Il carcinoma epatocellulare (HCC). Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 -...

Il carcinoma epatocellulare (HCC)

Corso di Laurea Specialistica in Medicina e Chirurgia - aa 2003 - 04 2

Epatocarcinoma: epidemiologia, inquadramento clinico e scelte terapeutiche

Quanto è frequente l’HCC ?Quanto è frequente l’HCC ? Quali sono i pazienti a rischio ?Quali sono i pazienti a rischio ? Qual è l’incidenza dell’HCC ?Qual è l’incidenza dell’HCC ? Come si conduce lo screening nei Come si conduce lo screening nei

pazienti a rischio ?pazienti a rischio ? Come si fa la diagnosi ?Come si fa la diagnosi ? Come si cura ?Come si cura ? Come si sceglie la cura ?Come si sceglie la cura ? Come si controllano i pazienti che hanno Come si controllano i pazienti che hanno

avuto un HCC ?avuto un HCC ?


Mortalità per Cirrosi e Tumore primitivo del fegato (n) in Italia

0

5000

10000

15000

20000

25000

Anni

nHCC

Cirrosi

Dati ISTAT


Frequenza dell’HCC (%) tra tutti i pazienti deceduti per malattie croniche del fegato in Italia

0

5

10

15

20

25

30

35

Anni

%

Dati ISTAT


Trend della mortalità per Epatocarcinoma in Italia, per sesso.

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000

n

1973 - 1981 1982 - 1990 1991 -1999

Maschi

Femmine

Dati ISTAT


Prevalenza della cirrosi in pazienti con HCC

0

10

2030

40

50

6070

80

90

100

%

Francia Spagna Italia Germania Grecia Inghilterra

Bréchot et al J Hepatol 29: 173 - 183, 1998


Sesso ed età media dei pazienti con HCC: casistica personale (322 pz)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

%

Maschi Femmine

I pazienti con HCC I pazienti con HCC sono più sono più frequentemente di frequentemente di sesso maschile.sesso maschile.

L’età media alla L’età media alla diagnosi è diagnosi è significativamente significativamente più elevata nelle più elevata nelle femmine.femmine.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

An

ni

Maschi Femmine p = 0.00068


Rischio Relativo (RR) di HCC in pazienti con infezioni croniche da HBV ed HCV: meta-analisi di studi epidemiologici

HBs Ag positiviHBs Ag positivi

RR (95 % CI)RR (95 % CI)

HCV Ab positiviHCV Ab positivi

RR (95 % CI)RR (95 % CI)

HBs Ag + HCV AbHBs Ag + HCV Ab

RR (95 % CI)RR (95 % CI)

20.420.4

(18.0 – 23.2(18.0 – 23.2

23.623.6

(20.0 – 28.1(20.0 – 28.1

135135

(79.7 – 242)(79.7 – 242)

Donato F et al Int J Cancer 75: 347 - 354, 1998


Incidenza annuale dell’HCC in pazienti con Cirrosi Epatica

Oka M et alOka M et alHepatology 12: Hepatology 12: 680 – 687, 1990680 – 687, 1990

Cottone M et alCottone M et alJ Hepatol 21: 1029 J Hepatol 21: 1029

– 1034, 1994– 1034, 1994

Colombo M et alColombo M et alNEJM 325: 675 – NEJM 325: 675 –

680, 1991680, 1991

numero di numero di pazientipazienti

140140 147147 417417

Incidenza Incidenza di HCCdi HCC

6.5 %6.5 % 4.4 %4.4 % 3.2 %3.2 %


MaschioMaschio Età Età > 50 aa> 50 aa

AFP AFP > 20 ng> 20 ng

N di N di pazientipazienti

N di N di casi di casi di HCCHCC

Incidenza Incidenza annuale di annuale di HCC (%)HCC (%)

HCC RR HCC RR (95 % CI)(95 % CI)

++ ++ ++ 3030 1414 11.211.2 6.7 6.7 (2.3 – 23.9)(2.3 – 23.9)

++ -- ++ 2525 1414 7.87.8 4.74.7(1.6 – 16.7)(1.6 – 16.7)

++ ++ -- 9999 2929 5.45.4 3.33.3(1.2 – 10.9)(1.2 – 10.9)

-- ++ ++ 2121 66 44 2.92.9(0.7 – 12)(0.7 – 12)

Un fattore predittivoUn fattore predittivo 226226 4242 2.42.4 1.4 1.4 (0.4 – 13.2)(0.4 – 13.2)

Nessun fattore predittivoNessun fattore predittivo 3737 55 1.61.6 11TotaleTotale 417417 110110 3.53.5

Studio prospettico sulla incidenza dell’HCC in pazienti con cirrosi compensata: 12 anni di follow up.

Da: Colombo et al in Prevenzione e terapia delle malattie epatiche. Roma, Gennaio 2001


Alfa 1 fetoproteina (AFP)Ultrasonografia (US)

Epatocarcinoma: Test di screening


Alfa 1 fetoproteina (AFP)Alfa 1 fetoproteina (AFP) I valori normali di AFP nell’adulto oscillano tra 1 e I valori normali di AFP nell’adulto oscillano tra 1 e

15 ng/dl15 ng/dl In corso di gravidanza l’AFP aumenta fin oltre 500 In corso di gravidanza l’AFP aumenta fin oltre 500

ng/dl dopo la 28ng/dl dopo la 28aa settimana settimana Valori elevati si possono osservare nei teratomi delle Valori elevati si possono osservare nei teratomi delle

gonadi e nei tumori dei testicoligonadi e nei tumori dei testicoli Valori compresi tra 20 e 200 ng/dl si possono Valori compresi tra 20 e 200 ng/dl si possono

osservare in corso di epatopatiaosservare in corso di epatopatia Nell’HCC, valori > di 400 ng/dl sono presenti solo Nell’HCC, valori > di 400 ng/dl sono presenti solo

nel nel 12,1 %12,1 % dei casi. dei casi.

Epatocarcinoma: Test di screening


AspettoAspetto nodulare nodulare diffusodiffuso

NumerositàNumerosità unicounico multiplomultiplo

EcogenicitàEcogenicità nodulo ipoecogenonodulo ipoecogeno nodulo iperecogenonodulo iperecogeno nodulo mistonodulo misto

Epatocarcinoma: Ultrasonografia (US)

LimitiLimiti netti, con o senza netti, con o senza

alone ipoecogenoalone ipoecogeno IndefinitiIndefiniti

DimensioniDimensioni LocalizzazioneLocalizzazione Trombosi vasaleTrombosi vasale

PresentePresente AssenteAssente


Criteri relativi al numero ed alle dimensioni del/i tumori utilizzati per la selezione del trattamento

Nodulo unico di diametro Nodulo unico di diametro inferiore a 5 cminferiore a 5 cm

Noduli multipli in numero Noduli multipli in numero massimo di 3, ciascuno di massimo di 3, ciascuno di diametro massimo di 3 cmdiametro massimo di 3 cm


StudioStudio N N cirroticicirrotici

Intervallo Intervallo di di

screeningscreening

NN

HCCHCC

HCCHCC

IncidenzaIncidenza

AnnualeAnnuale

Diametro Diametro dei nodulidei noduli

<< 5 cm 5 cm

AFPAFP(> 400 ng/ml)(> 400 ng/ml)

Sato Sato

19931993

361361 33 3333 3 %3 % 88 %88 % 41 %41 %

Cottone Cottone 19941994

157157 66 3030 4,4 %4,4 % 83 %83 % 60 %60 %

Colombo Colombo 20002000

417417 1212 110110 3,5 %3,5 % 41 %41 % 35 %35 %

Studi prospettici sulla identificazione dell’HCC mediante US in pazienti con cirrosi compensata


BiochimicaBiochimica alfa1fetoproteina alfa1fetoproteina

StrumentaleStrumentale ecografiaecografia AngioTC SpiraleAngioTC Spirale Risonanza MagneticaRisonanza Magnetica ArteriografiaArteriografia

IstologicaIstologica Prelievo eco o TAC guidatoPrelievo eco o TAC guidato

Carcinoma Epatocellulare: Diagnosi

Fegato


Pazienti cirrotici (US + A1FP ogni 6 mesi)

Nodulo epatico

> 1 cm < 1 cm

< 2 cm> 2 cm

Agobiopsia

Epatocarcinoma

A1FP > 400 ng/ml oCT/RMN/Angiografia

US / 3 Mesi

Sorveglianza US + A1FP /6 mesi

Assenza di noduli

A1FP aumentata (>20 ng/dl)

TC spirale

A1FP Normale

Assenza di HCC

Bruix J et al Journal of Hepatology 2001; 35: 421 - 430

-


Confronto tra tecniche di immagine nella diagnosi di noduli di HCC in 43 fegati espiantati

USUS TC TC SpiraleSpirale

RMNRMN

SensibilitàSensibilità 46.246.2 53.853.8 76.976.9

SpecificitàSpecificità 94.694.6 92.992.9 57.157.1

Diametro medio delle lesioni identificate: 20.1 mm

Diametro medio delle lesioni non identificate: 10.3 mm

Rode A et al J Computer Assisted Tomography 25: 327 - 336, 2001


DIAGNOSI ISTOLOGICA: NODULI ISTOLOGICAMENTE NEGATIVI

Fallimento diagnostico della biopsia epaticaFallimento diagnostico della biopsia epatica Materiale prelevato insufficiente per una adeguata Materiale prelevato insufficiente per una adeguata

valutazionevalutazione Mancato prelievo all’interno del noduloMancato prelievo all’interno del nodulo Quadro istologico non differenziabile dal tessuto cirrotico Quadro istologico non differenziabile dal tessuto cirrotico

circostantecircostante Foci di epatocarcinoma all’interno di un macronoduloFoci di epatocarcinoma all’interno di un macronodulo

In caso di negatività della biopsia iniziale è fortemente In caso di negatività della biopsia iniziale è fortemente raccomandata la ripetizione di una nuova biopsia, raccomandata la ripetizione di una nuova biopsia, possibilmente doppia sul nodulo ed possibilmente doppia sul nodulo ed accompagnata da una accompagnata da una biopsia sul parenchima circostante, soprattutto se la diagnosi biopsia sul parenchima circostante, soprattutto se la diagnosi iniziale è stata di fibrosteatosi o cirrosiiniziale è stata di fibrosteatosi o cirrosi


Terapia dell’HCC

Terapie locoregionali

Percutaneeecoguidate

Intra-arteriose

Chirurgia Resettiva

Trapianto


Prima opzione per pazienti di età inferiore a 65 Prima opzione per pazienti di età inferiore a 65 anni con un nodulo di max 5 cm o tre noduli di anni con un nodulo di max 5 cm o tre noduli di massimo 3 cm ciascunomassimo 3 cm ciascuno

Vantaggi:Vantaggi: Sostituendo tutto il fegato si elimina la malattia Sostituendo tutto il fegato si elimina la malattia

che è il principale fattore di rischio della che è il principale fattore di rischio della recidivarecidiva

Svantaggi:Svantaggi: Scarsità ed imprevedibilità della disponibilità Scarsità ed imprevedibilità della disponibilità

degli organidegli organi Non è esclusa la recidiva di malattia sull’organo Non è esclusa la recidiva di malattia sull’organo

trapiantatotrapiantato

Trapianto di fegato per HCC


Resezione chirurgica dell’HCC

Prima opzione per pazienti di età superiore a 65 anni, C-P A o Prima opzione per pazienti di età superiore a 65 anni, C-P A o B, con un nodulo di max 5 cm o più noduli ma in due segmenti B, con un nodulo di max 5 cm o più noduli ma in due segmenti adiacentiadiacenti

Vantaggi:Vantaggi:

La rimozione della neoplasia è in genere totaleLa rimozione della neoplasia è in genere totale

Svantaggi:Svantaggi:

L’intervento spesso scompensa la cirrosiL’intervento spesso scompensa la cirrosi

La localizzazione in alcuni segmenti (I ed VIII) e la La localizzazione in alcuni segmenti (I ed VIII) e la coesistenza di altre patologie rende impossibile la resezione coesistenza di altre patologie rende impossibile la resezione

La recidiva di neoplasia sul fegato comunque cirrotico è La recidiva di neoplasia sul fegato comunque cirrotico è molto elevata e l’intervento nella maggior parte dei casi non molto elevata e l’intervento nella maggior parte dei casi non è ripetibileè ripetibile


Terapia locale dell’epatocarcinoma

Prima opzione per pazienti non operabili o bridge verso il trapianto.Prima opzione per pazienti non operabili o bridge verso il trapianto.

Vantaggi:Vantaggi: Rischi di morbidità e mortalità molto bassiRischi di morbidità e mortalità molto bassi

La rimozione della neoplasia è in genere totaleLa rimozione della neoplasia è in genere totale

Può essere ripetuta più volte sulla stessa lesione o su lesioni nuovePuò essere ripetuta più volte sulla stessa lesione o su lesioni nuove

Svantaggi:Svantaggi: Spesso necessita di reinterventi sulla stessa lesione per la Spesso necessita di reinterventi sulla stessa lesione per la

eradicazione totale del tessuto neoplasticoeradicazione totale del tessuto neoplastico

Le tecniche di valutazione della efficacia del trattamento spesso non Le tecniche di valutazione della efficacia del trattamento spesso non risolvono i dubbi sulla persistenza di tessuto vitalerisolvono i dubbi sulla persistenza di tessuto vitale

La localizzazione in alcuni segmenti (I ed VIII) rende impossibile il La localizzazione in alcuni segmenti (I ed VIII) rende impossibile il raggiungimento della lesione raggiungimento della lesione

La recidiva di neoplasia sul fegato comunque cirrotico è molto La recidiva di neoplasia sul fegato comunque cirrotico è molto elevataelevata


Ablazione a radiofrequenza

Temperatura + superficie di esposizione dell’ago + tempo di esposizione = estensione della lesione termica

Agitazione ionica

Campo elettromagnetico ad elevata intensità

Generatore a RF 480 – 500 kHz – 200 W

Effetto termico resistivo


4 – 10 uncini in nickel-titanio

Ago espandibile (1.9 mm)



Chemioembolizzazione (TACE)

TACE = Transcatheter Hepatic Artery TACE = Transcatheter Hepatic Artery ChemoEmbolizationChemoEmbolization

Razionale:Razionale: Le neoplasie ricevono la maggior parte Le neoplasie ricevono la maggior parte

dell’apporto ematico per via arteriosadell’apporto ematico per via arteriosa Iniezione di olio iodato (Lipiodol) commisto con: Iniezione di olio iodato (Lipiodol) commisto con:

mitomicina, doxirubicina o epirubicinamitomicina, doxirubicina o epirubicina Chiusura della arteria afferente con gelfoamChiusura della arteria afferente con gelfoam


Arteriografia in soggetto con HCC multifocale


Chemioterapia sistemicaChemioterapia sistemica AbbandonataAbbandonata

TamoxifeneTamoxifene Dati discordanti ma attualmente non si ritiene che vi sia indicazione a Dati discordanti ma attualmente non si ritiene che vi sia indicazione a

questo trattamentoquesto trattamento Castells A et al Gastroenterology 1995; 109: 917 – 922Castells A et al Gastroenterology 1995; 109: 917 – 922 CLIP Group Lancet 1998; 352: 17 - 20CLIP Group Lancet 1998; 352: 17 - 20

Anti-androgeni Anti-androgeni sono inefficacisono inefficaci Grimaldi C et al J Clin Oncol 1998; 16: 411 – 417Grimaldi C et al J Clin Oncol 1998; 16: 411 – 417 Manesis EK et al Hepatology 1995; 21: 1535 - 1542Manesis EK et al Hepatology 1995; 21: 1535 - 1542

InterferoneInterferone Dati discordanti tra casistiche orientali ed EuropeeDati discordanti tra casistiche orientali ed Europee

Lai CL et al Hepatology 1993; 17: 389 – 394Lai CL et al Hepatology 1993; 17: 389 – 394 Llovet JM et al Hepatology 2000; 31: 1 – 5Llovet JM et al Hepatology 2000; 31: 1 – 5

OctreotideOctreotide Dati discordantiDati discordanti

Kouroumalis E et al Gut 1998; 42: 442 – 447. Kouroumalis E et al Gut 1998; 42: 442 – 447. Yuen MF et al Hepatology 2002; 36: 687 – 691Yuen MF et al Hepatology 2002; 36: 687 – 691

Terapia farmacologica


HCC: Scintigrafia con Octreotide marcata (Octreoscan)

Octreoscan positivo in 15 pazienti su 17

Diversa espressività dei recettori


Criteri per la selezione del trattamento

TumoreTumore Nodulo unico di Nodulo unico di

diametro inferiore a 5 diametro inferiore a 5 cmcm

Noduli multipli in Noduli multipli in numero massimo di 3, numero massimo di 3, ciascuno di diametro ciascuno di diametro massimo di 3 cmmassimo di 3 cm

CirrosiCirrosi Child- Pugh Child- Pugh Trombosi portaleTrombosi portale Varici esofageeVarici esofagee

PazientePaziente EtàEtà Coesistenza di altra Coesistenza di altra

patologiapatologia


Child Pugh A: 5 - 6 punti Spettanza di vita: 15 - 20 anni Mortalità per chirurgia addominale: 10 %

Child Pugh B: 7 - 9 punti Valutare per trapianto epatico Mortalità per chirurgia addominale: 30 %

Child Pugh C: 10 - 15 punti Spettanza di vita: da 1 a 3 anni Mortalità per chirurgia addominale: 82 %

Stadiazione della cirrosi: Child – PughSignificato


Stadiazione della malattia

Stadiazione delle condizioni generaliStadiazione delle condizioni generali Performance statusPerformance status

Stadiazione della cirrosiStadiazione della cirrosi Child - PughChild - Pugh

Stadiazione della ipertensione portale e valutazione del rischio Stadiazione della ipertensione portale e valutazione del rischio di sanguinamentodi sanguinamento NIECNIEC

Stadiazione della neoplasiaStadiazione della neoplasia LocaleLocale SistemicaSistemica

OkudaOkuda CLIPCLIP BCLCBCLC TNMTNM


Metastasi da HCC

Prevalenza delle metastasi: 12.9 % Localizzazione delle metastasi:

Ossa 48,4 % Polmone 19.4 % Linfonodi addominali 6.4 % Surrene 6.4 % Cranio 3.2 % Altre sedi 16.2 %

Dati Personali


Pregressi trattamenti con IFNPregressi trattamenti con IFN 10.7 %10.7 % Diagnosi di HCCDiagnosi di HCC

IstologicaIstologica 55.7 %55.7 % Clinica – Strumentale Clinica – Strumentale 44.3 %44.3 %

Child-Pugh alla diagnosi:Child-Pugh alla diagnosi: AA 63.8 %63.8 % BB 31.6 %31.6 % CC 4.6 % 4.6 %

Pazienti con valori di Pazienti con valori di alfa1fetoproteina > 400 ng/dlalfa1fetoproteina > 400 ng/dl 12.1 %12.1 %

Popolazione di 322 pazienti con HCC osservata presso la Divisione di Gastroenterologia – Policlinico Umberto I, Roma


Lesioni UnicheLesioni Uniche 71.5 %71.5 % Diametro medio delle lesioni unicheDiametro medio delle lesioni uniche

3.2 3.2 ++ 2.1 cm (range 0.6 – 17 cm) 2.1 cm (range 0.6 – 17 cm) Diametro medio delle lesione più grande in caso di Diametro medio delle lesione più grande in caso di

lesioni multiplelesioni multiple 4.1 4.1 ++ 2.1 cm (range 2 – 11 cm) 2.1 cm (range 2 – 11 cm)

Stadio di Okuda alla diagnosi di HCCStadio di Okuda alla diagnosi di HCC I I 52.3 %52.3 % II II 43.5 %43.5 % III III 4.2 % 4.2 %

Popolazione di 322 pazienti con HCC osservata presso la Divisione di Gastroenterologia – Policlinico Umberto I, Roma


Trattamenti applicati in 322 pazienti con HCC osservati presso la II Cattedra di Gastroenterologia – Policlinico Umberto I - Roma

0

5

10

15

20

25

30

35

%

OLTx Chirurgia TACE PEI RITA Farmaci No Treat


Valutazione della risposta

La Tc spirale trifasica ad almeno 30 giorni dal La Tc spirale trifasica ad almeno 30 giorni dal termine del trattamento è l’esame di sceltatermine del trattamento è l’esame di scelta

La presenza di Lipiodol può diminuire l’efficacia La presenza di Lipiodol può diminuire l’efficacia diagnostica della TC. In tal caso è indicata la diagnostica della TC. In tal caso è indicata la esecuzione di una RMN.esecuzione di una RMN.

L’US con l’uso Color doppler con o senza mdc non L’US con l’uso Color doppler con o senza mdc non è affidabile. Altre tecniche ecografiche di contrasto è affidabile. Altre tecniche ecografiche di contrasto sono ancora in valutazione.sono ancora in valutazione.

(AFP: ruolo di valido complemento solo nei casi di (AFP: ruolo di valido complemento solo nei casi di aumento prima del trattamento)aumento prima del trattamento)


Recidiva

La recidiva di neoplasia è molto elevata:La recidiva di neoplasia è molto elevata: Circa il 70 % a 3 anniCirca il 70 % a 3 anni Tra 80 e 100 a 5 anniTra 80 e 100 a 5 anni

La prevenzione secondaria:La prevenzione secondaria: Retinoidi: Acido poliprenoicoRetinoidi: Acido poliprenoico InterferoneInterferone


Alfa 1 fetoproteina (AFP)Ogni 3 mesi

Ultrasonografia (US)Ogni 3 mesi

AngioTC spirale total-bodyOgni 12 mesi o su indicazione clinica

Scintigrafia ossea Total bodyOgni 12 mesi

Epatocarcinoma: follow up post-trattamento


Epatocarcinoma: Key points - 1 Quanto è frequente

l’epatocarcinoma ? Quali sono i pazienti a rischio ?

Qual è l’incidenza dell’HCC ?

Circa 6.000 decessi all’anno in Italia dovuti all’HCC

Pazienti di età maggiore di 50 anni, affetti da cirrosi epatica o da epatite cronica HCV e/o HBV correlata, con valori di Alfa1FP al disopra di 20 ng/dl, soprattutto se maschi e con genotipo 1b dell’HCV e che possano essere sottoposti a trattamento in caso di diagnosi di HCC.

L’incidenza dell’HCC nei pazienti cirrotici varia tra il 3 ed il 7 % all’anno


Epatocarcinoma: Key points - 2 Come si conduce lo screening Come si conduce lo screening

nei pazienti a rischio ?nei pazienti a rischio ?

Come si fa la diagnosi ?Come si fa la diagnosi ?

Come si cura ?Come si cura ?

Mediante la ripetizione semestrale di una ecografia epatica ed il dosaggio della alfa1fetoproteina

Utilizzando in maniera appropriata le tecniche di immagine ed il valore della alfa1fetoproteina che è ritenuto diagnostico per valori maggiori di 400 ng/dl

Con il trapianto epatico, con la resezione chirurgica, con le cosiddette tecniche locoregionali, con la terapia medica


Epatocarcinoma: Key points - 3 Come si sceglie la cura ?Come si sceglie la cura ?

Come si controllano i pazienti Come si controllano i pazienti che hanno avuto un HCC ?che hanno avuto un HCC ?

Utilizzando criteri relativi: Al tumoreAl tumore Alla cirrosiAlla cirrosi Al pazienteAl paziente

Mediante la ripetizione:Mediante la ripetizione: trimestrale trimestrale di una

ecografia epatica e del dosaggio della alfa1fetoproteina

Annuale di una AngioTc spirale e di una scintigrafia ossea

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