IBD e gravidanza : terapia medica durante la gravidanza e lallattamento al seno. Le Malattie...
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IBD e gravidanza : terapia medica durante la
gravidanza e l’allattamento al seno.
Le Malattie Infiammatorie Intestinali al femminile
Anna KohnUOC Gastroenterlologia
San Camillo Forlanini -Roma
Relazione affettiva e attività sessuale
• Gli effetti diretti e indiretti di malattie come la malattia di Crohn e la Colite Ulcerosa possono “disgregare” l’immagine corporea,l’attività sessuale e i rapporti interpersonali.
• La paura della gravidanza o un inappropriato consiglio medico possono ambedue contribuire alla decisione di non avere figli
.... Le pazienti in gravidanza , i medici di famiglia, i ginecologi, i gastroenterologi devono tutti essere edotti del fatto che il maggiore rischio per la gravidanza è la malattia in fase attiva, non il trattamento.
“The greatest risk to mother and fetus during pregnancy is active disease, and not the medication
used to treat it “
ECCO consensus 2006
NUMBER OF PATIENTS 130
NUMBER OF PREGNANCIES 207
5-ASA 100 (48%)
STEROIDS 49 (24%)
AZATHIOPRINE/6-MP 101 (48%)
METRONIDAZOLE 27 (13%)
CIPROFLOXACIN 18 (9%)
CYCLOSPORIN 2 (1%)
OUTCOME vs CONTROLS p: ns
Moskovitz DN, Am J Gastroenterol 2004
332 donne in gravidanza con IBD145 donne con colite ulcerosa 187 donne con malattia di Crohn
332 donne in gravidanza non IBD
Bortoli A et al. Aliment Pharmacol Ther 2011
• 84% paura che i farmaci possano danneggiare il bambino• 19% paura degli effetti della malattia attiva sulla gravidanza • 11% hanno cambiato terapia per la gravidanza di cui il 28% all’insaputa dei loro medici
Mountifield RE et al , JCC 2010
Mountifield RE et al , JCC 2010
“..preferisco sopportare i sintomi della malattia che danneggiare il bambino con i farmaci”
La complicazione più temuta riguarda la possibilità di malformazioni congenite prodotte dai farmaci.In realtà le più comuni complicazioni della gravidanza nelle IBD sono il parto prematuro e il basso peso alla nascita
“..é più sicuro usare il cortisone in caso di riaccensione piuttosto che prendere una terapia di mantenimento in gravidanza”
Maggiore influenza dei familiari,amici e internet sulla decisione di sospendere le terapie
Mountifield RE et al , JCC 2010
Sato A et al, JCC 2010
terapie in corso al momento del concepimento da parte della partner
terapie considerate più accettabili da assumere in vista di un concepimento
Sato A et al, JCC 2010
Sicurezza dei farmaci in gravidanza
FDA
ECCO AGA
Steroidi “classici” C Considerato sicuro Basso rischio
Budesonide C Probabilmente sicuro
N.R.
Mesalazina B Considerato sicuro Basso rischio
Sulfasalazina B Considerato sicuro Basso rischio
Colestiramina C N.R. Basso rischio
Metronidazolo B Considerato sicuro Basso rischio
Ciprofloxacina C Probabilmente sicuro
Controindicato
Azatioprina/6MP D Probabilmente sicuro
Basso rischio
Infliximab/Adalimumab
B Considerato sicuro Basso rischio
Ciclosporina C Probabilmente sicuro
Basso rischio
Metotrexate X Evitare Evitare
Thalidomide X Evitare Evitare
FDA: sistema di classificazione per l’utilizzo di farmaci durante la gravidanza
A Studi controllati su donne in gravidanza non hanno mostrato rischio aumentato di anomalie congenite nel feto.
B1. Studi su animali no anomalie sul feto. No studi
sull’uomo. 2. Studi su animali anomalie. Studi sull’uomo non
anomalie.
C1. Studi su animali anomalie sul feto. No studi sull’uomo. 2. Non studi su animali. Non studi adeguati sull’uomo.
DStudi sull’uomo hanno mostrato aumentato rischio. I benefici della terapia possono essere superiori al potenziale rischio.
XStudi controllati o osservazionali, in animali o sull’uomo hanno evidenziato anomalie fetali. FARMACO CONTROINDICATO.
Gravidanza programmata
Gravidanza inaspettata
remissione clinica e biochimica stabili“deep remission”?
malattia in fase di attività infiammatoria
riaccensione in corso di gravidanzaTerapia
Terapia?
Gravidanza programmata
Farmaci controindicati nel periodo peri-concepimento
Methotrexate ( 3-6 mesi prima) Sulfasalazina (riduce fertilità)
Methotrexate (3-6 mesi prima)
Talidomide
Metronidazole (fino al II trimestre)
Ciprofloxacina (fino al II trimestre)
Sulfasalazina: possibile riduzione reversibile della conta e motilità degli spermatozoi
Methotrexate: può produrre oligospermia che migliora entro pochi mesi dopo la sospensione
Infliximab: possibile riduzione della motilità degli spermatozoi anche se la concentrazione del liquido seminale sembra aumentare dopo l’infusione, non sono noti gli effetti sul feto.
Effetto dei farmaci sulla fertilità e concepimento
Birnie GG et al, Gut 1981 ; Levi AJ et al , Lancet 1979
Mahadevan U et al, Inflamm Bowel Dis 2005 ; Katz JA et al., Am J Gastroenterol2004
Sussman A et al, Arch Dermatol 1980
Gravidanza inaspettata
Methotrexate: teratogeno e tossico
Interruzione di gravidanza o in alternativa un trattamento con dosi elevate di acido folico per tutta la durata della gravidanza che può ridurre leggermente il rischio di malformazioni fetali
Thalidomide: teratogeno , mortalità neonatale del 40%
Interruzione di gravidanza
Appropriate management of special situations in Crohn's disease: Results of a multidisciplinary international expert panel—EPACT II
Mottet C et al, JCC 2009
Diav-Citrin O et al, Gastroenterology 1998
N= 165 CUN= 165 controlli
• L’uso della Mesalazina e della Salazopirina non è associato a malformazioni fetali
• In alcuni studi è stato dimostrato un maggior numero di parti pre-termine e di basso peso alla nascita, ma è difficile distinguere se siano legati al farmaco o alla malattia intestinale in fase attiva
• Le donne trattate con Salazopirina devono ricevere supplementi di ac folico (2-5 mg/die)
Mesalazina e Salazopirina
Corticosteroidi e Budesonide
• I corticosteroidi steroidi si possono usare in gravidanza nel trattamento della malattia attiva
• Gli steroidi attraversano la placenta in quantità variabile. Il prednisone (es.Deltacortene) e il metiprednisolone (es.Urbason,Medrol) sono da preferire in gravidanza perche’ sono piu’ rapidamente metabolizzati dalla placenta rispetto al Betametasone e al Desametasone. • La Budesonide per inalazione si è dimostrata sicura in gravidanza. Mancano dati sugli effetti della formulazione orale sulla gravidanza in donne con MICI.
Esito Thiopurine
(n=86)
Altro(n=84)
Nessuna terapia(n=45)
Nascite (n) 55 56 27
Parti prematuri (n, %)
12 (21.8%)
9 (16%) 4 (14.8%)
Basso peso alla nascita <2500 g (n,%)
8 (14.5%) 7 (12.5%)
2 (7.4%)
Anomalie congenite 2 (3.6%) 3 (5.3%) 1 (3.7%)Coelho J, DDW 2009
Thiopurine in Gravidanza : la coorte dello studio CESAME
IBD: 6- MP in gravidanza
6-MP NO continuato sospeso
Gravidanze 40 24 15
92
normale 21(53%) 17 (71%) 10 (67%)65 (71%)
Nascita pretermine 3 (7,5%) 0 4 (26,7%) 4 (4,3%)
Aborto spontaneo 15 (37,5%) 4 (16,6%) 1 (6,7 %) 21 (22,8%)
Malformazione 0 0 1 (6,7%) 4 (4,3%)
Infezione 0 2 2 2
Neoplasia 0 0 0 0
Basso peso alla nascita 1 (2,5%) 0 1 (6,7%)
5 (5,4%)
Francella et al., Gastroenterology 2003
concepimento con 6-MP SI sospeso prima
del concepimento
Pregnancies Fathered by Thiopurine-Exposed IBD patients
Teruel C et al, Am J Gastroenterol 2010
Tiopurine: Azatioprina / 6-Mercaptopurina
• I produttori sul foglio illustrativo consigliano di evitarne l’assunzione in gravidanza
• I dati disponibili indicano che le tiopurine non inducono malformazioni fetali e sono da considerarsi farmaci sicuri e ben tollerati in gravidanza
• In alcuni studi viene riportato un maggior numero di parti pretermine e di basso peso alla nascita ma non è possibile differenziare gli effetti dei farmaci da quelli della malattia in fase attiva
• L’alta classe attribuita dall’FDA (D) è basata su alcuni report di aumentato rischio di aborti spontanei
Infliximab in gravidanza: Malattia di Crohn e Artrite
Reumatoide
Katz, Am J Gastroenterol 2004
0
10
20
30
40
50
60
70
CONTROLLI M.CROHN IFX TOTALI M.CROHN+IFX
gravidanza normale
aborto spontaneo
aborto terapeutico
96 gravidanze
100 nascite%%%%
Infliximab Safety Database
Gravidanze 10
Terapia di induzione 2
Terapia di mantenimento
8
Mortalità materna 0
Mortalità fetale 0
Malformazioni 0
Nascita pretermine 3
Basso peso alla nascita 1
Parto cesareo 8
Mahadevan U, Aliment Pharmacol Ther 2005
Trattamento intenzionale con IFX in corso di gravidanza in pazienti con MC
Lichtenstein G, Gastroenterology 2004
Infliximab e Gravidanza nella malattia di Crohn: il registro TREAT
36 Gravidanze
non aumento del rischio di malformazioni fetali
non aumento del rischio di esito avverso della gravidanza
Esito espostia
ADA(n=34)
gruppo di controllo
RA(n=55)
gruppo di controllo
sano(n=52)
nati vivi, n (%) 29 (85.3) 50 (90.9) 45 (86.5)
aborti spontanei e nati morti , n (%)
5(14.7) 3 (5.5) 2 (3.8)
difetti strutturali , n (%)
2 (5.9) 2 (3.8) 2 (4.3)
persi al follow up, n (%)
0 2 (3.6) 5 (9.6)Johnson D, DDW 2009
Adalimumab e gravidanza : progetto OTIS sulla gravidanza nelle malattie autoimmuni
Mahadevan U, DDW 2009
Esito della Gravidanza in donne con IBD trattate con immunosoppressori e antiTNF
Gruppo 1 (105 pz): nessuna terapia, 5ASA, CS, antibioticiGruppo 2 (50 pz): tiopurine ± farmaci del Gruppo 1 Gruppo 3 (35 pz): IFX,ADA,CZP ± farmaci del Gruppo1&2
• 4.7% aborti spontanei: nessuna differenza. 5.3% malformazioni congenite: nessuna differenza• Non aumento di parti cesarei o complicazioni della gravidanza e del travaglio• immunosoppressori associati ad un aumentato rischio di parti pretermine OR 4.3 (1.5-12.5)
• Passaggio transplacentare di infliximab osservato in gravidanza > nel 2° e 3° trimestre
• Livelli di anticorpo monoclonale di derivazione materna rimangono apprezzabili nel neonato fino a 6 mesi dalla nascita
Vasilauskas EA et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006
Infliximab e placenta
Infliximab nel peripartum e risposta immune del neonato
Valutazione della risposta a vaccinazioni standard ( mesi 0-6) di 9 bambini esposti in utero a Infliximab (8) o Adalimumab (1)
Livelli medi
RangeRange
normale
Risposta inadeguata
(n)
IgG (mg/dl) 416 297–510 217–904 0
IgA (mg/dl) 26 12–46 11–90 0
IgM (mg/dl) 46 17–129 34–126 4/7*
HiB (mcg/ml) 1.09 0.36–9 >1.0 1/9**
toxoide del Tetano (IU/ml)
4.91 0.33–3.2 >0.15 0
Mahadevan U, et al. DDW 2008:
Se possibile sospendere l’antiTNF nel 3° trimestre
La vaccinazione, con vaccini non-vivi,dei bambini esposti in utero agli antiTNF non differisce da quella dei bambini non esposti
La vaccinazione con vaccini vivi (BCG, polio, rotavirus) deve essere rimandata alla seconda metà del primo anno
Anti-TNF e gravidanza
I farmaci per le Malattie Infiammatorie Croniche dell’intestino , durante
l’allattamento, sono generalmente sicuri ed alle madri
dovrebbe essere consigliato l’allattamento
Allattamento
Sicurezza dei farmaci durante l’allattamento
ECCOSteroidi “classici” Considerato sicuro
Budesonide Non noto
Infliximab/Adalimumab
Probabilmente sicuro
Mesalazina Considerato sicuro
Sulfasalazina Considerato sicuro
Olsalazina Probabilmente sicuro
Balsalazide N.R.
Azatioprina/6MP Probabilmente sicuro
Ciprofloxacina Non noto
Ciclosporina Controindicato
Metronidazolo Non noto
Metotrexate Controindicato
IBD: farmaci e allattamento
• Salazopirina considerata sicura. La quantità presente nel latte materno é trascurabile
Esbjorner E et al , Acta Paediatr Scand 1987
• Minime tracce di mesalazina nel latte
Dia-Citrin O et al,Gastroenterology 1998
• Steroidi in piccola quantità nel latte materno.Per minimizzare l’effetto si raccomanda di posporre l’allattamento di 4 ore dall’assunzione giornaliera
Ost L et al, J Pediatric 1985
IBD: farmaci e allattamento
Tiopurine : escrete in piccola quantità nel latte materno, non dosabili nel sangue del neonato.Non noti gli effetti a lungo termine nel neonato con metabolismo epatico immaturoGardiner SJ, et al. Br J Clin Pharmacol 2006
Anti TNF: scarse informazioni sulla quantità presente nel latte materno e nel sangue del neonato. Non segnalazioni di eventi avversi durante l’allattamento, ma pochi casi riportati in letteratura.Kane S et al.,J Clin Gastroenterol 2009
Ber Horin S et al., Clin Gastroenterol Hepatol 2010
pianificare la gravidanza malattia in remissione
trattare la malattia per ottenere o mantenere la remissione
Considerare i farmaci controindicati e i farmaci
sicuri durante la gravidanza e l’allattamento
1. corretta informazione per affrontare la gravidanza
2. Equipe multispecialistica ( Gastroenterologo, Medico di Medicina generale, Psicologo, Nutrizionista) e Ginecologo esperto
3. monitoraggio durante la gestazione
IBD e gravidanza