 117 e 133 MeV

192Ir raggi-γ 740 giorni 038 MeV

125I raggi-γ 596 giorni 270 - 355 e 310 keV

103Pd raggi-γ 170 giorni 21 keV (media)

106Ru particelle β 102 anni 354 MeV

Brachiterapia

La sorgente viene lasciata allinterno del corpo per un certo periododi tempo in alcuni trattamenti solo per alcuni minuti in altri per alcunigiorni dopodicheacute viene rimossa In alcuni tipi di tumore la sorgenteradioattiva viene lasciata nel corpo in modo permanente egrave il casoper esempio di alcuni tipi di tumore alla prostata

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1932 scoperta del neutrone da parte di Chadwick

1935 Taylor e Goldhaber scoprono che il 10B possiede unrsquoelevata sezione drsquourto per la cattura di neutroni termici

Il range delle particelle alfa e del 7Li egrave dellrsquoordine di 10 microm

1936 Gordon Locher uno scienziato del Franklin Institute in Pennsylvaniariconosce il potenziale terapeutico di questa scoperta e suggerisce che la catturaneutronica possa essere utilizzata per trattare il cancro nellrsquoipotesi che si riesca aconcentrare in maniera selettiva il 10B nelle cellule tumorali

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Very high LET radiationgt 200 keVmicrom

High LET radiation20-200 keVmicrom

Low LET radiation10 keVmicrom

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1951 W H Sweet delMassachusetts General Hospitalsuggerisce per primo di usare taletecnica per trattare i tumori malignidel cervello e di effettuare un trial diBNCT contro il piugrave maligno deitumori cerebrali il glioblastomamultiforme Egli trattograve 10 pazientiaffetti da glioblastoma utilizzandocome composto borato il borace(Na2B4O7 middot10H2O) e come sorgentedi neutroni il reattore nucleare delBNL Purtroppo i risultati furonopiuttosto deludenti tutti i pazientimorirono da 6 a 24 settimane dopoil primo trattamento

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

William H Sweet

Tra il 1959 e il 1961 ulteriori trials clinicifurono realizzati in collaborazione alBrookhaven National Laboratory (BNL) eal Massachusetts General Hospital(MGH) di Boston usando neutroni termicima anche in questo caso i risultati furonodeludenti a causa della scarsa specificitagravedei composti contenenti 10B (borace e sodiopentaborato) dellrsquoinsufficiente penetrazionedei neutroni termici e dei danni troppoelevati ai vasi encefalici che avevano comeconseguenza una necrosi cerebrale Sicercograve in seguito di aumentare laconcentrazione di boro che perograve diventavaelevata anche a livello ematico e cerebralerisultando dannosa Per questo lasperimentazione negli USA fu interrotta nel1961

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Nonostante questi primi insuccessi negli anni successivi diversi gruppi di ricerca in tutto il mondo proseguirono lo studio della BNCT In particolare vanno menzionati gli studi clinici pioneristici diHiroshi Hatanaka in Giappone Dopo avere trascorsoalcuni anni al MGH Hatanaka ritornograve in Giappone nel 1968ed iniziograve un trial clinico con pazienti affetti da glioblastomamultiforme usando un nuovo vettore per il 10B il BSH(sulfidril borano) e fasci di neutroni termici con basso flusso

Hiroshi Hatanaka

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Dal 1968 al 1997 furono trattati150 pazienti con risultati moltopositivi per quanto riguarda iltasso di sopravvivenza (58 a 5anni dal trattamento) soprattuttoper quelli affetti da tumori menoprofondi (lt 6 cm)Questi risultati pur non essendoancora ottimali hanno incentivatonumerose linee di ricerca soprat-tutto negli Stati Uniti e in Europa

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

In questi studi sono stati utilizzati due nuovi composti che hannopermesso di superare almeno in parte i problemi farmacocinetici inizialiil giagrave citato sulfidril borano e la p-borofenilalanina (PBA)

Struttura molecolare di PBA e BSH

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Attualmente la BNCT sembra lrsquounico metodo utile per la terapia delglioblastoma multiforme un tumore resistente a tutte le metodologiechirurgiche radioterapiche e chemioterapiche convenzionali che noneradicano le metastasi microinvasive a livello cerebrale

Boron Neutron Capture Theraphy

Fonte H Joensun et al 2003 Boronneutron capture therapy of brain tumorsclinical trials at the Finnish facility usingboron phenylalanine Journal of NeuronOncology 62 123-134

Kyoto University Research Reactor

Boron Neutron Capture Theraphy

Paziente sottopostoa BNCT presso ilKyoto University Reactor

RICERCA ATTUALE SULLA BNCT

Sviluppo di nuovi compostiborati piugrave selettivi

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

Ultimamente si cerca di spostare lattenzione sugli acceleratori in quanto presentanomolti vantaggi rispetto ai reattori

possono essere tenuti in una struttura ospedaliera

riducono al minimo il problema della radioattivitagrave residua

possono essere spenti piugrave facilmente quando non si utilizzano

linstallazione e la manutenzione risultano piugrave semplici

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

In generale con un acceleratore si riesce a produrre un fascio di neutronisfruttando la collisione di protoni o di deuterio su uno specifico bersaglio

Bersagli piugrave utilizzati 7Li e 9Be che danno luogo alle reazioni

7Li(p n)7Be 7Li(p n)7Be

Schema di un acceleratore lineare con bersaglio di berillio in fase disviluppo in Giappone

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

BNCT in Italia amp progetto TAOrMINA

In Italia gli unici reattori di ricerca attivi sono i due reattori a Casaccia vicinoa Roma (uno termico il TRIA RC-1 e uno veloce il TAPIRO) il reattoreAGN-201 laquoCOSTANZAraquo a Palermo e i due reattori a Pavia (TRIGA MARKII e SM-1) Il reattore di Casaccia che puograve essere utilizzato per la BNCT egrave ilTAPIRO ma attualmente sta ancora attraversando una fase di testpreliminari Ersquo ancora in costruzione lacceleratore di Legnaro pensato perla AB-BNCT (Accelerator Based - Boron Neutron Capture Therapy)

Il TRIGA di Pavia egrave stato protagonista nel pioneristico progetto TAOrMINAla prima BNCT al mondo effettuata su un organo espiantato e poireimpiantato

Progetto TAOrMINA (Trattamento Avanzato di Organi Mediante IrraggiamentoNeutronico ed Autotrapianto) nato allUniversitagrave di Pavia nel 1987 quando sonocominciati gli studi su neoplasie epatiche multifocali molto complicate o impossibilida trattare con le terapie tradizionali

Caso clinico 1

Adulto di sesso maschile (48 anni) sottoposto ad unoperazione diresezione chirurgica del sigma per adenocarcinoma

Sottoposto ad una TAC total body per stadiazione malattia Rivelata presenza di metastasi solo allinterno del fegato (6 noduli a

carico di entrambi i lobi) Sottoposto a 10 cicli di chemioterapia con risposta insufficiente e anzi

peggioramento del quadro metastatico

Il 19 dicembre 2001 il paziente ha iniziato il percorso per sottoporsialla prima BNCT al mondo con autotrapianto epatico

Il progetto TAOrMINA

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Brachiterapia

La brachiterapia conosciuta anche come radioterapia interna ocurieterapia egrave una forma di radioterapia in cui una sorgente di radiazioni egraveposizionata con precisione allinterno o vicino alla zona da trattare Diconseguenza lesposizione dei tessuti sani posti piugrave lontano dalle fontirisulta minore

Patologie piugrave frequentemente trattate

Cancro della cervice Cancro della prostata Cancro della mammella Neoplasie della pelle

Sorgenti di radiazioni comunemente utilizzate per la brachiterapia

Radionuclidi Tipo Tempo di dimezzamento

Energie

137Cs raggi-γ 3017 anni 0662 MeV

60Co raggi-γ 526 anni 117 e 133 MeV

192Ir raggi-γ 740 giorni 038 MeV

125I raggi-γ 596 giorni 270 - 355 e 310 keV

103Pd raggi-γ 170 giorni 21 keV (media)

106Ru particelle β 102 anni 354 MeV

Brachiterapia

La sorgente viene lasciata allinterno del corpo per un certo periododi tempo in alcuni trattamenti solo per alcuni minuti in altri per alcunigiorni dopodicheacute viene rimossa In alcuni tipi di tumore la sorgenteradioattiva viene lasciata nel corpo in modo permanente egrave il casoper esempio di alcuni tipi di tumore alla prostata

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1932 scoperta del neutrone da parte di Chadwick

1935 Taylor e Goldhaber scoprono che il 10B possiede unrsquoelevata sezione drsquourto per la cattura di neutroni termici

Il range delle particelle alfa e del 7Li egrave dellrsquoordine di 10 microm

1936 Gordon Locher uno scienziato del Franklin Institute in Pennsylvaniariconosce il potenziale terapeutico di questa scoperta e suggerisce che la catturaneutronica possa essere utilizzata per trattare il cancro nellrsquoipotesi che si riesca aconcentrare in maniera selettiva il 10B nelle cellule tumorali

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Very high LET radiationgt 200 keVmicrom

High LET radiation20-200 keVmicrom

Low LET radiation10 keVmicrom

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1951 W H Sweet delMassachusetts General Hospitalsuggerisce per primo di usare taletecnica per trattare i tumori malignidel cervello e di effettuare un trial diBNCT contro il piugrave maligno deitumori cerebrali il glioblastomamultiforme Egli trattograve 10 pazientiaffetti da glioblastoma utilizzandocome composto borato il borace(Na2B4O7 middot10H2O) e come sorgentedi neutroni il reattore nucleare delBNL Purtroppo i risultati furonopiuttosto deludenti tutti i pazientimorirono da 6 a 24 settimane dopoil primo trattamento

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

William H Sweet

Tra il 1959 e il 1961 ulteriori trials clinicifurono realizzati in collaborazione alBrookhaven National Laboratory (BNL) eal Massachusetts General Hospital(MGH) di Boston usando neutroni termicima anche in questo caso i risultati furonodeludenti a causa della scarsa specificitagravedei composti contenenti 10B (borace e sodiopentaborato) dellrsquoinsufficiente penetrazionedei neutroni termici e dei danni troppoelevati ai vasi encefalici che avevano comeconseguenza una necrosi cerebrale Sicercograve in seguito di aumentare laconcentrazione di boro che perograve diventavaelevata anche a livello ematico e cerebralerisultando dannosa Per questo lasperimentazione negli USA fu interrotta nel1961

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Nonostante questi primi insuccessi negli anni successivi diversi gruppi di ricerca in tutto il mondo proseguirono lo studio della BNCT In particolare vanno menzionati gli studi clinici pioneristici diHiroshi Hatanaka in Giappone Dopo avere trascorsoalcuni anni al MGH Hatanaka ritornograve in Giappone nel 1968ed iniziograve un trial clinico con pazienti affetti da glioblastomamultiforme usando un nuovo vettore per il 10B il BSH(sulfidril borano) e fasci di neutroni termici con basso flusso

Hiroshi Hatanaka

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Dal 1968 al 1997 furono trattati150 pazienti con risultati moltopositivi per quanto riguarda iltasso di sopravvivenza (58 a 5anni dal trattamento) soprattuttoper quelli affetti da tumori menoprofondi (lt 6 cm)Questi risultati pur non essendoancora ottimali hanno incentivatonumerose linee di ricerca soprat-tutto negli Stati Uniti e in Europa

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

In questi studi sono stati utilizzati due nuovi composti che hannopermesso di superare almeno in parte i problemi farmacocinetici inizialiil giagrave citato sulfidril borano e la p-borofenilalanina (PBA)

Struttura molecolare di PBA e BSH

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Attualmente la BNCT sembra lrsquounico metodo utile per la terapia delglioblastoma multiforme un tumore resistente a tutte le metodologiechirurgiche radioterapiche e chemioterapiche convenzionali che noneradicano le metastasi microinvasive a livello cerebrale

Boron Neutron Capture Theraphy

Fonte H Joensun et al 2003 Boronneutron capture therapy of brain tumorsclinical trials at the Finnish facility usingboron phenylalanine Journal of NeuronOncology 62 123-134

Kyoto University Research Reactor

Boron Neutron Capture Theraphy

Paziente sottopostoa BNCT presso ilKyoto University Reactor

RICERCA ATTUALE SULLA BNCT

Sviluppo di nuovi compostiborati piugrave selettivi

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

Ultimamente si cerca di spostare lattenzione sugli acceleratori in quanto presentanomolti vantaggi rispetto ai reattori

possono essere tenuti in una struttura ospedaliera

riducono al minimo il problema della radioattivitagrave residua

possono essere spenti piugrave facilmente quando non si utilizzano

linstallazione e la manutenzione risultano piugrave semplici

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

In generale con un acceleratore si riesce a produrre un fascio di neutronisfruttando la collisione di protoni o di deuterio su uno specifico bersaglio

Bersagli piugrave utilizzati 7Li e 9Be che danno luogo alle reazioni

7Li(p n)7Be 7Li(p n)7Be

Schema di un acceleratore lineare con bersaglio di berillio in fase disviluppo in Giappone

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

BNCT in Italia amp progetto TAOrMINA

In Italia gli unici reattori di ricerca attivi sono i due reattori a Casaccia vicinoa Roma (uno termico il TRIA RC-1 e uno veloce il TAPIRO) il reattoreAGN-201 laquoCOSTANZAraquo a Palermo e i due reattori a Pavia (TRIGA MARKII e SM-1) Il reattore di Casaccia che puograve essere utilizzato per la BNCT egrave ilTAPIRO ma attualmente sta ancora attraversando una fase di testpreliminari Ersquo ancora in costruzione lacceleratore di Legnaro pensato perla AB-BNCT (Accelerator Based - Boron Neutron Capture Therapy)

Il TRIGA di Pavia egrave stato protagonista nel pioneristico progetto TAOrMINAla prima BNCT al mondo effettuata su un organo espiantato e poireimpiantato

Progetto TAOrMINA (Trattamento Avanzato di Organi Mediante IrraggiamentoNeutronico ed Autotrapianto) nato allUniversitagrave di Pavia nel 1987 quando sonocominciati gli studi su neoplasie epatiche multifocali molto complicate o impossibilida trattare con le terapie tradizionali

Caso clinico 1

Adulto di sesso maschile (48 anni) sottoposto ad unoperazione diresezione chirurgica del sigma per adenocarcinoma

Sottoposto ad una TAC total body per stadiazione malattia Rivelata presenza di metastasi solo allinterno del fegato (6 noduli a

carico di entrambi i lobi) Sottoposto a 10 cicli di chemioterapia con risposta insufficiente e anzi

peggioramento del quadro metastatico

Il 19 dicembre 2001 il paziente ha iniziato il percorso per sottoporsialla prima BNCT al mondo con autotrapianto epatico

Il progetto TAOrMINA

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Sorgenti di radiazioni comunemente utilizzate per la brachiterapia

Radionuclidi Tipo Tempo di dimezzamento

Energie

137Cs raggi-γ 3017 anni 0662 MeV

60Co raggi-γ 526 anni 117 e 133 MeV

192Ir raggi-γ 740 giorni 038 MeV

125I raggi-γ 596 giorni 270 - 355 e 310 keV

103Pd raggi-γ 170 giorni 21 keV (media)

106Ru particelle β 102 anni 354 MeV

Brachiterapia

La sorgente viene lasciata allinterno del corpo per un certo periododi tempo in alcuni trattamenti solo per alcuni minuti in altri per alcunigiorni dopodicheacute viene rimossa In alcuni tipi di tumore la sorgenteradioattiva viene lasciata nel corpo in modo permanente egrave il casoper esempio di alcuni tipi di tumore alla prostata

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1932 scoperta del neutrone da parte di Chadwick

1935 Taylor e Goldhaber scoprono che il 10B possiede unrsquoelevata sezione drsquourto per la cattura di neutroni termici

Il range delle particelle alfa e del 7Li egrave dellrsquoordine di 10 microm

1936 Gordon Locher uno scienziato del Franklin Institute in Pennsylvaniariconosce il potenziale terapeutico di questa scoperta e suggerisce che la catturaneutronica possa essere utilizzata per trattare il cancro nellrsquoipotesi che si riesca aconcentrare in maniera selettiva il 10B nelle cellule tumorali

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Very high LET radiationgt 200 keVmicrom

High LET radiation20-200 keVmicrom

Low LET radiation10 keVmicrom

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1951 W H Sweet delMassachusetts General Hospitalsuggerisce per primo di usare taletecnica per trattare i tumori malignidel cervello e di effettuare un trial diBNCT contro il piugrave maligno deitumori cerebrali il glioblastomamultiforme Egli trattograve 10 pazientiaffetti da glioblastoma utilizzandocome composto borato il borace(Na2B4O7 middot10H2O) e come sorgentedi neutroni il reattore nucleare delBNL Purtroppo i risultati furonopiuttosto deludenti tutti i pazientimorirono da 6 a 24 settimane dopoil primo trattamento

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

William H Sweet

Tra il 1959 e il 1961 ulteriori trials clinicifurono realizzati in collaborazione alBrookhaven National Laboratory (BNL) eal Massachusetts General Hospital(MGH) di Boston usando neutroni termicima anche in questo caso i risultati furonodeludenti a causa della scarsa specificitagravedei composti contenenti 10B (borace e sodiopentaborato) dellrsquoinsufficiente penetrazionedei neutroni termici e dei danni troppoelevati ai vasi encefalici che avevano comeconseguenza una necrosi cerebrale Sicercograve in seguito di aumentare laconcentrazione di boro che perograve diventavaelevata anche a livello ematico e cerebralerisultando dannosa Per questo lasperimentazione negli USA fu interrotta nel1961

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Nonostante questi primi insuccessi negli anni successivi diversi gruppi di ricerca in tutto il mondo proseguirono lo studio della BNCT In particolare vanno menzionati gli studi clinici pioneristici diHiroshi Hatanaka in Giappone Dopo avere trascorsoalcuni anni al MGH Hatanaka ritornograve in Giappone nel 1968ed iniziograve un trial clinico con pazienti affetti da glioblastomamultiforme usando un nuovo vettore per il 10B il BSH(sulfidril borano) e fasci di neutroni termici con basso flusso

Hiroshi Hatanaka

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Dal 1968 al 1997 furono trattati150 pazienti con risultati moltopositivi per quanto riguarda iltasso di sopravvivenza (58 a 5anni dal trattamento) soprattuttoper quelli affetti da tumori menoprofondi (lt 6 cm)Questi risultati pur non essendoancora ottimali hanno incentivatonumerose linee di ricerca soprat-tutto negli Stati Uniti e in Europa

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

In questi studi sono stati utilizzati due nuovi composti che hannopermesso di superare almeno in parte i problemi farmacocinetici inizialiil giagrave citato sulfidril borano e la p-borofenilalanina (PBA)

Struttura molecolare di PBA e BSH

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Attualmente la BNCT sembra lrsquounico metodo utile per la terapia delglioblastoma multiforme un tumore resistente a tutte le metodologiechirurgiche radioterapiche e chemioterapiche convenzionali che noneradicano le metastasi microinvasive a livello cerebrale

Boron Neutron Capture Theraphy

Fonte H Joensun et al 2003 Boronneutron capture therapy of brain tumorsclinical trials at the Finnish facility usingboron phenylalanine Journal of NeuronOncology 62 123-134

Kyoto University Research Reactor

Boron Neutron Capture Theraphy

Paziente sottopostoa BNCT presso ilKyoto University Reactor

RICERCA ATTUALE SULLA BNCT

Sviluppo di nuovi compostiborati piugrave selettivi

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

Ultimamente si cerca di spostare lattenzione sugli acceleratori in quanto presentanomolti vantaggi rispetto ai reattori

possono essere tenuti in una struttura ospedaliera

riducono al minimo il problema della radioattivitagrave residua

possono essere spenti piugrave facilmente quando non si utilizzano

linstallazione e la manutenzione risultano piugrave semplici

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

In generale con un acceleratore si riesce a produrre un fascio di neutronisfruttando la collisione di protoni o di deuterio su uno specifico bersaglio

Bersagli piugrave utilizzati 7Li e 9Be che danno luogo alle reazioni

7Li(p n)7Be 7Li(p n)7Be

Schema di un acceleratore lineare con bersaglio di berillio in fase disviluppo in Giappone

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

BNCT in Italia amp progetto TAOrMINA

In Italia gli unici reattori di ricerca attivi sono i due reattori a Casaccia vicinoa Roma (uno termico il TRIA RC-1 e uno veloce il TAPIRO) il reattoreAGN-201 laquoCOSTANZAraquo a Palermo e i due reattori a Pavia (TRIGA MARKII e SM-1) Il reattore di Casaccia che puograve essere utilizzato per la BNCT egrave ilTAPIRO ma attualmente sta ancora attraversando una fase di testpreliminari Ersquo ancora in costruzione lacceleratore di Legnaro pensato perla AB-BNCT (Accelerator Based - Boron Neutron Capture Therapy)

Il TRIGA di Pavia egrave stato protagonista nel pioneristico progetto TAOrMINAla prima BNCT al mondo effettuata su un organo espiantato e poireimpiantato

Progetto TAOrMINA (Trattamento Avanzato di Organi Mediante IrraggiamentoNeutronico ed Autotrapianto) nato allUniversitagrave di Pavia nel 1987 quando sonocominciati gli studi su neoplasie epatiche multifocali molto complicate o impossibilida trattare con le terapie tradizionali

Caso clinico 1

Adulto di sesso maschile (48 anni) sottoposto ad unoperazione diresezione chirurgica del sigma per adenocarcinoma

Sottoposto ad una TAC total body per stadiazione malattia Rivelata presenza di metastasi solo allinterno del fegato (6 noduli a

carico di entrambi i lobi) Sottoposto a 10 cicli di chemioterapia con risposta insufficiente e anzi

peggioramento del quadro metastatico

Il 19 dicembre 2001 il paziente ha iniziato il percorso per sottoporsialla prima BNCT al mondo con autotrapianto epatico

Il progetto TAOrMINA

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1932 scoperta del neutrone da parte di Chadwick

1935 Taylor e Goldhaber scoprono che il 10B possiede unrsquoelevata sezione drsquourto per la cattura di neutroni termici

Il range delle particelle alfa e del 7Li egrave dellrsquoordine di 10 microm

1936 Gordon Locher uno scienziato del Franklin Institute in Pennsylvaniariconosce il potenziale terapeutico di questa scoperta e suggerisce che la catturaneutronica possa essere utilizzata per trattare il cancro nellrsquoipotesi che si riesca aconcentrare in maniera selettiva il 10B nelle cellule tumorali

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Very high LET radiationgt 200 keVmicrom

High LET radiation20-200 keVmicrom

Low LET radiation10 keVmicrom

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1951 W H Sweet delMassachusetts General Hospitalsuggerisce per primo di usare taletecnica per trattare i tumori malignidel cervello e di effettuare un trial diBNCT contro il piugrave maligno deitumori cerebrali il glioblastomamultiforme Egli trattograve 10 pazientiaffetti da glioblastoma utilizzandocome composto borato il borace(Na2B4O7 middot10H2O) e come sorgentedi neutroni il reattore nucleare delBNL Purtroppo i risultati furonopiuttosto deludenti tutti i pazientimorirono da 6 a 24 settimane dopoil primo trattamento

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

William H Sweet

Tra il 1959 e il 1961 ulteriori trials clinicifurono realizzati in collaborazione alBrookhaven National Laboratory (BNL) eal Massachusetts General Hospital(MGH) di Boston usando neutroni termicima anche in questo caso i risultati furonodeludenti a causa della scarsa specificitagravedei composti contenenti 10B (borace e sodiopentaborato) dellrsquoinsufficiente penetrazionedei neutroni termici e dei danni troppoelevati ai vasi encefalici che avevano comeconseguenza una necrosi cerebrale Sicercograve in seguito di aumentare laconcentrazione di boro che perograve diventavaelevata anche a livello ematico e cerebralerisultando dannosa Per questo lasperimentazione negli USA fu interrotta nel1961

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Nonostante questi primi insuccessi negli anni successivi diversi gruppi di ricerca in tutto il mondo proseguirono lo studio della BNCT In particolare vanno menzionati gli studi clinici pioneristici diHiroshi Hatanaka in Giappone Dopo avere trascorsoalcuni anni al MGH Hatanaka ritornograve in Giappone nel 1968ed iniziograve un trial clinico con pazienti affetti da glioblastomamultiforme usando un nuovo vettore per il 10B il BSH(sulfidril borano) e fasci di neutroni termici con basso flusso

Hiroshi Hatanaka

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Dal 1968 al 1997 furono trattati150 pazienti con risultati moltopositivi per quanto riguarda iltasso di sopravvivenza (58 a 5anni dal trattamento) soprattuttoper quelli affetti da tumori menoprofondi (lt 6 cm)Questi risultati pur non essendoancora ottimali hanno incentivatonumerose linee di ricerca soprat-tutto negli Stati Uniti e in Europa

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

In questi studi sono stati utilizzati due nuovi composti che hannopermesso di superare almeno in parte i problemi farmacocinetici inizialiil giagrave citato sulfidril borano e la p-borofenilalanina (PBA)

Struttura molecolare di PBA e BSH

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Attualmente la BNCT sembra lrsquounico metodo utile per la terapia delglioblastoma multiforme un tumore resistente a tutte le metodologiechirurgiche radioterapiche e chemioterapiche convenzionali che noneradicano le metastasi microinvasive a livello cerebrale

Boron Neutron Capture Theraphy

Fonte H Joensun et al 2003 Boronneutron capture therapy of brain tumorsclinical trials at the Finnish facility usingboron phenylalanine Journal of NeuronOncology 62 123-134

Kyoto University Research Reactor

Boron Neutron Capture Theraphy

Paziente sottopostoa BNCT presso ilKyoto University Reactor

RICERCA ATTUALE SULLA BNCT

Sviluppo di nuovi compostiborati piugrave selettivi

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

Ultimamente si cerca di spostare lattenzione sugli acceleratori in quanto presentanomolti vantaggi rispetto ai reattori

possono essere tenuti in una struttura ospedaliera

riducono al minimo il problema della radioattivitagrave residua

possono essere spenti piugrave facilmente quando non si utilizzano

linstallazione e la manutenzione risultano piugrave semplici

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

In generale con un acceleratore si riesce a produrre un fascio di neutronisfruttando la collisione di protoni o di deuterio su uno specifico bersaglio

Bersagli piugrave utilizzati 7Li e 9Be che danno luogo alle reazioni

7Li(p n)7Be 7Li(p n)7Be

Schema di un acceleratore lineare con bersaglio di berillio in fase disviluppo in Giappone

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

BNCT in Italia amp progetto TAOrMINA

In Italia gli unici reattori di ricerca attivi sono i due reattori a Casaccia vicinoa Roma (uno termico il TRIA RC-1 e uno veloce il TAPIRO) il reattoreAGN-201 laquoCOSTANZAraquo a Palermo e i due reattori a Pavia (TRIGA MARKII e SM-1) Il reattore di Casaccia che puograve essere utilizzato per la BNCT egrave ilTAPIRO ma attualmente sta ancora attraversando una fase di testpreliminari Ersquo ancora in costruzione lacceleratore di Legnaro pensato perla AB-BNCT (Accelerator Based - Boron Neutron Capture Therapy)

Il TRIGA di Pavia egrave stato protagonista nel pioneristico progetto TAOrMINAla prima BNCT al mondo effettuata su un organo espiantato e poireimpiantato

Progetto TAOrMINA (Trattamento Avanzato di Organi Mediante IrraggiamentoNeutronico ed Autotrapianto) nato allUniversitagrave di Pavia nel 1987 quando sonocominciati gli studi su neoplasie epatiche multifocali molto complicate o impossibilida trattare con le terapie tradizionali

Caso clinico 1

Adulto di sesso maschile (48 anni) sottoposto ad unoperazione diresezione chirurgica del sigma per adenocarcinoma

Sottoposto ad una TAC total body per stadiazione malattia Rivelata presenza di metastasi solo allinterno del fegato (6 noduli a

carico di entrambi i lobi) Sottoposto a 10 cicli di chemioterapia con risposta insufficiente e anzi

peggioramento del quadro metastatico

Il 19 dicembre 2001 il paziente ha iniziato il percorso per sottoporsialla prima BNCT al mondo con autotrapianto epatico

Il progetto TAOrMINA

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

1936 Gordon Locher uno scienziato del Franklin Institute in Pennsylvaniariconosce il potenziale terapeutico di questa scoperta e suggerisce che la catturaneutronica possa essere utilizzata per trattare il cancro nellrsquoipotesi che si riesca aconcentrare in maniera selettiva il 10B nelle cellule tumorali

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Very high LET radiationgt 200 keVmicrom

High LET radiation20-200 keVmicrom

Low LET radiation10 keVmicrom

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1951 W H Sweet delMassachusetts General Hospitalsuggerisce per primo di usare taletecnica per trattare i tumori malignidel cervello e di effettuare un trial diBNCT contro il piugrave maligno deitumori cerebrali il glioblastomamultiforme Egli trattograve 10 pazientiaffetti da glioblastoma utilizzandocome composto borato il borace(Na2B4O7 middot10H2O) e come sorgentedi neutroni il reattore nucleare delBNL Purtroppo i risultati furonopiuttosto deludenti tutti i pazientimorirono da 6 a 24 settimane dopoil primo trattamento

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

William H Sweet

Tra il 1959 e il 1961 ulteriori trials clinicifurono realizzati in collaborazione alBrookhaven National Laboratory (BNL) eal Massachusetts General Hospital(MGH) di Boston usando neutroni termicima anche in questo caso i risultati furonodeludenti a causa della scarsa specificitagravedei composti contenenti 10B (borace e sodiopentaborato) dellrsquoinsufficiente penetrazionedei neutroni termici e dei danni troppoelevati ai vasi encefalici che avevano comeconseguenza una necrosi cerebrale Sicercograve in seguito di aumentare laconcentrazione di boro che perograve diventavaelevata anche a livello ematico e cerebralerisultando dannosa Per questo lasperimentazione negli USA fu interrotta nel1961

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Nonostante questi primi insuccessi negli anni successivi diversi gruppi di ricerca in tutto il mondo proseguirono lo studio della BNCT In particolare vanno menzionati gli studi clinici pioneristici diHiroshi Hatanaka in Giappone Dopo avere trascorsoalcuni anni al MGH Hatanaka ritornograve in Giappone nel 1968ed iniziograve un trial clinico con pazienti affetti da glioblastomamultiforme usando un nuovo vettore per il 10B il BSH(sulfidril borano) e fasci di neutroni termici con basso flusso

Hiroshi Hatanaka

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Dal 1968 al 1997 furono trattati150 pazienti con risultati moltopositivi per quanto riguarda iltasso di sopravvivenza (58 a 5anni dal trattamento) soprattuttoper quelli affetti da tumori menoprofondi (lt 6 cm)Questi risultati pur non essendoancora ottimali hanno incentivatonumerose linee di ricerca soprat-tutto negli Stati Uniti e in Europa

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

In questi studi sono stati utilizzati due nuovi composti che hannopermesso di superare almeno in parte i problemi farmacocinetici inizialiil giagrave citato sulfidril borano e la p-borofenilalanina (PBA)

Struttura molecolare di PBA e BSH

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Attualmente la BNCT sembra lrsquounico metodo utile per la terapia delglioblastoma multiforme un tumore resistente a tutte le metodologiechirurgiche radioterapiche e chemioterapiche convenzionali che noneradicano le metastasi microinvasive a livello cerebrale

Boron Neutron Capture Theraphy

Fonte H Joensun et al 2003 Boronneutron capture therapy of brain tumorsclinical trials at the Finnish facility usingboron phenylalanine Journal of NeuronOncology 62 123-134

Kyoto University Research Reactor

Boron Neutron Capture Theraphy

Paziente sottopostoa BNCT presso ilKyoto University Reactor

RICERCA ATTUALE SULLA BNCT

Sviluppo di nuovi compostiborati piugrave selettivi

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

Ultimamente si cerca di spostare lattenzione sugli acceleratori in quanto presentanomolti vantaggi rispetto ai reattori

possono essere tenuti in una struttura ospedaliera

riducono al minimo il problema della radioattivitagrave residua

possono essere spenti piugrave facilmente quando non si utilizzano

linstallazione e la manutenzione risultano piugrave semplici

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

In generale con un acceleratore si riesce a produrre un fascio di neutronisfruttando la collisione di protoni o di deuterio su uno specifico bersaglio

Bersagli piugrave utilizzati 7Li e 9Be che danno luogo alle reazioni

7Li(p n)7Be 7Li(p n)7Be

Schema di un acceleratore lineare con bersaglio di berillio in fase disviluppo in Giappone

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

BNCT in Italia amp progetto TAOrMINA

In Italia gli unici reattori di ricerca attivi sono i due reattori a Casaccia vicinoa Roma (uno termico il TRIA RC-1 e uno veloce il TAPIRO) il reattoreAGN-201 laquoCOSTANZAraquo a Palermo e i due reattori a Pavia (TRIGA MARKII e SM-1) Il reattore di Casaccia che puograve essere utilizzato per la BNCT egrave ilTAPIRO ma attualmente sta ancora attraversando una fase di testpreliminari Ersquo ancora in costruzione lacceleratore di Legnaro pensato perla AB-BNCT (Accelerator Based - Boron Neutron Capture Therapy)

Il TRIGA di Pavia egrave stato protagonista nel pioneristico progetto TAOrMINAla prima BNCT al mondo effettuata su un organo espiantato e poireimpiantato

Progetto TAOrMINA (Trattamento Avanzato di Organi Mediante IrraggiamentoNeutronico ed Autotrapianto) nato allUniversitagrave di Pavia nel 1987 quando sonocominciati gli studi su neoplasie epatiche multifocali molto complicate o impossibilida trattare con le terapie tradizionali

Caso clinico 1

Adulto di sesso maschile (48 anni) sottoposto ad unoperazione diresezione chirurgica del sigma per adenocarcinoma

Sottoposto ad una TAC total body per stadiazione malattia Rivelata presenza di metastasi solo allinterno del fegato (6 noduli a

carico di entrambi i lobi) Sottoposto a 10 cicli di chemioterapia con risposta insufficiente e anzi

peggioramento del quadro metastatico

Il 19 dicembre 2001 il paziente ha iniziato il percorso per sottoporsialla prima BNCT al mondo con autotrapianto epatico

Il progetto TAOrMINA

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Very high LET radiationgt 200 keVmicrom

High LET radiation20-200 keVmicrom

Low LET radiation10 keVmicrom

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

1951 W H Sweet delMassachusetts General Hospitalsuggerisce per primo di usare taletecnica per trattare i tumori malignidel cervello e di effettuare un trial diBNCT contro il piugrave maligno deitumori cerebrali il glioblastomamultiforme Egli trattograve 10 pazientiaffetti da glioblastoma utilizzandocome composto borato il borace(Na2B4O7 middot10H2O) e come sorgentedi neutroni il reattore nucleare delBNL Purtroppo i risultati furonopiuttosto deludenti tutti i pazientimorirono da 6 a 24 settimane dopoil primo trattamento

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

William H Sweet

Tra il 1959 e il 1961 ulteriori trials clinicifurono realizzati in collaborazione alBrookhaven National Laboratory (BNL) eal Massachusetts General Hospital(MGH) di Boston usando neutroni termicima anche in questo caso i risultati furonodeludenti a causa della scarsa specificitagravedei composti contenenti 10B (borace e sodiopentaborato) dellrsquoinsufficiente penetrazionedei neutroni termici e dei danni troppoelevati ai vasi encefalici che avevano comeconseguenza una necrosi cerebrale Sicercograve in seguito di aumentare laconcentrazione di boro che perograve diventavaelevata anche a livello ematico e cerebralerisultando dannosa Per questo lasperimentazione negli USA fu interrotta nel1961

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Nonostante questi primi insuccessi negli anni successivi diversi gruppi di ricerca in tutto il mondo proseguirono lo studio della BNCT In particolare vanno menzionati gli studi clinici pioneristici diHiroshi Hatanaka in Giappone Dopo avere trascorsoalcuni anni al MGH Hatanaka ritornograve in Giappone nel 1968ed iniziograve un trial clinico con pazienti affetti da glioblastomamultiforme usando un nuovo vettore per il 10B il BSH(sulfidril borano) e fasci di neutroni termici con basso flusso

Hiroshi Hatanaka

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Dal 1968 al 1997 furono trattati150 pazienti con risultati moltopositivi per quanto riguarda iltasso di sopravvivenza (58 a 5anni dal trattamento) soprattuttoper quelli affetti da tumori menoprofondi (lt 6 cm)Questi risultati pur non essendoancora ottimali hanno incentivatonumerose linee di ricerca soprat-tutto negli Stati Uniti e in Europa

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

In questi studi sono stati utilizzati due nuovi composti che hannopermesso di superare almeno in parte i problemi farmacocinetici inizialiil giagrave citato sulfidril borano e la p-borofenilalanina (PBA)

Struttura molecolare di PBA e BSH

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Attualmente la BNCT sembra lrsquounico metodo utile per la terapia delglioblastoma multiforme un tumore resistente a tutte le metodologiechirurgiche radioterapiche e chemioterapiche convenzionali che noneradicano le metastasi microinvasive a livello cerebrale

Boron Neutron Capture Theraphy

Fonte H Joensun et al 2003 Boronneutron capture therapy of brain tumorsclinical trials at the Finnish facility usingboron phenylalanine Journal of NeuronOncology 62 123-134

Kyoto University Research Reactor

Boron Neutron Capture Theraphy

Paziente sottopostoa BNCT presso ilKyoto University Reactor

RICERCA ATTUALE SULLA BNCT

Sviluppo di nuovi compostiborati piugrave selettivi

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

Ultimamente si cerca di spostare lattenzione sugli acceleratori in quanto presentanomolti vantaggi rispetto ai reattori

possono essere tenuti in una struttura ospedaliera

riducono al minimo il problema della radioattivitagrave residua

possono essere spenti piugrave facilmente quando non si utilizzano

linstallazione e la manutenzione risultano piugrave semplici

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

In generale con un acceleratore si riesce a produrre un fascio di neutronisfruttando la collisione di protoni o di deuterio su uno specifico bersaglio

Bersagli piugrave utilizzati 7Li e 9Be che danno luogo alle reazioni

7Li(p n)7Be 7Li(p n)7Be

Schema di un acceleratore lineare con bersaglio di berillio in fase disviluppo in Giappone

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

BNCT in Italia amp progetto TAOrMINA

In Italia gli unici reattori di ricerca attivi sono i due reattori a Casaccia vicinoa Roma (uno termico il TRIA RC-1 e uno veloce il TAPIRO) il reattoreAGN-201 laquoCOSTANZAraquo a Palermo e i due reattori a Pavia (TRIGA MARKII e SM-1) Il reattore di Casaccia che puograve essere utilizzato per la BNCT egrave ilTAPIRO ma attualmente sta ancora attraversando una fase di testpreliminari Ersquo ancora in costruzione lacceleratore di Legnaro pensato perla AB-BNCT (Accelerator Based - Boron Neutron Capture Therapy)

Il TRIGA di Pavia egrave stato protagonista nel pioneristico progetto TAOrMINAla prima BNCT al mondo effettuata su un organo espiantato e poireimpiantato

Progetto TAOrMINA (Trattamento Avanzato di Organi Mediante IrraggiamentoNeutronico ed Autotrapianto) nato allUniversitagrave di Pavia nel 1987 quando sonocominciati gli studi su neoplasie epatiche multifocali molto complicate o impossibilida trattare con le terapie tradizionali

Caso clinico 1

Adulto di sesso maschile (48 anni) sottoposto ad unoperazione diresezione chirurgica del sigma per adenocarcinoma

Sottoposto ad una TAC total body per stadiazione malattia Rivelata presenza di metastasi solo allinterno del fegato (6 noduli a

carico di entrambi i lobi) Sottoposto a 10 cicli di chemioterapia con risposta insufficiente e anzi

peggioramento del quadro metastatico

Il 19 dicembre 2001 il paziente ha iniziato il percorso per sottoporsialla prima BNCT al mondo con autotrapianto epatico

Il progetto TAOrMINA

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

1951 W H Sweet delMassachusetts General Hospitalsuggerisce per primo di usare taletecnica per trattare i tumori malignidel cervello e di effettuare un trial diBNCT contro il piugrave maligno deitumori cerebrali il glioblastomamultiforme Egli trattograve 10 pazientiaffetti da glioblastoma utilizzandocome composto borato il borace(Na2B4O7 middot10H2O) e come sorgentedi neutroni il reattore nucleare delBNL Purtroppo i risultati furonopiuttosto deludenti tutti i pazientimorirono da 6 a 24 settimane dopoil primo trattamento

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

William H Sweet

Tra il 1959 e il 1961 ulteriori trials clinicifurono realizzati in collaborazione alBrookhaven National Laboratory (BNL) eal Massachusetts General Hospital(MGH) di Boston usando neutroni termicima anche in questo caso i risultati furonodeludenti a causa della scarsa specificitagravedei composti contenenti 10B (borace e sodiopentaborato) dellrsquoinsufficiente penetrazionedei neutroni termici e dei danni troppoelevati ai vasi encefalici che avevano comeconseguenza una necrosi cerebrale Sicercograve in seguito di aumentare laconcentrazione di boro che perograve diventavaelevata anche a livello ematico e cerebralerisultando dannosa Per questo lasperimentazione negli USA fu interrotta nel1961

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Nonostante questi primi insuccessi negli anni successivi diversi gruppi di ricerca in tutto il mondo proseguirono lo studio della BNCT In particolare vanno menzionati gli studi clinici pioneristici diHiroshi Hatanaka in Giappone Dopo avere trascorsoalcuni anni al MGH Hatanaka ritornograve in Giappone nel 1968ed iniziograve un trial clinico con pazienti affetti da glioblastomamultiforme usando un nuovo vettore per il 10B il BSH(sulfidril borano) e fasci di neutroni termici con basso flusso

Hiroshi Hatanaka

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Dal 1968 al 1997 furono trattati150 pazienti con risultati moltopositivi per quanto riguarda iltasso di sopravvivenza (58 a 5anni dal trattamento) soprattuttoper quelli affetti da tumori menoprofondi (lt 6 cm)Questi risultati pur non essendoancora ottimali hanno incentivatonumerose linee di ricerca soprat-tutto negli Stati Uniti e in Europa

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

In questi studi sono stati utilizzati due nuovi composti che hannopermesso di superare almeno in parte i problemi farmacocinetici inizialiil giagrave citato sulfidril borano e la p-borofenilalanina (PBA)

Struttura molecolare di PBA e BSH

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Attualmente la BNCT sembra lrsquounico metodo utile per la terapia delglioblastoma multiforme un tumore resistente a tutte le metodologiechirurgiche radioterapiche e chemioterapiche convenzionali che noneradicano le metastasi microinvasive a livello cerebrale

Boron Neutron Capture Theraphy

Fonte H Joensun et al 2003 Boronneutron capture therapy of brain tumorsclinical trials at the Finnish facility usingboron phenylalanine Journal of NeuronOncology 62 123-134

Kyoto University Research Reactor

Boron Neutron Capture Theraphy

Paziente sottopostoa BNCT presso ilKyoto University Reactor

RICERCA ATTUALE SULLA BNCT

Sviluppo di nuovi compostiborati piugrave selettivi

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

Ultimamente si cerca di spostare lattenzione sugli acceleratori in quanto presentanomolti vantaggi rispetto ai reattori

possono essere tenuti in una struttura ospedaliera

riducono al minimo il problema della radioattivitagrave residua

possono essere spenti piugrave facilmente quando non si utilizzano

linstallazione e la manutenzione risultano piugrave semplici

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

In generale con un acceleratore si riesce a produrre un fascio di neutronisfruttando la collisione di protoni o di deuterio su uno specifico bersaglio

Bersagli piugrave utilizzati 7Li e 9Be che danno luogo alle reazioni

7Li(p n)7Be 7Li(p n)7Be

Schema di un acceleratore lineare con bersaglio di berillio in fase disviluppo in Giappone

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

BNCT in Italia amp progetto TAOrMINA

In Italia gli unici reattori di ricerca attivi sono i due reattori a Casaccia vicinoa Roma (uno termico il TRIA RC-1 e uno veloce il TAPIRO) il reattoreAGN-201 laquoCOSTANZAraquo a Palermo e i due reattori a Pavia (TRIGA MARKII e SM-1) Il reattore di Casaccia che puograve essere utilizzato per la BNCT egrave ilTAPIRO ma attualmente sta ancora attraversando una fase di testpreliminari Ersquo ancora in costruzione lacceleratore di Legnaro pensato perla AB-BNCT (Accelerator Based - Boron Neutron Capture Therapy)

Il TRIGA di Pavia egrave stato protagonista nel pioneristico progetto TAOrMINAla prima BNCT al mondo effettuata su un organo espiantato e poireimpiantato

Progetto TAOrMINA (Trattamento Avanzato di Organi Mediante IrraggiamentoNeutronico ed Autotrapianto) nato allUniversitagrave di Pavia nel 1987 quando sonocominciati gli studi su neoplasie epatiche multifocali molto complicate o impossibilida trattare con le terapie tradizionali

Caso clinico 1

Adulto di sesso maschile (48 anni) sottoposto ad unoperazione diresezione chirurgica del sigma per adenocarcinoma

Sottoposto ad una TAC total body per stadiazione malattia Rivelata presenza di metastasi solo allinterno del fegato (6 noduli a

carico di entrambi i lobi) Sottoposto a 10 cicli di chemioterapia con risposta insufficiente e anzi

peggioramento del quadro metastatico

Il 19 dicembre 2001 il paziente ha iniziato il percorso per sottoporsialla prima BNCT al mondo con autotrapianto epatico

Il progetto TAOrMINA

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Tra il 1959 e il 1961 ulteriori trials clinicifurono realizzati in collaborazione alBrookhaven National Laboratory (BNL) eal Massachusetts General Hospital(MGH) di Boston usando neutroni termicima anche in questo caso i risultati furonodeludenti a causa della scarsa specificitagravedei composti contenenti 10B (borace e sodiopentaborato) dellrsquoinsufficiente penetrazionedei neutroni termici e dei danni troppoelevati ai vasi encefalici che avevano comeconseguenza una necrosi cerebrale Sicercograve in seguito di aumentare laconcentrazione di boro che perograve diventavaelevata anche a livello ematico e cerebralerisultando dannosa Per questo lasperimentazione negli USA fu interrotta nel1961

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Nonostante questi primi insuccessi negli anni successivi diversi gruppi di ricerca in tutto il mondo proseguirono lo studio della BNCT In particolare vanno menzionati gli studi clinici pioneristici diHiroshi Hatanaka in Giappone Dopo avere trascorsoalcuni anni al MGH Hatanaka ritornograve in Giappone nel 1968ed iniziograve un trial clinico con pazienti affetti da glioblastomamultiforme usando un nuovo vettore per il 10B il BSH(sulfidril borano) e fasci di neutroni termici con basso flusso

Hiroshi Hatanaka

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Dal 1968 al 1997 furono trattati150 pazienti con risultati moltopositivi per quanto riguarda iltasso di sopravvivenza (58 a 5anni dal trattamento) soprattuttoper quelli affetti da tumori menoprofondi (lt 6 cm)Questi risultati pur non essendoancora ottimali hanno incentivatonumerose linee di ricerca soprat-tutto negli Stati Uniti e in Europa

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

In questi studi sono stati utilizzati due nuovi composti che hannopermesso di superare almeno in parte i problemi farmacocinetici inizialiil giagrave citato sulfidril borano e la p-borofenilalanina (PBA)

Struttura molecolare di PBA e BSH

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Attualmente la BNCT sembra lrsquounico metodo utile per la terapia delglioblastoma multiforme un tumore resistente a tutte le metodologiechirurgiche radioterapiche e chemioterapiche convenzionali che noneradicano le metastasi microinvasive a livello cerebrale

Boron Neutron Capture Theraphy

Fonte H Joensun et al 2003 Boronneutron capture therapy of brain tumorsclinical trials at the Finnish facility usingboron phenylalanine Journal of NeuronOncology 62 123-134

Kyoto University Research Reactor

Boron Neutron Capture Theraphy

Paziente sottopostoa BNCT presso ilKyoto University Reactor

RICERCA ATTUALE SULLA BNCT

Sviluppo di nuovi compostiborati piugrave selettivi

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

Ultimamente si cerca di spostare lattenzione sugli acceleratori in quanto presentanomolti vantaggi rispetto ai reattori

possono essere tenuti in una struttura ospedaliera

riducono al minimo il problema della radioattivitagrave residua

possono essere spenti piugrave facilmente quando non si utilizzano

linstallazione e la manutenzione risultano piugrave semplici

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

In generale con un acceleratore si riesce a produrre un fascio di neutronisfruttando la collisione di protoni o di deuterio su uno specifico bersaglio

Bersagli piugrave utilizzati 7Li e 9Be che danno luogo alle reazioni

7Li(p n)7Be 7Li(p n)7Be

Schema di un acceleratore lineare con bersaglio di berillio in fase disviluppo in Giappone

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

BNCT in Italia amp progetto TAOrMINA

In Italia gli unici reattori di ricerca attivi sono i due reattori a Casaccia vicinoa Roma (uno termico il TRIA RC-1 e uno veloce il TAPIRO) il reattoreAGN-201 laquoCOSTANZAraquo a Palermo e i due reattori a Pavia (TRIGA MARKII e SM-1) Il reattore di Casaccia che puograve essere utilizzato per la BNCT egrave ilTAPIRO ma attualmente sta ancora attraversando una fase di testpreliminari Ersquo ancora in costruzione lacceleratore di Legnaro pensato perla AB-BNCT (Accelerator Based - Boron Neutron Capture Therapy)

Il TRIGA di Pavia egrave stato protagonista nel pioneristico progetto TAOrMINAla prima BNCT al mondo effettuata su un organo espiantato e poireimpiantato

Progetto TAOrMINA (Trattamento Avanzato di Organi Mediante IrraggiamentoNeutronico ed Autotrapianto) nato allUniversitagrave di Pavia nel 1987 quando sonocominciati gli studi su neoplasie epatiche multifocali molto complicate o impossibilida trattare con le terapie tradizionali

Caso clinico 1

Adulto di sesso maschile (48 anni) sottoposto ad unoperazione diresezione chirurgica del sigma per adenocarcinoma

Sottoposto ad una TAC total body per stadiazione malattia Rivelata presenza di metastasi solo allinterno del fegato (6 noduli a

carico di entrambi i lobi) Sottoposto a 10 cicli di chemioterapia con risposta insufficiente e anzi

peggioramento del quadro metastatico

Il 19 dicembre 2001 il paziente ha iniziato il percorso per sottoporsialla prima BNCT al mondo con autotrapianto epatico

Il progetto TAOrMINA

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Nonostante questi primi insuccessi negli anni successivi diversi gruppi di ricerca in tutto il mondo proseguirono lo studio della BNCT In particolare vanno menzionati gli studi clinici pioneristici diHiroshi Hatanaka in Giappone Dopo avere trascorsoalcuni anni al MGH Hatanaka ritornograve in Giappone nel 1968ed iniziograve un trial clinico con pazienti affetti da glioblastomamultiforme usando un nuovo vettore per il 10B il BSH(sulfidril borano) e fasci di neutroni termici con basso flusso

Hiroshi Hatanaka

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Dal 1968 al 1997 furono trattati150 pazienti con risultati moltopositivi per quanto riguarda iltasso di sopravvivenza (58 a 5anni dal trattamento) soprattuttoper quelli affetti da tumori menoprofondi (lt 6 cm)Questi risultati pur non essendoancora ottimali hanno incentivatonumerose linee di ricerca soprat-tutto negli Stati Uniti e in Europa

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

In questi studi sono stati utilizzati due nuovi composti che hannopermesso di superare almeno in parte i problemi farmacocinetici inizialiil giagrave citato sulfidril borano e la p-borofenilalanina (PBA)

Struttura molecolare di PBA e BSH

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Attualmente la BNCT sembra lrsquounico metodo utile per la terapia delglioblastoma multiforme un tumore resistente a tutte le metodologiechirurgiche radioterapiche e chemioterapiche convenzionali che noneradicano le metastasi microinvasive a livello cerebrale

Boron Neutron Capture Theraphy

Fonte H Joensun et al 2003 Boronneutron capture therapy of brain tumorsclinical trials at the Finnish facility usingboron phenylalanine Journal of NeuronOncology 62 123-134

Kyoto University Research Reactor

Boron Neutron Capture Theraphy

Paziente sottopostoa BNCT presso ilKyoto University Reactor

RICERCA ATTUALE SULLA BNCT

Sviluppo di nuovi compostiborati piugrave selettivi

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

Ultimamente si cerca di spostare lattenzione sugli acceleratori in quanto presentanomolti vantaggi rispetto ai reattori

possono essere tenuti in una struttura ospedaliera

riducono al minimo il problema della radioattivitagrave residua

possono essere spenti piugrave facilmente quando non si utilizzano

linstallazione e la manutenzione risultano piugrave semplici

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

In generale con un acceleratore si riesce a produrre un fascio di neutronisfruttando la collisione di protoni o di deuterio su uno specifico bersaglio

Bersagli piugrave utilizzati 7Li e 9Be che danno luogo alle reazioni

7Li(p n)7Be 7Li(p n)7Be

Schema di un acceleratore lineare con bersaglio di berillio in fase disviluppo in Giappone

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

BNCT in Italia amp progetto TAOrMINA

In Italia gli unici reattori di ricerca attivi sono i due reattori a Casaccia vicinoa Roma (uno termico il TRIA RC-1 e uno veloce il TAPIRO) il reattoreAGN-201 laquoCOSTANZAraquo a Palermo e i due reattori a Pavia (TRIGA MARKII e SM-1) Il reattore di Casaccia che puograve essere utilizzato per la BNCT egrave ilTAPIRO ma attualmente sta ancora attraversando una fase di testpreliminari Ersquo ancora in costruzione lacceleratore di Legnaro pensato perla AB-BNCT (Accelerator Based - Boron Neutron Capture Therapy)

Il TRIGA di Pavia egrave stato protagonista nel pioneristico progetto TAOrMINAla prima BNCT al mondo effettuata su un organo espiantato e poireimpiantato

Progetto TAOrMINA (Trattamento Avanzato di Organi Mediante IrraggiamentoNeutronico ed Autotrapianto) nato allUniversitagrave di Pavia nel 1987 quando sonocominciati gli studi su neoplasie epatiche multifocali molto complicate o impossibilida trattare con le terapie tradizionali

Caso clinico 1

Adulto di sesso maschile (48 anni) sottoposto ad unoperazione diresezione chirurgica del sigma per adenocarcinoma

Sottoposto ad una TAC total body per stadiazione malattia Rivelata presenza di metastasi solo allinterno del fegato (6 noduli a

carico di entrambi i lobi) Sottoposto a 10 cicli di chemioterapia con risposta insufficiente e anzi

peggioramento del quadro metastatico

Il 19 dicembre 2001 il paziente ha iniziato il percorso per sottoporsialla prima BNCT al mondo con autotrapianto epatico

Il progetto TAOrMINA

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Dal 1968 al 1997 furono trattati150 pazienti con risultati moltopositivi per quanto riguarda iltasso di sopravvivenza (58 a 5anni dal trattamento) soprattuttoper quelli affetti da tumori menoprofondi (lt 6 cm)Questi risultati pur non essendoancora ottimali hanno incentivatonumerose linee di ricerca soprat-tutto negli Stati Uniti e in Europa

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

In questi studi sono stati utilizzati due nuovi composti che hannopermesso di superare almeno in parte i problemi farmacocinetici inizialiil giagrave citato sulfidril borano e la p-borofenilalanina (PBA)

Struttura molecolare di PBA e BSH

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Attualmente la BNCT sembra lrsquounico metodo utile per la terapia delglioblastoma multiforme un tumore resistente a tutte le metodologiechirurgiche radioterapiche e chemioterapiche convenzionali che noneradicano le metastasi microinvasive a livello cerebrale

Boron Neutron Capture Theraphy

Fonte H Joensun et al 2003 Boronneutron capture therapy of brain tumorsclinical trials at the Finnish facility usingboron phenylalanine Journal of NeuronOncology 62 123-134

Kyoto University Research Reactor

Boron Neutron Capture Theraphy

Paziente sottopostoa BNCT presso ilKyoto University Reactor

RICERCA ATTUALE SULLA BNCT

Sviluppo di nuovi compostiborati piugrave selettivi

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

Ultimamente si cerca di spostare lattenzione sugli acceleratori in quanto presentanomolti vantaggi rispetto ai reattori

possono essere tenuti in una struttura ospedaliera

riducono al minimo il problema della radioattivitagrave residua

possono essere spenti piugrave facilmente quando non si utilizzano

linstallazione e la manutenzione risultano piugrave semplici

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

In generale con un acceleratore si riesce a produrre un fascio di neutronisfruttando la collisione di protoni o di deuterio su uno specifico bersaglio

Bersagli piugrave utilizzati 7Li e 9Be che danno luogo alle reazioni

7Li(p n)7Be 7Li(p n)7Be

Schema di un acceleratore lineare con bersaglio di berillio in fase disviluppo in Giappone

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

BNCT in Italia amp progetto TAOrMINA

In Italia gli unici reattori di ricerca attivi sono i due reattori a Casaccia vicinoa Roma (uno termico il TRIA RC-1 e uno veloce il TAPIRO) il reattoreAGN-201 laquoCOSTANZAraquo a Palermo e i due reattori a Pavia (TRIGA MARKII e SM-1) Il reattore di Casaccia che puograve essere utilizzato per la BNCT egrave ilTAPIRO ma attualmente sta ancora attraversando una fase di testpreliminari Ersquo ancora in costruzione lacceleratore di Legnaro pensato perla AB-BNCT (Accelerator Based - Boron Neutron Capture Therapy)

Il TRIGA di Pavia egrave stato protagonista nel pioneristico progetto TAOrMINAla prima BNCT al mondo effettuata su un organo espiantato e poireimpiantato

Progetto TAOrMINA (Trattamento Avanzato di Organi Mediante IrraggiamentoNeutronico ed Autotrapianto) nato allUniversitagrave di Pavia nel 1987 quando sonocominciati gli studi su neoplasie epatiche multifocali molto complicate o impossibilida trattare con le terapie tradizionali

Caso clinico 1

Adulto di sesso maschile (48 anni) sottoposto ad unoperazione diresezione chirurgica del sigma per adenocarcinoma

Sottoposto ad una TAC total body per stadiazione malattia Rivelata presenza di metastasi solo allinterno del fegato (6 noduli a

carico di entrambi i lobi) Sottoposto a 10 cicli di chemioterapia con risposta insufficiente e anzi

peggioramento del quadro metastatico

Il 19 dicembre 2001 il paziente ha iniziato il percorso per sottoporsialla prima BNCT al mondo con autotrapianto epatico

Il progetto TAOrMINA

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

In questi studi sono stati utilizzati due nuovi composti che hannopermesso di superare almeno in parte i problemi farmacocinetici inizialiil giagrave citato sulfidril borano e la p-borofenilalanina (PBA)

Struttura molecolare di PBA e BSH

Boron Neutron Capture Theraphy cenni storici

Attualmente la BNCT sembra lrsquounico metodo utile per la terapia delglioblastoma multiforme un tumore resistente a tutte le metodologiechirurgiche radioterapiche e chemioterapiche convenzionali che noneradicano le metastasi microinvasive a livello cerebrale

Boron Neutron Capture Theraphy

Fonte H Joensun et al 2003 Boronneutron capture therapy of brain tumorsclinical trials at the Finnish facility usingboron phenylalanine Journal of NeuronOncology 62 123-134

Kyoto University Research Reactor

Boron Neutron Capture Theraphy

Paziente sottopostoa BNCT presso ilKyoto University Reactor

RICERCA ATTUALE SULLA BNCT

Sviluppo di nuovi compostiborati piugrave selettivi

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

Ultimamente si cerca di spostare lattenzione sugli acceleratori in quanto presentanomolti vantaggi rispetto ai reattori

possono essere tenuti in una struttura ospedaliera

riducono al minimo il problema della radioattivitagrave residua

possono essere spenti piugrave facilmente quando non si utilizzano

linstallazione e la manutenzione risultano piugrave semplici

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

In generale con un acceleratore si riesce a produrre un fascio di neutronisfruttando la collisione di protoni o di deuterio su uno specifico bersaglio

Bersagli piugrave utilizzati 7Li e 9Be che danno luogo alle reazioni

7Li(p n)7Be 7Li(p n)7Be

Schema di un acceleratore lineare con bersaglio di berillio in fase disviluppo in Giappone

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

BNCT in Italia amp progetto TAOrMINA

In Italia gli unici reattori di ricerca attivi sono i due reattori a Casaccia vicinoa Roma (uno termico il TRIA RC-1 e uno veloce il TAPIRO) il reattoreAGN-201 laquoCOSTANZAraquo a Palermo e i due reattori a Pavia (TRIGA MARKII e SM-1) Il reattore di Casaccia che puograve essere utilizzato per la BNCT egrave ilTAPIRO ma attualmente sta ancora attraversando una fase di testpreliminari Ersquo ancora in costruzione lacceleratore di Legnaro pensato perla AB-BNCT (Accelerator Based - Boron Neutron Capture Therapy)

Il TRIGA di Pavia egrave stato protagonista nel pioneristico progetto TAOrMINAla prima BNCT al mondo effettuata su un organo espiantato e poireimpiantato

Progetto TAOrMINA (Trattamento Avanzato di Organi Mediante IrraggiamentoNeutronico ed Autotrapianto) nato allUniversitagrave di Pavia nel 1987 quando sonocominciati gli studi su neoplasie epatiche multifocali molto complicate o impossibilida trattare con le terapie tradizionali

Caso clinico 1

Adulto di sesso maschile (48 anni) sottoposto ad unoperazione diresezione chirurgica del sigma per adenocarcinoma

Sottoposto ad una TAC total body per stadiazione malattia Rivelata presenza di metastasi solo allinterno del fegato (6 noduli a

carico di entrambi i lobi) Sottoposto a 10 cicli di chemioterapia con risposta insufficiente e anzi

peggioramento del quadro metastatico

Il 19 dicembre 2001 il paziente ha iniziato il percorso per sottoporsialla prima BNCT al mondo con autotrapianto epatico

Il progetto TAOrMINA

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Attualmente la BNCT sembra lrsquounico metodo utile per la terapia delglioblastoma multiforme un tumore resistente a tutte le metodologiechirurgiche radioterapiche e chemioterapiche convenzionali che noneradicano le metastasi microinvasive a livello cerebrale

Boron Neutron Capture Theraphy

Fonte H Joensun et al 2003 Boronneutron capture therapy of brain tumorsclinical trials at the Finnish facility usingboron phenylalanine Journal of NeuronOncology 62 123-134

Kyoto University Research Reactor

Boron Neutron Capture Theraphy

Paziente sottopostoa BNCT presso ilKyoto University Reactor

RICERCA ATTUALE SULLA BNCT

Sviluppo di nuovi compostiborati piugrave selettivi

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

Ultimamente si cerca di spostare lattenzione sugli acceleratori in quanto presentanomolti vantaggi rispetto ai reattori

possono essere tenuti in una struttura ospedaliera

riducono al minimo il problema della radioattivitagrave residua

possono essere spenti piugrave facilmente quando non si utilizzano

linstallazione e la manutenzione risultano piugrave semplici

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

In generale con un acceleratore si riesce a produrre un fascio di neutronisfruttando la collisione di protoni o di deuterio su uno specifico bersaglio

Bersagli piugrave utilizzati 7Li e 9Be che danno luogo alle reazioni

7Li(p n)7Be 7Li(p n)7Be

Schema di un acceleratore lineare con bersaglio di berillio in fase disviluppo in Giappone

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

BNCT in Italia amp progetto TAOrMINA

In Italia gli unici reattori di ricerca attivi sono i due reattori a Casaccia vicinoa Roma (uno termico il TRIA RC-1 e uno veloce il TAPIRO) il reattoreAGN-201 laquoCOSTANZAraquo a Palermo e i due reattori a Pavia (TRIGA MARKII e SM-1) Il reattore di Casaccia che puograve essere utilizzato per la BNCT egrave ilTAPIRO ma attualmente sta ancora attraversando una fase di testpreliminari Ersquo ancora in costruzione lacceleratore di Legnaro pensato perla AB-BNCT (Accelerator Based - Boron Neutron Capture Therapy)

Il TRIGA di Pavia egrave stato protagonista nel pioneristico progetto TAOrMINAla prima BNCT al mondo effettuata su un organo espiantato e poireimpiantato

Progetto TAOrMINA (Trattamento Avanzato di Organi Mediante IrraggiamentoNeutronico ed Autotrapianto) nato allUniversitagrave di Pavia nel 1987 quando sonocominciati gli studi su neoplasie epatiche multifocali molto complicate o impossibilida trattare con le terapie tradizionali

Caso clinico 1

Adulto di sesso maschile (48 anni) sottoposto ad unoperazione diresezione chirurgica del sigma per adenocarcinoma

Sottoposto ad una TAC total body per stadiazione malattia Rivelata presenza di metastasi solo allinterno del fegato (6 noduli a

carico di entrambi i lobi) Sottoposto a 10 cicli di chemioterapia con risposta insufficiente e anzi

peggioramento del quadro metastatico

Il 19 dicembre 2001 il paziente ha iniziato il percorso per sottoporsialla prima BNCT al mondo con autotrapianto epatico

Il progetto TAOrMINA

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Kyoto University Research Reactor

Boron Neutron Capture Theraphy

Paziente sottopostoa BNCT presso ilKyoto University Reactor

RICERCA ATTUALE SULLA BNCT

Sviluppo di nuovi compostiborati piugrave selettivi

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

Ultimamente si cerca di spostare lattenzione sugli acceleratori in quanto presentanomolti vantaggi rispetto ai reattori

possono essere tenuti in una struttura ospedaliera

riducono al minimo il problema della radioattivitagrave residua

possono essere spenti piugrave facilmente quando non si utilizzano

linstallazione e la manutenzione risultano piugrave semplici

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

In generale con un acceleratore si riesce a produrre un fascio di neutronisfruttando la collisione di protoni o di deuterio su uno specifico bersaglio

Bersagli piugrave utilizzati 7Li e 9Be che danno luogo alle reazioni

7Li(p n)7Be 7Li(p n)7Be

Schema di un acceleratore lineare con bersaglio di berillio in fase disviluppo in Giappone

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

BNCT in Italia amp progetto TAOrMINA

In Italia gli unici reattori di ricerca attivi sono i due reattori a Casaccia vicinoa Roma (uno termico il TRIA RC-1 e uno veloce il TAPIRO) il reattoreAGN-201 laquoCOSTANZAraquo a Palermo e i due reattori a Pavia (TRIGA MARKII e SM-1) Il reattore di Casaccia che puograve essere utilizzato per la BNCT egrave ilTAPIRO ma attualmente sta ancora attraversando una fase di testpreliminari Ersquo ancora in costruzione lacceleratore di Legnaro pensato perla AB-BNCT (Accelerator Based - Boron Neutron Capture Therapy)

Il TRIGA di Pavia egrave stato protagonista nel pioneristico progetto TAOrMINAla prima BNCT al mondo effettuata su un organo espiantato e poireimpiantato

Progetto TAOrMINA (Trattamento Avanzato di Organi Mediante IrraggiamentoNeutronico ed Autotrapianto) nato allUniversitagrave di Pavia nel 1987 quando sonocominciati gli studi su neoplasie epatiche multifocali molto complicate o impossibilida trattare con le terapie tradizionali

Caso clinico 1

Adulto di sesso maschile (48 anni) sottoposto ad unoperazione diresezione chirurgica del sigma per adenocarcinoma

Sottoposto ad una TAC total body per stadiazione malattia Rivelata presenza di metastasi solo allinterno del fegato (6 noduli a

carico di entrambi i lobi) Sottoposto a 10 cicli di chemioterapia con risposta insufficiente e anzi

peggioramento del quadro metastatico

Il 19 dicembre 2001 il paziente ha iniziato il percorso per sottoporsialla prima BNCT al mondo con autotrapianto epatico

Il progetto TAOrMINA

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

RICERCA ATTUALE SULLA BNCT

Sviluppo di nuovi compostiborati piugrave selettivi

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

Ultimamente si cerca di spostare lattenzione sugli acceleratori in quanto presentanomolti vantaggi rispetto ai reattori

possono essere tenuti in una struttura ospedaliera

riducono al minimo il problema della radioattivitagrave residua

possono essere spenti piugrave facilmente quando non si utilizzano

linstallazione e la manutenzione risultano piugrave semplici

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

In generale con un acceleratore si riesce a produrre un fascio di neutronisfruttando la collisione di protoni o di deuterio su uno specifico bersaglio

Bersagli piugrave utilizzati 7Li e 9Be che danno luogo alle reazioni

7Li(p n)7Be 7Li(p n)7Be

Schema di un acceleratore lineare con bersaglio di berillio in fase disviluppo in Giappone

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

BNCT in Italia amp progetto TAOrMINA

In Italia gli unici reattori di ricerca attivi sono i due reattori a Casaccia vicinoa Roma (uno termico il TRIA RC-1 e uno veloce il TAPIRO) il reattoreAGN-201 laquoCOSTANZAraquo a Palermo e i due reattori a Pavia (TRIGA MARKII e SM-1) Il reattore di Casaccia che puograve essere utilizzato per la BNCT egrave ilTAPIRO ma attualmente sta ancora attraversando una fase di testpreliminari Ersquo ancora in costruzione lacceleratore di Legnaro pensato perla AB-BNCT (Accelerator Based - Boron Neutron Capture Therapy)

Il TRIGA di Pavia egrave stato protagonista nel pioneristico progetto TAOrMINAla prima BNCT al mondo effettuata su un organo espiantato e poireimpiantato

Progetto TAOrMINA (Trattamento Avanzato di Organi Mediante IrraggiamentoNeutronico ed Autotrapianto) nato allUniversitagrave di Pavia nel 1987 quando sonocominciati gli studi su neoplasie epatiche multifocali molto complicate o impossibilida trattare con le terapie tradizionali

Caso clinico 1

Adulto di sesso maschile (48 anni) sottoposto ad unoperazione diresezione chirurgica del sigma per adenocarcinoma

Sottoposto ad una TAC total body per stadiazione malattia Rivelata presenza di metastasi solo allinterno del fegato (6 noduli a

carico di entrambi i lobi) Sottoposto a 10 cicli di chemioterapia con risposta insufficiente e anzi

peggioramento del quadro metastatico

Il 19 dicembre 2001 il paziente ha iniziato il percorso per sottoporsialla prima BNCT al mondo con autotrapianto epatico

Il progetto TAOrMINA

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Ultimamente si cerca di spostare lattenzione sugli acceleratori in quanto presentanomolti vantaggi rispetto ai reattori

possono essere tenuti in una struttura ospedaliera

riducono al minimo il problema della radioattivitagrave residua

possono essere spenti piugrave facilmente quando non si utilizzano

linstallazione e la manutenzione risultano piugrave semplici

Sviluppo di nuove sorgenti di neutroni

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

In generale con un acceleratore si riesce a produrre un fascio di neutronisfruttando la collisione di protoni o di deuterio su uno specifico bersaglio

Bersagli piugrave utilizzati 7Li e 9Be che danno luogo alle reazioni

7Li(p n)7Be 7Li(p n)7Be

Schema di un acceleratore lineare con bersaglio di berillio in fase disviluppo in Giappone

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

BNCT in Italia amp progetto TAOrMINA

In Italia gli unici reattori di ricerca attivi sono i due reattori a Casaccia vicinoa Roma (uno termico il TRIA RC-1 e uno veloce il TAPIRO) il reattoreAGN-201 laquoCOSTANZAraquo a Palermo e i due reattori a Pavia (TRIGA MARKII e SM-1) Il reattore di Casaccia che puograve essere utilizzato per la BNCT egrave ilTAPIRO ma attualmente sta ancora attraversando una fase di testpreliminari Ersquo ancora in costruzione lacceleratore di Legnaro pensato perla AB-BNCT (Accelerator Based - Boron Neutron Capture Therapy)

Il TRIGA di Pavia egrave stato protagonista nel pioneristico progetto TAOrMINAla prima BNCT al mondo effettuata su un organo espiantato e poireimpiantato

Progetto TAOrMINA (Trattamento Avanzato di Organi Mediante IrraggiamentoNeutronico ed Autotrapianto) nato allUniversitagrave di Pavia nel 1987 quando sonocominciati gli studi su neoplasie epatiche multifocali molto complicate o impossibilida trattare con le terapie tradizionali

Caso clinico 1

Adulto di sesso maschile (48 anni) sottoposto ad unoperazione diresezione chirurgica del sigma per adenocarcinoma

Sottoposto ad una TAC total body per stadiazione malattia Rivelata presenza di metastasi solo allinterno del fegato (6 noduli a

carico di entrambi i lobi) Sottoposto a 10 cicli di chemioterapia con risposta insufficiente e anzi

peggioramento del quadro metastatico

Il 19 dicembre 2001 il paziente ha iniziato il percorso per sottoporsialla prima BNCT al mondo con autotrapianto epatico

Il progetto TAOrMINA

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Schema di un acceleratore lineare con bersaglio di berillio in fase disviluppo in Giappone

Attivitagrave di ricerca sulla BNCT

BNCT in Italia amp progetto TAOrMINA

In Italia gli unici reattori di ricerca attivi sono i due reattori a Casaccia vicinoa Roma (uno termico il TRIA RC-1 e uno veloce il TAPIRO) il reattoreAGN-201 laquoCOSTANZAraquo a Palermo e i due reattori a Pavia (TRIGA MARKII e SM-1) Il reattore di Casaccia che puograve essere utilizzato per la BNCT egrave ilTAPIRO ma attualmente sta ancora attraversando una fase di testpreliminari Ersquo ancora in costruzione lacceleratore di Legnaro pensato perla AB-BNCT (Accelerator Based - Boron Neutron Capture Therapy)

Il TRIGA di Pavia egrave stato protagonista nel pioneristico progetto TAOrMINAla prima BNCT al mondo effettuata su un organo espiantato e poireimpiantato

Progetto TAOrMINA (Trattamento Avanzato di Organi Mediante IrraggiamentoNeutronico ed Autotrapianto) nato allUniversitagrave di Pavia nel 1987 quando sonocominciati gli studi su neoplasie epatiche multifocali molto complicate o impossibilida trattare con le terapie tradizionali

Caso clinico 1

Adulto di sesso maschile (48 anni) sottoposto ad unoperazione diresezione chirurgica del sigma per adenocarcinoma

Sottoposto ad una TAC total body per stadiazione malattia Rivelata presenza di metastasi solo allinterno del fegato (6 noduli a

carico di entrambi i lobi) Sottoposto a 10 cicli di chemioterapia con risposta insufficiente e anzi

peggioramento del quadro metastatico

Il 19 dicembre 2001 il paziente ha iniziato il percorso per sottoporsialla prima BNCT al mondo con autotrapianto epatico

Il progetto TAOrMINA

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

BNCT in Italia amp progetto TAOrMINA

In Italia gli unici reattori di ricerca attivi sono i due reattori a Casaccia vicinoa Roma (uno termico il TRIA RC-1 e uno veloce il TAPIRO) il reattoreAGN-201 laquoCOSTANZAraquo a Palermo e i due reattori a Pavia (TRIGA MARKII e SM-1) Il reattore di Casaccia che puograve essere utilizzato per la BNCT egrave ilTAPIRO ma attualmente sta ancora attraversando una fase di testpreliminari Ersquo ancora in costruzione lacceleratore di Legnaro pensato perla AB-BNCT (Accelerator Based - Boron Neutron Capture Therapy)

Il TRIGA di Pavia egrave stato protagonista nel pioneristico progetto TAOrMINAla prima BNCT al mondo effettuata su un organo espiantato e poireimpiantato

Progetto TAOrMINA (Trattamento Avanzato di Organi Mediante IrraggiamentoNeutronico ed Autotrapianto) nato allUniversitagrave di Pavia nel 1987 quando sonocominciati gli studi su neoplasie epatiche multifocali molto complicate o impossibilida trattare con le terapie tradizionali

Caso clinico 1

Adulto di sesso maschile (48 anni) sottoposto ad unoperazione diresezione chirurgica del sigma per adenocarcinoma

Sottoposto ad una TAC total body per stadiazione malattia Rivelata presenza di metastasi solo allinterno del fegato (6 noduli a

carico di entrambi i lobi) Sottoposto a 10 cicli di chemioterapia con risposta insufficiente e anzi

peggioramento del quadro metastatico

Il 19 dicembre 2001 il paziente ha iniziato il percorso per sottoporsialla prima BNCT al mondo con autotrapianto epatico

Il progetto TAOrMINA

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Caso clinico 1

Adulto di sesso maschile (48 anni) sottoposto ad unoperazione diresezione chirurgica del sigma per adenocarcinoma

Sottoposto ad una TAC total body per stadiazione malattia Rivelata presenza di metastasi solo allinterno del fegato (6 noduli a

carico di entrambi i lobi) Sottoposto a 10 cicli di chemioterapia con risposta insufficiente e anzi

peggioramento del quadro metastatico

Il 19 dicembre 2001 il paziente ha iniziato il percorso per sottoporsialla prima BNCT al mondo con autotrapianto epatico

Il progetto TAOrMINA

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Dopo circa 2 ore dallrsquoinfusione di BPA con verifica e monitoraggio dei livelli diacquisizione del boro nel tessuto sano e in quello tumorale mediante biopsia egravestata praticata lepatectomia ed il fegato espiantato egrave stato posto in un contenitore diTeflon con allinterno ghiaccio secco per mantenere la temperatura a circa 4 oC duranteil trasferimento al reattore (situato a poche centinaia di metri dal Policlinico)

A questo punto il fegato egrave stato sottoposto per 11 minuti al fascio neutronico confluenza pari a 4x1012 cm-2 determinando una dose di radiazioni assorbita pari a 66plusmn2Gy-eq per il tessuto neoplastico e 9plusmn1 Gy-eq per il tessuto sano Il fegato egrave stato quindiriportato al Policlinico per il reimpianto

Dopo lintervento il paziente ha manifestato una leggera trombosi ed uninsufficienzarenale ed epatica tutti sintomi risolti gradualmente senza complicanze in una decina digiorni

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT onunresectable liver metastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Il progetto TAOrMINA

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Follow-up

9 mesi dopo la terapia paziente in buone condizioni generali le analisimediante TAC e PET non rivelano la presenza di metastasi

20 mesi dopo la terapia individuato un nuovo nodulo poichirurgicamente rimosso Paziente sottoposto ad un ciclo dichemioterapia

Agosto 2004 individuato un nuovo nodulo al fegato e successivotrattamento chemioterapico purtroppo con scarsi risultati

Febbraio 2005 individuate metastasi diffuse alcune inoperabiliNellarco di qualche mese il quadro clinico precipita

Agosto 2005 il paziente muore a 44 mesi dalla BNCT

Il progetto TAOrMINA

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Il progetto TAOrMINA

Fonte A Zonta et al 2006 Clinical lessons from the first applications of BNCT on unresectable livermetastases J Phys Conf Ser 41 484-495

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Caso clinico 2

Il progetto TAOrMINA

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Tecniche di imaging diagnostiche

TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA CON RAGGI X

MAGNETIC RESONANCE IMAGING (MRI)

TECNICHE DI MEDICINA NUCLEARE

SCINTIGRAFIA SPECT PET

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI) tecnica diagnostica usataprincipalmente in ambito medico per ottenere immagini ad alta risoluzionedi sezioni del corpo umanoBasata sul principio della Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) ovverosullrsquoanalisi di segnali provenienti da nuclei caratterizzati da spin non nullisoggetti ad intensi campi magnetici e posti in condizioni di risonanza

RMN fenomeno noto sin dal 1946grazie agli studi indipendenti diBloch e Purcell (premio Nobel perla Fisica condiviso nel 1952)

EM Purcell F Bloch

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

RMN usata inizialmente per la spettrometria di risonanza magnetica applicataallo studio della struttura delle molecole e della composizione molecolare dellesostanze chimiche

Solo negli anni Settanta sulla scorta del successo delle prime immaginiottenute mediante la tomografia computerizzata con raggi X vennero investitiampi finanziamenti per realizzare ulteriori strumenti di imaging in campomedico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Nel 1971 Raymond Vahan Damadian ipotizzograve che tumori e tessuti sani forniscanorisposte differenti allanalisi RMN e suggerigrave che queste differenze potessero essereutilizzate per la diagnosi del cancro Ricerche successive dimostrarono che questedifferenze sebbene reali abbiano un ampio campo di variabilitagrave per cui sarebbe stato difficileutilizzarle per scopi diagnostici Ciononostante nel 1974 egli registrograve il primo brevetto sulleapplicazioni mediche della RMN registrando il concetto di RMN applicata alla diagnosi deitumori Come riportato dalla National Science Foundation il brevetto includeva lidea di usarela RMN per analizzare lintero corpo umano per localizzare tessuti cancerosi Tuttavia nonveniva descritta con precisione alcuna metodica sulleffettuazione dellindagine su tuttoil corpo o sullottenimento di immagini da tale tipo di analisi

Apparato e metodo perlindividuazione del cancro neitessuti di RaymondDamadian

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Nel 1973 Mansfield e Lauterburdimostrarono come fosse possibileanalizzare matematicamente ilsegnale proveniente da un campionee trasformarlo in unrsquoimmagine Per illoro grande contributo alladiagnostica medica nel 2003 hannocondiviso il premio Nobel per laMedicina

Paul C LauterburSir Peter Mansfield

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

1980 prima immagine dellrsquointero corpo umano

1986 primi sistemi clinici

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Rappresentazione schematica dei nuclei magnetici come piccole calamite Lrsquoorientazione random degli spin in assenza di campi esterni si riduce a due possibili orientazioni (parallela e antiparallela) in presenza di un campo magnetico B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Frequenza di Larmor

Gli spin hanno un moto di precessione con una frequenza caratteristica detta frequenza di Larmor

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

A sinistra una serie di spin paralleli che precedono con una fase (θ) random A destraLrsquoallineamento dei momenti magnetici dei singoli nuclei crea una magnetizzazionemacroscopica M nella direzione del campo magnetico B0 La componente traversa Mxy egrave nulla come si evince dalla distribuzione dei vettoririspetto al piano xy perpendicolare a B0

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Se consideriamo i nuclei 1H per Bo = 15 T otteniamo unafrequenza di Larmor pari a 6386 MHz (range delle RF)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Effetto di un campo a radio frequenze B1 sullamagnetizzazione del sistema di spin M Acondizione che la frequenza di rotazione delcampo B1 sia sincrona con quella degli spin(condizione di risonanza) la magnetizzazioneM puograve essere ruotata nel piano xy creandocosigrave una magnetizzazione trasversa Mxy

Il posizionamento di un ricevitorenel piano xy permette di registrareil segnale dovuto alla rotazione diMxy rispetto allrsquoasse z che oltre aruotare diminuisce in intensitagrave finoad annullarsi

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Lrsquo obiettivo principale della tecnica NMR egrave la misura del tempo che la magnetizzazione impiega aritornare nella situazione di allineamento lungo il campo magnetico B0 dopo la perturbazionecostituita dallrsquoimpulso a radiofrequenzaTale rilassamento avviene con due costanti di tempo distinte e caratteristicheT1 = TEMPO DI RILASSAMENTO LONGITUDINALE (spin-reticolo) indica la rapiditagrave con cuiavviene il recupero della magnetizzazione diretta lungo la direzione del campo principale edipende dallrsquointerazione tra protoni

T2 = TEMPO DI RILASSAMENTO TRASVERSALE (spin-spin) indica la rapiditagrave con cui siannulla la componente di magnetizzazione trasversale e dipende dallrsquointerazione mutua diprotoni viciniDalla misura di questi due parametri egrave possibile caratterizzare le proprietagrave dei materiali investigatiin vari campi di applicazione

Segnale NMR egrave il cosiddetto FID dallrsquoinglese free induction decay Si tratta di un segnale oscillante che decade lentamente a zero

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Scelta della slice da visualizzare

Per visualizzare una slice bisogna fare in modo di eccitare solo i nuclei che sitrovano in quella slice Un metodo egrave quello di applicare un debole campo magnetico variabilespazialmente ovvero un gradiente di campo

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Applicazioni in campo medico

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

Possibilitagrave di ottenereimmagini di sezioni del corpoumano in cui il livello di grigiodi ciascun pixel dipende daivalori di T1 e T2 dei nuclei 1Hnei diversi tessuti

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Magnetic Resonance Imaging (MRI)

larr Immagine sagittale del cervello umano

Immagine coronale del cervello umano rarr

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

MEDICINA NUCLEARE

Tecniche di Medicina Nucleare

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Radiofarmaci

Con il termine radiofarmaci si intendono molecole che contengono al loro internoun radionuclide e possono essere utilizzati a scopo diagnostico e terapeuticoUn radiofarmaco egrave costituito da due componentibull Il carrier ossia la molecola con funzione di trasportobull Il nuclide radioattivo

Il primo consente al radionuclide di raggiungere la zona di interesse mentreil secondo permette attraverso una corretta indagine di seguirne ladistribuzione nellrsquoorganismo

I radiofarmaci possono essere classificati in base alla visualizzazione ldquopositivardquo(accumulo selettivo dove ha luogo il processo patologico) o ldquonegativardquo (ilradiofarmaco si accumula nel parenchima normale di un organo quindi la zona diinteresse egrave evidenziata tramite difetti di captazione)

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

La Medicina Nucleare diagnostica

La SCINTIGRAFIALa scintigrafia egrave una tecnica diagnostica per immagini basata sul rilevamentodelle radiazioni emesse dallorganismo dopo la somministrazione di farmaciradioattivi Tali segnali adeguatamente elaborati e registrati da un calcolatorepermettono di indagare efficacemente sede forma dimensioni e funzionalitagrave dialcuni organi tra cui tiroide cuore ossa cervello fegato reni e polmoni

Utilizza radionuclidi gamma emittenti

Il radioisotopo viene somministrato al paziente e viene captato in modoselettivo dallrsquoorgano di cui si vuole ricavare lrsquoimmagine

I fotoni prodotti allrsquointerno dellrsquoorgano in esame subiscono unrsquoattenuazione daparte dei tessuti circostanti e vengono rivelati da una Gamma-cameracostituita da una matrice planare di rivelatori

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

Lrsquoorgano T ha captato il radiofarmaco γ emittente

Il fotone γ emesso in P attraversa il tessuto e viene rilevato dallaGamma-camera

pazienteorgano

P bull fotone emesso

Gamma camera

Elaboratore

La scintigrafia

Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

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Gamma camera a 2 testate

La scintigrafia

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

La scintigrafia

Nel caso della scintigrafia ossea i risultati dellesame rappresentano unimmagine delle ossa Il radiofarmaco iniettato (difosfonato marcato con 99mTc) si concentra a livello del tessuto osseo in modo proporzionale allattivitagrave osteoblastica locale quindi il tracciante si concentreragrave di piugrave nelle zone interessate da rimodellamento osseo (fratture traumi metastasi)

Scintigrafia ossea total body

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

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PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

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Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

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Grazie per lrsquoattenzione

Positron Emission TomographySingle Photon Emission Computed Tomography

Tecniche utilizzate soprattutto per la diagnosi e lastadiazione di diverse patologie oncologiche

traccianti nel tessuto in esame

Tecniche di ricostruzioneimmagine simili alla TAC

Rivelazione in vivo e formazione di immagini da radiazioni(positroni o γ) emesse da radioisotopi introdotti come

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

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PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

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Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

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Grazie per lrsquoattenzione

La PET e la SPECT sono tecniche di imaging diagnostico che permettono digenerare immagini relative alle funzioni e al metabolismo corporeoInfatti lrsquoobiettivo fondamentale di tali tecniche egrave la misura della funzione di unorgano od apparato piuttosto che lrsquoanalisi della sua struttura anatomica

Tecniche comuni di imaging come la tomografia computerizzata (CT) e larisonanza magnetica (MRI) sono fondamentali ausili diagnostici perevidenziare anomalie anatomiche Tuttavia i cambiamenti fisiologici (ofunzionali) spesso precedono le modificazioni strutturali delle malattiecosicchegrave lrsquoanalisi della funzione diviene una componente fondamentalenellrsquoindividuazione della sede del processo patologico

Tecniche diagnostiche in medicina nucleare PET - SPECT

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

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PET cerebrale con 18F - FDG

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Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

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Grazie per lrsquoattenzione

Lo scopo finale egrave quellodi ottenere immaginitomografiche cioegrave disezioni del corpo ingenere assiali cheforniscano dettagli di tipofunzionale sui tessuti inesame in modo noninvasivo

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

Utilizza radionuclidi γ emittenti come la scintigrafia (99mTc 123I 133Xe 201Te)Il sistema di scansione egrave basato su una o piugrave gamma camere o su un anellodi rilevatori fissi dotati di collimatore e permette di creare una mappa didistribuzione dei radioisotopi negli organi analizzati

La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

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Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

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La gamma-camera ruota e acquisisce diverse immagini (viste) Dalleinformazioni delle differenti viste si puograve ricostruire la distribuzione del traccianteradioattivo nellrsquoorgano in esame

La radiazione prodotta allrsquointerno dellrsquoorganosorgente (sferette) viene emessa edattraversa prima di essere rivelata diversitipi e spessori di tessutoNelle differenti viste a seconda dellacomposizione e dellrsquoorgano attraversatoverragrave misurata unrsquoattenuazione diversa

SPECT Tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale ricerca

Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

mariapiamorigiuniboitwwwuniboit

Grazie per lrsquoattenzione

emettendo due fotoni collimatidi energia fissa (511 keV) chepossono essere rivelati

PET

Un radionuclide iniettato in venaemette un positrone che siannichila in circa 1-2 mm con unelettrone del materiale

PET Tomografia ad emissione di positroni

I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

PET cerebrale ricerca

PET cerebrale con 18F - FDG

PET cerebrale con 18F - FDG

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PET cerebrale con 18F - FDG

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PET cerebrale con 18F - FDG

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PET cerebrale con 18F - FDG

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PET cerebrale con 18F - FDG

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Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

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I fotoni di annichilazione emessi a 180deg sono molto energetici quindi con buonaprobabilitagrave sfuggono al corpo umano e possono essere rivelati allrsquoesterno Se vengonorivelati simultaneamente (o meglio entro un intervallo di tempo chiamato ldquofinestratemporale di coincidenzardquo) da due diversi rivelatori egrave possibile risalire al punto dove egraveavvenuta lrsquoannichilazione allrsquointerno del corpo umano tale punto appartiene allacongiungente le due posizioni dei rivelatori la cosiddetta LOR (Line Of Responce) Indefinitiva a meno della breve distanza percorsa dal positrone si puograve concludere che ilpunto in cui egrave avvenuto il decadimento radioattivo cade allrsquointerno della LOR Si parla intal caso di collimazione elettronica in contrapposizione a quella meccanica utilizzata inSPECT

PET Tomografia ad emissione di positroni

PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

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PET cerebrale con 18F - FDG

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Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

Maria Pia MorigiDipartimento di Fisica e Astronomia

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PET Tomografia ad emissione di positroni

Per avere proiezioni tomografiche il rivelatore egrave posizionato attorno al paziente inmodo da ottenere una mappa della distribuzione dei radionuclidi che metta inevidenza lrsquoanatomia e la fisiologia tramite la loro possibile localizzazione

Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

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PET cerebrale con 18F - FDG

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Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

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Il radiofarmaco fluorodeossiglucosio (nome completo 2-fluoro-2-deossi-D-glucosio 18F - FDG) egrave frequentemente utilizzato in PET perlrsquoelevata captazione da parte dei tessuti tumorali rispetto ai tessuti saniLrsquoFDG in quanto analogo del glucosio viene captato in elevata quantitagravedalle cellule ad alto utilizzo di glucosio come quelle del cervello dei renioppure quelle tumorali

Radiofarmaci per PET

I radionuclidi usati in PET hanno due caratteristiche importanti un tempo di dimezzamento breve (dellrsquoordine dei minuti) sono isotopi di elementi principali costituenti la materia

biologica (ossigeno fluoro carboniohellip)

PET cerebrale

Utilizzata per la diagnosi differenziale di morbo di Alzheimer e altri tipi didemenze neurodegenerative

Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

PET cerebrale ndash normale

PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

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PET cerebrale con 18F - FDG

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Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

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Immagini tomografiche cerebrali a due differenti livelli ottenute con PET (in alto) per lo studio del metabolismo del glucosio e con SPECT (in basso) per lo studio della perfusione A sinistra paziente affetto da malattia di Alzheimer A destra paziente affetto da demenza frontotemporale (FTD)

Morbo di Alzheimer Demenza frontotemporale

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PET cerebrale ndash Parkinson

Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

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Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

Esame PETRMN effettuato con il radiotracciante 68Ga-DOTATOC in un paziente conmetastasi epatiche provenienti da un tumore neuroendocrino del pancreas In Apossiamo vedere la fusione delle immagini PET (B) e RMN (C)

PETCT e PETMRI ibrido delle tecnologie di imaging che incorporano TC oRMN quindi informazioni di tipo morfologico e PET quindi informazioni ditipo funzionale degli organi

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Il 18F-DOPA egrave un aminoacido marcato con 18Fassai usato per lo studio della malattia diParkinsonMorbo di Parkinson egrave dovuto alla progressivadegenerazione della substantia nigra nel SNCcon una riduzione della produzione di dopaminaNei pazienti affetti da Parkinson i nuclei dellabase caudato e putamen sono ipofunzionanti eperdono progressivamente la capacitagrave diconcentrare la tirosina (aminoacido precursoredella dopamina) e di conseguenza anche la 18F-DOPA (anchrsquoessa precursore della dopamina)Le immagini PET mostrano quindi anche neglistadi piugrave precoci una riduzione della fissazionedi tale radiofarmaco a livello dei nuclei della basein presenza di malattia di Parkinson quando ladiagnosi clinica egrave difficoltosa

PET cerebrale

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PET cerebrale con 18F - FDG

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Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

PET vs CT e MRI

PETTC e PETRMN

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Immagine cerebrale PET CT e MRI di un paziente con astrocitoma

Lo svantaggio della PET rispetto alle tecniche di imaging convenzionali (CT edMRI) egrave rappresentato dalla qualitagrave delle immagini prodotte

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