IL MICROAMBIENTE EMOPOIETICO

MOLECOLE DI ADESIONE

2) SelectineFamiglia di 3 glicoproteine con diverse funzioni fra cui adesione di leucociti all’endotelio

3) SialomucineIntervengono nei processi di adesione cellulare e nella proliferazione dei precursori precoci

IL MICROAMBIENTE EMOPOIETICO

MOLECOLE DI ADESIONE

4) Immunoglobuline

5) Proteoglicani - CD 44

6) Caderine

CITOCHINE

Glicoproteine che agiscono a concentrazioni molto basse sui recettori cellulari, inviando segnali alle cellule per vivere, morire, proliferare, differenziarsi, funzionare.

Se ne conoscono attualmente circa 70

Agiscono frequentemente in associazione

CITOCHINE SPECIFICHE I

Eritropoietina (EPO)Prodotta dalle cellule interstiziali peritubulari renali, e, in minor misura, dagli epatociti e dalle cellule epatiche di Kupffer.

Target principale sono le CFU-E, ma agisce anche a livello di proeritroblasto ed eritroblasto basofilo

E’ stato clonato il suo gene , come pure quello del recettore cellulare

CITOCHINE SPECIFICHE II

GM-CSFFattore stimolante le colonie granulocitarie e macrofagicheGene localizzato sul cromosoma 5Usato in terapia, determina aumento di granulociti, monociti, eosinofili ed in minor misura, di altre cellule

G-CSFFattore stimolante le colonie granulocitarieGene localizzato sul cromosoma 17Usato in terapia, determina aumento notevole di neutrofili ed in minor misura di monociti

CITOCHINE SPECIFICHE III

M-CSFFattore stimolante le colonie macrofagicheDetermina aumento dei macrofagi ed in minor misura, dei granulociti

INTERLEUCHINE ICitochine con azioni pleiotropiche

Interleuchina 3Detta anche multi-CSF per la capacità di stimolare la crescita di granulociti, monociti, megacariociti, cellule eritroidi, mastocitiGravi effetti tossici in vivo

Interleuchina 1Prodotta da molti tipi di cellule in risposta a stimoli infiammatori, determina febbre, produzione di proteine della fase infiammatoria acuta, riparazione tissutale (vecchio “pirogeno endogeno”)

INTERLEUCHINE II

Interleuchina 2Prodotta dai linfociti T, aumenta la produzione di altre linfochine, stimola e attiva i linfociti B e le cellule NKUtilizzata nella terapia di alcune neoplasie

Interleuchina 5Stimola produzione, maturazione e funzione degli eosinofili

INTERLEUCHINE III

Interleuchina 6Fattore importante nella risposta immune e nella infiammazioneStimola la produzione di piastrine

Interleuchina 11Effetti biologici sovrapponibili alla IL-6

INTERLEUCHINE IV

Kit Ligand (Steel factor)Effetto sinergico con numerose altre citochine nella stimolazione delle cellule staminali multipotenti

TrombopoietinaRegolatore più importante della proliferazione e differenziazione dei megacariociti e della produzione di piastrineAgisce su molte altre linee cellulari ed è uno dei regolatori più importanti delle cellule staminali multipotenti

CITOCHINE INIBITRICI

Citochine che agiscono da potenziali protettori delle cellule midollari in quanto bloccano l’ingresso delle cellule staminali nella fase S del ciclo cellulare e/o rimuovono queste cellule dalla fase S

RECETTORI DELLE CITOCHINE

Le citochine esercitano i loro effetti sulle cellule bersaglio legandosi a recettori di superficie cellulari

Il legame determina una modificazione strutturale del recettore stesso con conseguente innesco di una serie di eventi cellulari

Reazioni enzimatiche essenzialmente di fosforilazione e difosforilazione portano alla produzione di una proteina o un complesso di proteine (fattori di trascrizione), che si legano al DNA, attivando determinati geni

CELLULE STAMINALI

Cellule dotate della capacità di:

1) Auto-rinnovamento (capacità di produrre cellule figlie con caratteristiche identiche; tale capacità si riduce con la differenziazione)

2) Proliferazione

3) Differenziazione (capacità di dar luogo a tutte le linee maturative che producono eritrociti, granulociti neutrofili, eosinofili e basofili, mastociti, monociti e macrofagi, megacariociti, linfociti B e T, cellule natural killer e cellule dendritiche)

CELLULE STAMINALI

Gold standard per la definizione:Capacità di una cellula di ripopolare l’emopoiesi a lungo

termine nell’intero individuo

Nell’uomo questo avviene in pratica con il ripristino dell’emopoiesi dopo trattamento ablativo midollare nelle

procedure trapiantologiche

BasofiliEosinofiliNeutrofili

MonocitiPiastrineEritrocitiT-CellB-Cell

Eritroblasti

Megacarioblasto

Monoblasto

Mieloblasto

Promieloblasto

CFU-EOSCFU-GM

CFU-M

CFU-Mega

CFU-GEMM

BFU-ET ProgenitoreB progenitore

Cellula staminale linfoide

Cellula staminale pluripotente

CD34

CD34CD38CD33

CD8

CD34CD38

CD34CD33

CD34CD41

CD34CD2CD7

CD34CD19

CD34CD33CD31

CD34CD33CD13

CD4

CD38 -

I settori della fabbrica emopoiesiemopoiesi

MIELOPOIESI

A: mieloblasto

F: neutrofilo

B: promielocita D: metamielocitaC: mielocita

E: band cell

A B C D E F

ERITROPOIESI

CELLULE PROGENITRICI

Caratteristiche di diversificazione dalle cellule staminali:

- incapacità di autorinnovamento

- minore capacità proliferativa

- capacità di differenziazione ristretta

- capacità di differenziazione progressivamente più specializzata

- origine dalle cellule staminali

- risposta ad un numero minore di citochine

- incapacità a ripopolare il midollo

- non aderenza allo stroma midollare

ASPIRATO MIDOLLARE NORMALE, POPOLAZIONE ETEROGENEA

ASPIRATO MIDOLLARE: BLASTIASPIRATO MIDOLLARE: BLASTI

CELLULA STAMINALE: 1 ogni 10.000

AUTORINNOVAMENTO DIFFERENZIAZIONE PROLUNGATA PERMANENZA IN G 0

MORFOLOGIA

CITOFLUORIMETRIA

produzione midollareproduzione midollareproduzione midollareproduzione midollare

800.000 neutrofili, 170.000 eosinofili e 60.000 basofili 800.000 neutrofili, 170.000 eosinofili e 60.000 basofili al giornoal giorno

Unico precursore staminale unipotente origina i tre Unico precursore staminale unipotente origina i tre tipi di granulocititipi di granulociti