IDENTIKIT DELLO STABILIZZATORE BIMODALE Edoardo Spina Università degli Studi di Messina...

IDENTIKIT DELLO STABILIZZATORE BIMODALE

Edoardo Spina

Università degli Studi di Messina

Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia

Sezione di Farmacologia

Epidemiologia del disturbo bipolare

• Disturbo bipolare I: prevalenza 0.8-1.6%

• Disturbi dello spettro bipolare: prevalenza 3-6.5%

• Il 30% dei pazienti con sintomi depressivi può avere un disturbo bipolare

Episodi affettiviEpisodi affettivi

• depressivi

• maniacali

• ipomaniacali

• misti

DSM-IV, 1994

Il sinusoide umorale

MANIA

DEPRESSIONE

Ridottobisognodi sonno

AllucinazioniDeliri

Euforia

Iperattività

Insonniaprecoce

DepressioneAnsia

Sensodi colpa

I sottotipi del disturbo bipolareI sottotipi del disturbo bipolare

• Disturbo bipolare di tipo I

• Disturbo bipolare di tipo II

• Disturbo ciclotimico

• Disturbo bipolare non altrimenti specificato

DSM-IV, 1994

Neurobiologia del disturbo bipolare

• Fattori genetici

• Alterazioni biochimiche o neurochimiche

• Alterazioni morfologiche o strutturali

• Alterazioni funzionali

Farmaci utilizzati nel trattamento del disturbo bipolare

• Litio

• Anticonvulsivanti - di 1° generazione: carbamazepina, acido valproico

- di 2° generazione: lamotrigina, oxcarbazepina, gabapentina, topiramato

• Antipsicotici - tradizionali: aloperidolo, clorpromazina

- nuovi: olanzapina, risperidone, quetiapina

• Antidepressivi

Che cos’è uno “Stabilizzatore dell’Umore” ?

Definizione ideale: Efficace nella fase maniacale

Efficace nella fase depressiva

Efficace nella fase di mantenimento (riduce la frequenza e/o la

gravità delle ricadute maniacali e depressive)

Non peggiora la mania/depressione o induce viraggio o rapid

cycling

Definizioni pratiche:

restrittiva: efficace in almeno due fasi del disturbo bipolare

ampia: efficace in almeno una delle fasi del disturbo bipolare senza indurre un aumento di frequenza e di intensità delle altre fasi

Litio nel disturbo bipolare

Fase maniacale

• Efficacia documentata, in particolare nella mania con euforia

• Può essere utilizzato da solo o in associazione con benzodiazepine o con antipsicotici per la gestione di pazienti agitati o con sintomi psicotici associati

Fase depressiva

• Efficacia variabile dal 35 all’80% dei pazienti, può essere utilizzato da solo o in associazione con antidepressivi; latenza d’azione fino ad 8 settimane

Profilassi

• Efficacia documentata in diversi studi in doppio cieco controllati con placebo; il tasso delle recidive entro un anno è risultato del 34% nei pazienti trattati con litio e dell’81% in quelli trattati con placebo

Limiti del litio nel trattamento del disturbo bipolare

• Elevato rischio di ricaduta alla sospensione

• Refrattarietà alla ripresa del trattamento

• Fattori prognostici positivi: - familiarità per il disturbo bipolare - decorso tipo M-D-I (mania-depressione-intervallo libero)

• Fattori prognostici negativi: - elevata frequenza di episodi - abuso di sostanze - stati misti - rapid cycling

• Effetti indesiderati

• Interazioni farmacologiche

Carbamazepina nel disturbo bipolare

Fase maniacale

• Efficacia documentata, in particolare nella mania disforica

• Può rappresentare un’alternativa al litio ed agli antipsicotici nei pazienti in fase maniacale che non tollerano questi farmaci, o che non rispondono ad essi, o in cui essi sono controindicati

Fase depressiva

• Efficacia poco documentata

Profilassi

• Efficacia generalmente minore rispetto al litio

• Più efficace rispetto al litio nei pazienti senza familiarità per disturbo bipolare o con un decorso a cicli rapidi

Valproato nel disturbo bipolare

Fase maniacale

• Efficacia documentata, in particolare nella mania disforica e nel trattamento degli stati misti e dei pazienti con cicli rapidi

• Farmaco di prima scelta nella mania disforica, può rappresentare un’alternativa al litio in pazienti con mania classica che non tollerano questo farmaco o in cui esso è controindicato

Fase depressiva

• Efficacia poco documentata

Profilassi

• Efficacia sostanzialmente sovrapponibile al litio• Può essere usato in alternativa al litio nei pazienti che non tollerano questo

farmaco o in cui esso è controindicato• Può essere associato al litio nei pazienti che non rispondono o rispondono

parzialmente a questo farmaco, compresi i rapid cyclers

Lamotrigina nel disturbo bipolare

• efficace nella depressione bipolare e nella profilassi delle ricadute depressive

• favorevole profilo di tollerabilità

• basso potenziale di interazioni farmacologiche

Stabilizzatori dell’umore nel disturbo bipolare

Mania Depressione Profilassi

Litio

Carbamazepina

Acido valproico

Lamotrigina

Oxcarbazepina

Gabapentina

Topiramato

/-

/-?

/-

/

/-

/-

/-

/-?

/-

/-?

/-?

Limiti di altri farmaci utilizzati nelle diverse fasi del disturbo bipolare

Antipscotici tradizionali

• effetti extrapiramidali

• aumento della frequenza, durata ed intensità delle fasi depressive

Antidepressivi

• viraggio maniacale switching

• precipitazione di un decorso a cicli rapidi

Utilizzazione dei nuovi antipsicotici nel disturbo bipolare

Razionale farmacologico

• Amisulpride

• Aripiprazolo

• Clozapina

• Olanzapina

• Quetiapina

• Risperidone

• Sertindolo

• Ziprasidone

Antipsicotici di seconda generazione

Antipsicotici di seconda generazione

Minori effetti indesiderati

Spettro di efficacia più ampio

α1

α2

5-H

T6

5-H

T7

5-HT3

5-HT2C

5-HT1A

M1 H1

D2

5-HT2A

Nuovi antipsicotici: classificazione farmacodinamica

SDARisperidone

Ziprasidone

D2D3

5-HT2A

D2

D3

D2

D3

5-HT2A

5-HT1A

α1 MARTAClozapina

Olanzapina

Quetiapina

ANTAGONISTI SELETTIVI D2-D3

Amisulpride

AGONISTI DOPAMINERGICI

PARZIALIAripiprazolo

• Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2)

• Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D2

• Maggiore affinità per i recettori D2 mesolimbici e mesocorticali rispetto a quelli nigrostriatali

• Azione su altri recettori (5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7, adrenergico, colinergico muscarinico, NMDA, GABA) con azione modulatoria sul rilascio di altri neurotrasmettitori

• Agonismo parziale dei recettori D2

• Attivazione di meccanismi di plasticità cellulare e neuroprotezione

Meccanismo d’azione dei nuovi antipsicotici

5HT

DA

Ruolo dei recettori 5HT2A nel meccanismo d’azione degli antipsicotici

5HT

DA

La stimolazione dei recettori 5-HT2A inibisce il rilascio di dopamina


Corteccia prefrontale

Miglioramento dei sintomi

cognitivi

La sLa stimtimoolalazzionionee dei dei recerecetttortorii55--HTHT2A2A inibi inibisce ilsce il rriilasclascio di io di dopamin dopaminaa

Gli antipsicotici atipici aumentano il rilascio di dopamina bloccando i recettori 5-HT2A

5HT

DA

Gangli della base

Minoreincidenza di

EPS



• Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D2


Does fast dissociation from the dopamine D2 receptor explain the action of atypical antipsychotics? A new hypothesis

Kapur and Seeman

Am J Psychiatry 158: 360-369, 2001

“All antipsychotics block dopamine D2 receptors, but some dissociate from the receptors more

quickly than others”

Legame degli antipsicotici ai recettori D2

Seeman e Tallerico, 1998

Proprietà di occupazione recettoriale della quetiapina:

• occupazione transitoria dei recettori D2 striatali

• affinità più elevata verso i recettori 5HT2 rispetto ai D2

• emivita di occupazione recettoriale: D2 : 10 ore

5HT2 : 27 ore

• occupazione preferenziale dei recettori extrastriatali

Studi di neuroimaging (PET e SPECT)

Kapur et al., 2000, Gefvert et al, 2001

-20

0

20

40

50

-10

10

30

60

70

80

150 300 450 600 750

n=1 n=2

n=3n=4

Quetiapine dose (mg/day)

% Receptor occupancy

PET

Serotonin 5HT2

[Frontal cortex]

Dopamine D2

[Putamen]n=1

n=3

n=4 n=4

Dose di quetiapina: occupazione D2 / occupazione 5HT2

Gefvert et al, 2001

Clozapina

Indicata esclusivamente per pazienti schizofrenici resistenti al trattamento, cioè pazienti che nonrispondono o non tollerano i neurolettici classici.

Antipsicotici di seconda generazione: indicazioni

Risperidone

Trattamento delle psicosi schizofreniche acute e croniche. Trattamento dell’episodio di mania nel

disturbo bipolare.

Olanzapina

Trattamento della schizofrenia. Trattamento dell’episodio di mania. Prevenzione dei nuovi episodi di

malattia in pazienti con disturbo bipolare.

Quetiapina

Trattamento delle psicosi acute e croniche, inclusa la schizofrenia e gli episodi di mania associati a disturbo bipolare.

Antipsicotici di seconda generazione: indicazioni

Aripiprazolo

Trattamento della schizofrenia.

Amisulpride

Trattamento dei disturbi psicotici acuti e cronici nei quali i sintomi positivi e/o negativi sono prevalenti, includendo i pazienti caratterizzati da sintomi negativi predominanti.

Fase acuta maniacale

Mania Bipolare

DepressedMood

Major Depression Threshold

Mania Threshold

ElevatedMood

Seve

rity

Manning et al., 2002

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

Per

cen

tual

e d

i P

azie

nti

in

re

mis

sio

ne

47.2%

34.1%

57.7%55.7%

78.6%

65.8%

vs Valproato

3 sett

vs Aloperidolo

6 sett

Coterapiavs

Monoterapia6 sett

p =.039

p =.624

p =.012

n=125

n=123

n=234 n=219

n=220

n=114

Olanzapina (5-20 mg/die)Valproato (500-250 mg/die)

Monoterapia: Li o VPA

Olz + Li o VPA

Aloperidolo (3-15 mg/die)

Efficacia antimaniacale: YMRS 12 alla fine dello studio

Tohen et al., 2002

Vieta et al., 2005

Quetiapina nella mania bipolare

Vieta et al., 2005


Response rate

Remission rate

Sachs et al., 2004


Response rate

Remission rate

Antipsicotici nel disturbo bipolareEffetti a breve termine – Meccanismo dell’azione antimaniacale

• Antipsicotici tradizionali

- Blocco recettori D2 postsinaptici nel sistema limbico

• Antipsicotici atipici

- Blocco recettori D2 postsinaptici nel sistema limbico

- Normalizzazione della trasmissione aberrante attraverso il blocco multirecettoriale

Fase acuta depressiva

Depressione Bipolare

DepressedMood


Mania Threshold

ElevatedMood

Seve

rity


N= 833, BIP I in fase depressiva, 8 settimane

OLZ (5 -20 mg/die) vs.

OLZ + FLX (6 – 25; 6 – 50; 12 - 50 mg/die) vs.

Placebo

Tohen et al 2003; Arch. Gen. Psych.Tohen et al 2003; Arch. Gen. Psych.

placeboplacebo

solo OLZsolo OLZ

OLZ+FLXOLZ+FLX

Arch. Gen. Psychiatry 2003Arch. Gen. Psychiatry 2003

P<.02

Quetiapina nella depressione bipolare: studio BOLDER I

Calabrese et al., 2005

Quetiapina nella depressione bipolare: studio BOLDER I

Effetti indesiderati

- secchezza delle fauci

- sedazione

- sonnolenza

- vertigine

- stipsi

Quetiapina nella depressione bipolare: studio BOLDER II

Thase et al., 2006

20 ottobre 2006

La Food and Drug Administration (FDA) ha approvato la Quetiapina nel trattamento della depressione bipolare

• …Quetiapina è il primo antipsicotico approvato dall’FDA per il trattamento degli episodi sia depressivi che maniacali in corso di disturbo bipolare…

• …La dose raccomandata è di 300 mg in singola somministrazione, raggiunta al quarto giorno di trattamento dopo una fase di titolazione…

• …Il programma di sviluppo clinico prevede la valutazione dell’uso di Quetiapina nel mantenimento del disturbo bipolare…

• Antipsicotici tradizionali Nessun effetto antidepressivo - Possibile depressione per eccessivo blocco D2

• Antipsicotici atipici Effetto antidepressivo - Blocco 5HT2A

- Agonismo parziale 5HT1A

- Aumento dei livelli di NA e DA nella corteccia prefrontale

Antipsicotici nel disturbo bipolareEffetti a breve termine – Meccanismo dell’azione antidepressiva

5HT2A

5HT1A

Presente nello striato, nella corteccia e nel talamo. Il suo blocco aumenta il

release della DA principalmentenello striato e nella corteccia

Presente nella corteccia aumenta il release della DA

corticale

Corteccia prefrontale


cognitivi

La sLa stimtimoolalazzionionee dei dei recerecetttortorii55--HTHT2A2A inibi inibisce ilsce il rriilasclascio di io di dopamin dopaminaa

Gli antipsicotici atipici aumentano il rilascio di dopamina bloccando i recettori 5-HT2A

5HT

DA

Gangli della base

Minoreincidenza di

EPS


Individual Receptor Affinities ((1/Ki) x 100)

Affinità dei nuovi antipsicotici nei confronti dei recettori serotoninerigici 5HT2A e dopaminergici D2

Risperidone Olanzapine Quetiapine

Aripiprazole‡Ziprasidone

0.1

1

10

100

1000

D2 5HT2A 5HT2C 5HT1A 5HT1D 5HTT NAT

Rec

epto

r A

ffin

itie

s

((1/

Ki)

x 10

0)

0.1

1

10

100

1000


Rec

epto

r A

ffin

itie

s ((

1/K

i) x

100)

0.1

1

10

100

1000


Rec

epto

r A

ffin

itie

s ((

1/K

i) x

100)

0.1

1

10

100

1000


Rec

epto

r A

ffin

itie

s ((

1/K

i) x

100)

0.1

1

10

100

1000


Rec

epto

r A

ffin

itie

s ((

1/K

i) x

100)

Functional Activity

Binding

Schmidt et al 2001; ‡Shapiro et al 2003; Stahl & Shayegan 2004

• Se una molecola ha proprietà 5-HT1A agonistiche– Le azioni presinaptiche possono potenziare la disinibizione neuronale 5-HT – Le azioni postsinaptiche possono potenziare gli effetti cognitivi

• L’aumento prefrontale di DA e NA è bloccato dai 5-HT1A antagonisti


negativi, cognitivi e depressivi

Potenziamento selettivo del

rilascio corticale di DA rispetto

allo striato con possibile ed

aumento del rilascio prefrontale

di NA e 5-HT


Nuovi antipsicotici e affinità recettoriale 5HT1A

Meltzer 1994; Shayegan & Stahl 2004

0.1

1

10

100

1000

D2 5-HT2A 5-HT1A

RisperidoneReceptor affinities [(1/Ki) x 100]

0.1

1

10

100

1000

D2 5-HT2A 5-HT1A

Aripiprazole

Functionalactivity

Binding

0.1

1

10

100

1000

D2 5-HT2A 5-HT1A

ZiprasidoneReceptor affinities [(1/Ki) x 100]

0.1

1

10

100

1000

D2 5-HT2A 5-HT1A

Olanzapine

†0.1

1

10

100

1000

D2 5-HT2A 5-HT1A

Quetiapine

†[(1/Ki) x 100] <0.1

0.1

1

10

100

1000

D2 5-HT2A 5-HT1A

Clozapine

Effetto dei nuovi antipsicotici sui livelli di noradrenalina e dopamina nella corteccia prefrontale di ratto

4 h

ou

r av

erag

e%

bas

elin

e

0

50

100

150

200

250

5-HT Dopamine Norepinephrine

Olanzapine

3 mg/kg

Clozapine

3 mg/kg

Risperidone

1 mg/kg

Haloperidol

1 mg/kg

MDL 100907

1 mg/kg

*

*

*

*

*

*

*=p<0.05

In vivo microdialysis study

Zhang et al., 2000

Pira et al., 2004

Effetto della quetiapina sui livelli di noradrenalina e dopamina nella corteccia prefrontale di ratto

Nuovi antipsicotici ed effetti sulle funzioni cognitive e sull’umore

Aumento delle amine biogene nella corteccia prefrontale: possibili meccanismi

stimolazione recettore serotoninergico 5HT1A

blocco recettore serotoninergico 5HT2A

blocco recettore serotoninergico 5HT2C

blocco recettore adrenergico 2

DA NE

DA

DA NE

DA NE

Fase di mantenimento

Trattamento a lungo termine

DepressedMood


Mania Threshold

Elevated Mood

Seve

rity


Olanzapina vs Litio: Confronto a 12 mesi – Prevenzione delle ricadute maniacali e depressive

0

10

20

30

40

50

14.3%

28.0%

p=.055

p=.895

p<.001

Ricaduta bipolare

% d

i paz

ient

i

Ricaduta depressiva Ricaduta maniacale

15.4%16.1%

38.8%

30.0%

Olanzapina (n=217)Litio(n=214)

Tohen M, et al. Am J Psychiatry, 2005

OLZ (n=225)12 mg/day mean modal dose

PBO (n=136)

0

20

40

60

80

100

Bipolar Relapse

% o

f Pat

ient

s

p<.00180.1%

46.7%

Tohen M, et al. Am J Psychiatry, 2006

Olanzapina vs Placebo: Confronto a 12 mesi – Prevenzione delle ricadute maniacali e depressive

• Aumento dei livelli di fattori neurotrofici, ad es. BDNFFattori neurotrofici

Meccanismi di protezione cellulare

Neurogenesi• Aumento della neurogenesi ippocampale

• Aumento dei livelli di Bcl-2

• Aumento della superossido dismutasi

• Aumento della eme ossigenasi-2

Antipsicotici nel disturbo bipolare

Effetti a lungo termine - Azione stabilizzante e neuroprotettiva

Disturbo bipolare: alterazioni strutturali

Atrofia e danno cellulare nei disturbi dell’umore

Interneuroni in specifici strati della cx cingolo in BD

Neuroni nella zona CA2 dell’ippocampo in BD

Spessore corticale in BD e suicidi

Volume del nucleus accumbens

Densità e dimensioni dei neuroni corticali nella DLPF Cx e OF Cx

Numero e densità delle cellule gliali nella DLPF Cx

Adattato da Manji et al., Biol Psychiatry 2000; 48:740-754

Effetto su fattori neurotrofici

Bipolar disorder,Schizophrenia

Alzheimer’s Disease, Antidepressant

effects

BDNF SystemsBehavior

Cells

BDNF (Brain-derived neurotrophic factor)Dalle funzioni neuronali alla cognitività

Il BDNF è una neurotrofina importante sia durante lo sviluppo del SNC che nella vita

adulta; dati preliminari suggeriscono alterazioni nei livelli di BDNF nella schizofrenia e

nel disturbo bipolare

Plasticità cellulare – trofismo neuronale

GliaGlu

Glu

Glu

Disturbi psichiciFattori trofici

Glu

Glu

GluGlu

Glu

GABAGlia

Glu

Glu

Glu

Normale Fattori trofici

Geni

Stress psicosociali

Mantenimento e sopravvivenza neuronale

Proliferazione e maturazione neuronale FATTORI

NEUROTROFICI (BDNF, NGF)

Il trattamento cronico (28 giorni) con olanzapina e Il trattamento cronico (28 giorni) con olanzapina e clozapina, ma non aloperidolo, aumenta l’espressione clozapina, ma non aloperidolo, aumenta l’espressione

di BDNF nell’ippocampo di rattodi BDNF nell’ippocampo di ratto

SalinaHAL (1 mg/kg)

CLO (10 mg/kg)

OLA (2.7 mg/kg)

Bai et al., 2003CA1 CA3 DG

BD

NF

mR

NA

leve

ls (

% o

f co

ntr

ol)

50

100

150

200

*

** ** **** **

**

**

*P<0.05

**P<0.01

SalinaMK-801

Fumagalli et al., 2003, 2004CONTR

BD

NF

mR

NA

leve

ls (

% o

f co

ntr

ol)

50

100*

**

*P<0.05

**P<0.01

Olanzapina e quetiapina, ma non aloperidolo, sono in grado di normalizzare la riduzione dei livelli di BDNF

indotta da MK-801 nell’ippocampo di ratto

HAL OLA QUE

Meccanismi di protezione cellulare

Effetto sulla neurogenesi

“For over 100 years a central assumption of neuroscience

has been that new neurons are not added to the adult

mammalian brain”

This conclusion is false

“Neurogenesis in the adult brain: death of a dogma”Charles G. Gross

Nature Review- Neuroscience (2000)

Neurogenesi

• La neurogenesi consiste nella formazione di nuovi neuroni

- Si verifica nel cervello umano adulto

- Può portare alla sostituzione di neuroni particolarmente vulnerabili

fattori di crescita, stimolazione ambientale, esercizio, apprendimento,

antidepressivi

da stress, invecchiamento e glucocorticoidi

• La neurogenesi è stata documentata nel tubercolo olfattorio, nella zona sottoventricolare e nell’ippocampo del cervello adulto

Nu

me

ro d

i ce

llu

le B

rdU

+

0

50

100

150

200

250

300

350

ControlloAloperidoloRisperidone 0.5 mg/kgOlanzapina 2 mg/kg

*p<.004 vs controlloOlanzapina e risperidone,ma non aloperidolo, stimolano la neurogenesi

* *

Effetto di un trattamento cronico (21 giorni) con antipsicotici sulla neurogenesi nella zona

sottoventricolare di ratto

Wakade et al., 2002

CONT ALO RISP OLA

NeurogenesiNeurogenesiEspressione GenicaFattori trofici

Espressione GenicaFattori trofici

+ +

Plasticità Neuronale

BDNF

Conclusioni

• Il trattamento farmacologico del disturbo bipolare ha subito notevoli cambiamenti negli ultimi venti

anni.

• Dati provenienti da studi clinici ed epidemiologici recenti hanno evidenziato i limiti delle terapie

tradizionali (litio, carbamazepina ed acido valproico), soprattutto nella profilassi delle ricadute.

• Nuovi farmaci anticonvulsivanti (Lamotrigina) ed antipsicotici (Quetiapina ed Olanzapina) hanno

mostrato una significativa efficacia nelle diverse fasi del disturbo.

• Quetiapina è il primo antipsicotico approvato dalla FDA per il trattamento degli episodi sia depressivi

che maniacali in corso di disturbo bipolare e si può pertanto considerare uno “stabilizzatore bimodale”.

• Le modificazioni neurotrasmettitoriali indotte dai nuovi antipsicotici spiegano gli effetti a breve termine.

• Recenti evidenze sperimentali indicano che alcuni nuovi antipsicotici possono modificare nel lungo

termine l’espressione di proteine ad azione neuroprotettiva fornendo il razionale per il loro uso nella

terapia di mantenimento del disturbo bipolare.

Mohamed B. Osman

Grazie per

l’attenzione!

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