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I glitazoniLa posizione degli esperti

Coordinamento ScientificoStefano Del Prato

Comitato di EspertiAngelo Avogaro, Enzo Bonora, Paolo Cavallo-Perin,

Marco Comaschi, Renzo Cordera, Domenico Cucinotta, Stefano Del Prato, Francesco Dotta, Francesco Giorgino, Renato Lauro,

Gabriele Riccardi, Giorgio Sesti, Vincenzo Trischitta

Attualità in Diabetologia®

La realizzazione di questo Documento è stata possibile grazie al contributo incondizionato di GlaxoSmithKline

Coordinamento organizzativoCristiano Virno - Science Promotion s.r.l.

Attualità in Diabetologia®

I glitazoniLa posizione degli esperti

Stefano Del Prato (Coordinatore Scientifico)Dipartimento di Endocrinologia e MetabolismoUniversità degli Studi di Pisa

Angelo AvogaroDipartimento di Medicina Clinica e SperimentaleUniversità degli Studi di Padova

Enzo BonoraSezione di Endocrinologia e MetabolismoDipartimento di Scienze Biomediche e ChirurgicheUniversità degli Studi di Verona

Paolo Cavallo-PerinDipartimento di Medicina InternaUniversità degli Studi di Torino

Marco ComaschiDipartimento di Emergenza e AccettazioneAzienda Ospedaliera Universitaria «San Martino» - Genova

Renzo CorderaDipartimento di Scienze Endocrinologiche e Mediche (DISEM)Università degli Studi di Genova

Domenico CucinottaDipartimento di Medicina Interna e Terapia MedicaUniversità degli Studi di Messina

Francesco DottaDipartimento di Medicina Interna, Scienze Endocrine e MedicheUniversità degli Studi di Siena

Francesco GiorginoDipartimento dell’Emergenza e dei Trapianti di OrganiSezione di Medicina Interna, Endocrinologia e Malattie Metaboliche Università degli Studi di Bari

Renato LauroPreside Facoltà di Medicina e ChirurgiaUniversità degli Studi di Roma «Tor Vergata»

Gabriele RiccardiDipartimento di Medicina Clinica e SperimentaleUniversità degli Studi di Napoli «Federico II»

Giorgio SestiDipartimento di Medicina Sperimentale e ClinicaUniversità degli Studi «Magna Græcia» di Catanzaro

Vincenzo TrischittaDipartimento di Scienze ClinicheUniversità degli Studi di Roma «Sapienza» - RomaLaboratorio di Ricerca di Diabetologia ed EndocrinologiaIRCCS «Casa Sollievo della Sofferenza» - San Giovanni Rotondo

AUTORI

Writing Committee: Coordinamento: R. Miccoli (Pisa)E. Bonora, M. Comaschi, S. Del Prato, F. Dotta, F. Giorgino, G. Sesti

INDICE

Presentazione . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 5

Qual è il meccanismo d’azione dei glitazoni? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 7

Qual è l’efficacia anti-iperglicemizzante dei glitazoni? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 8

I glitazoni esercitano un effetto protettivo sulla β-cellula?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 9

Qual è l’effetto dei glitazoni sui fattori di rischio cardiovascolare tradizionali e non tradizionali? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 9

Profilo lipidico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 9Pressione arteriosa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 9Microalbuminuria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 9Infiammazione, coagulazione e aterosclerosi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 10

I TZD possono contribuire alla prevenzione delle complicanze micro- e macrovascolari? . . . . . . pag. 10

Qual è il grado di sicurezza e tollerabilità dei glitazoni?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 11Incremento ponderale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 12Ritenzione idrica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 12Scompenso cardiaco . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 12Epatotossicità . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 12Anemia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 12Neoplasie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 13Fratture ossee . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 13

Come tradurre nella pratica clinica i risultati degli studi di intervento? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 13

Esistono differenze all’interno della classe farmacologica? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 13

Come si collocano i TZD in termini di farmaco-economia?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 14

Esistono categorie particolari di pazienti nelle quali impiegare i TZD?. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 14NAFLD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 14Sindrome dell’ovaio policistico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 14Lipodistrofie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 14

Come si collocano i TZD nelle attuali linee guida per il trattamento del diabete?. . . . . . . . . . . . . pag. 15International Diabetes Federation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 15ADA/EASD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 15

Quale potrebbe essere l’algoritmo terapeutico-decisionale per i TZD? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 16Prevenzione del diabete . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 17

Bibliografia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 19

Appendice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . pag. 23

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PRESENTAZIONE

La terapia farmacologica del diabete tipo 2, oltre a rappresentare per molti di noi un interesse scientificoprioritario, è uno degli strumenti fondamentali per ridurre l’impatto individuale e sociale di una malattia adiffusione crescente. D’altro canto, le importanti innovazioni terapeutiche nel settore diabetologico, registra-te negli ultimi anni, hanno comportato da una parte la possibilità di disporre di più opzioni terapeutiche,dall’altra hanno reso più complesso il momento decisionale. In un’epoca, quindi, di cambiamenti repentinidelle conoscenze scientifiche e delle relative applicazioni cliniche, appare cruciale un aggiornamento sistema-tico a partire dalla revisione puntuale della letteratura scientifica disponibile.In quest’ottica nasce il Comitato di Esperti per la definizione e la produzione di un Documento di Consensosui Glitazoni, farmaci innovativi, capaci di influenzare favorevolmente sia la sensibilità insulinica sia la fun-zione ß-cellulare.

confronti di opinioni su molteplici aspetti, come le evidenze sperimentali, la valutazione dell’efficacia clini-ca e della sicurezza, l’analisi degli studi di intervento.

di tutti i componenti del Comitato di Esperti e la supervisione del Writing Committee, che illustra in modoequilibrato ed efficace questa nuova classe di antidiabetici orali.

Stefano Del Prato Pisa, 18 Giugno 2007

Il processo che ha portato alla formulazione del presente Documento ha richiesto riunioni tra gli esperti e

Seguendo uno schema di domande/risposte a cascata, è stato messo a punto un Documento con il contributo

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I GLITAZONI - LA POSIZIONE DEGLI ESPERTI

L’importanza del buon controllo glicemico perprevenire o ridurre l’impatto delle compli-canze micro- e macrovascolari nel diabete

mellito tipo 2 è sostenuta da importanti studi di in-tervento, quali lo UKPDS, il Kumamoto Study e loSteno-2 (1,2). I risultati di questi studi hanno fornitole basi a prestigiosi organismi scientifici come l’In-ternational Diabetes Federation, l’American Diabetes As-sociation e l’European Association for the Study of Diabe-tes, per identificare come obiettivo terapeutico valoridi HbA1c ≤6,5%-7,0%(3,4). Per molti anni l’obietti-vo terapeutico è stato perseguito con un limitato ar-mamentario farmacologico che includeva, oltre al-l’insulina, sulfoniluree, metformina ed acarbosio.Questo lungo periodo è stato interrotto con l’intro-duzione dei tiazoledinedioni (TZD) o glitazoni, inmonoterapia (rosiglitazone, Avandia® - GSK; pio-glitazone, Actos® - Takeda) o in associazione allametformina (Avandamet® - GSK; Competact® - Ta-keda). Questi farmaci sono stati oggetto di numero-si studi sperimentali e clinici. Il presente documen-to, frutto della revisione critica della letteratura adopera di esperti italiani, ha lo scopo di rispondere inmodo essenziale ed esauriente ad una serie di quesitirelativi alla terapia con TZD.

QUAL È IL MECCANISMO D’AZIONE DEI GLITAZONI?

I TZD sono ligandi ad alta affinità per i recettorinucleari (PPAR-γ), membri della super-famiglia direcettori nucleari dei fattori di trascrizione ligando-attivati(5). I PPAR-γ sono espressi soprattutto nel tessuto adi-poso e, in minore quantità, nel cuore, nelle cellulemuscolari lisce, nel muscolo scheletrico, nei mono-citi, nella milza, nel rene, nel fegato, nell’intestino,nel surrene e nelle isole pancreatiche. Previa attiva-zione da parte dei TZD, il PPAR-γ forma un etero-dimero con il recettore del retinoide-X. Questocomplesso si lega a specifiche sequenze di DNA, re-golando l’attività trascrizionale di geni codificantiproteine che modulano il metabolismo del glucosioe dei lipidi, così come la risposta infiammatoria(6,7). L’affinità di legame del RGZ per PPAR-γ (IC50:1050 nmol/l) è superiore a quella del PGZ (IC50:360 nmol/l)(8). L’attivazione di PPAR-γ da parte dei TZD determi-na un aumento della sensibilità insulinica periferica,epatica ed adipocitaria(9,10). I TZD promuovono la differenziazione degli adipo-citi, con produzione di un maggior numero di adi-pociti di dimensioni ridotte, caratterizzati da mag-giore insulino-sensibilità, ridotta liberazione di acidigrassi liberi (FFA), TNFα e leptina ed aumentataproduzione di adiponectina(9,11). Questi effetti uni-tamente ad una redistribuzione del tessuto adiposopreferenziale per la sede sottocutanea e la riduzionedel tessuto adiposo ectopico (muscolo e fegato) con-tribuiscono all’aumento dell’azione insulinica(11). L’azione primaria dei TZD sembra quindi svolgersia livello del tessuto adiposo, al punto che nell’uomorisulta difficile distinguere gli effetti indiretti rispet-to ad un’azione insulino-sensibilizzante diretta a li-vello del tessuto muscolare. Peraltro, il trattamentocon TZD comporta, a livello del muscolo scheletri-co, riduzione del contenuto di lipidi, aumento dellaglicogeno-sintesi, miglioramento del segnale insuli-nico e aumento dell’utilizzazione di glucosio insuli-no-mediata(12-14). A livello epatico, con meccanismi sia diretti che in-diretti, i TZD potenziano l’effetto dell’insulina sullasoppressione della produzione epatica di glucosio,migliorano la clearance dell’insulina, riducono ilcontenuto in trigliceridi e la steatosi epatica(15,16).

Messaggi chiave

• I TZD sono ligandi dei recettori nucleari PPAR-γ lacui attivazione comporta la regolazione di una seriedi geni coinvolti nella trascrizione di fattori di modu-lazione del metabolismo glucidico e lipidico.

• L’azione si esplica principalmente a livello del tessutoadiposo, dove determinano riduzione del tessuto vi-scerale ed ectopico e aumento di quello sottocutaneo.

• La riduzione del tessuto adiposo viscerale comportaanche la riduzione di citochine e l’aumento di adipo-nectina.

• Per effetto di meccanismi diretti e indiretti i TZD au-mentano la captazione di glucosio nel fegato, nelmuscolo e nel tessuto adiposo, riducono la produzio-ne epatica di glucosio e i livelli di acidi grassi liberi.


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QUAL È L’EFFICACIA ANTI-IPERGLICEMIZZANTE DEI GLITAZONI?

L’entità della riduzione dei livelli di HbA1c ad operadei TZD non è diversa rispetto a quanto si osservacon sulfoniluree e metformina, ma è superiore aquella prodotta da glinidi e da inibitori dell’α-glico-sidasi(14,17-22). In monoterapia la riduzione dell’HbA1c è dell’ordi-ne di 1,0-1,5 punti percentuali(5). Il miglioramento dell’HbA1c si associa ad una ridu-zione della glicemia a digiuno (40-50 mg/dl) e anche

della glicemia post-prandiale. L’effetto anti-ipergli-cemico, peraltro, può variare in relazione ad alcunecaratteristiche fenotipiche (Tab. I) e, probabilmente,genotipiche. Ad esempio alcuni studi hanno dimo-strato una maggiore risposta terapeutica in portatoridella variante Pro12Ala del gene di PPAR-γ o di al-cuni polimorfismi del gene dell’adiponectina(23).Lo studio ADOPT(24), condotto in pazienti con dia-bete tipo 2 di recente insorgenza, ha dimostrato co-me il buon compenso glicemico (glicemia a digiuno<140 mg/dl) sia più persistente con RGZ rispetto aglibenclamide e in misura meno marcata rispetto ametformina. Inoltre, l’incidenza cumulativa di falli-mento della monoterapia a 5 anni è risultata del15% con RGZ, del 21% con metformina, e del34% con glibenclamide. I TZD richiedono un tempo più lungo per poteresplicare la loro azione anti-iperglicemica rispettoad altri antidiabetici orali. Questo «ritardo» d’azionesi ritiene possa essere mediato dagli effetti sugli adi-pociti che si tradurrebbe in una graduale rimozionedi lipidi in tessuti come fegato e muscolo e progres-sivo recupero della sensibilità all’insulina. Questa la-tenza è più evidente soprattutto in confronto allesulfoniluree. Peraltro, lo studio ADOPT evidenzia,rispetto alla metformina, un più duraturo migliora-mento della sensibilità insulinica. Quando somministrati in combinazione con altriantidiabetici orali (sulfoniluree, metformina) o insu-lina, i TZD determinano un’ulteriore riduzione deivalori di HbA1c (0,5-1,0 punti percentuali(25-29)).

Messaggi chiave

• Rosiglitazone e pioglitazone in monoterapia ri-ducono l’HbA1c di 1,0 - 1,5 punti percentuali.

• In associazione con altri antidiabetici orali, iTZD contribuiscono a un’ulteriore riduzionedi HbA1c pari a 0,5% e 1,0%.

• La persistenza dell’effetto ipoglicemizzante edinsulino-sensibilizzante è maggiore rispetto aquella di altri ipoglicemizzanti orali (StudioADOPT: Rosiglitazone>Metformina>Gliben-clamide).

• L’effetto ipoglicemizzante può variare in fun-zione di caratteristiche fenotipiche (età, pesoecc.) e, probabilmente, genetiche (polimorfi-smo Pro12Ala di PPAR-γ).

Tabella IEfficacia ipoglicemizzante dei TZD in relazione a diverse caratteristiche fenotipiche

Caratteristica Categoria di pazienti Effetto

Età Giovani vs anziani Maggiore negli anziani

Durata diabete Lunga vs breve Simile

Obesità Obesi vs non-obesi Maggiore negli obesi

Trattamento precedente Trattati vs mai trattati Simile

Controllo glicemico Cattivo vs mediocre Maggiore in presenza di cattivo controllo

Glicemia Post- vs pre-prandiale Maggiore sulla glicemia pre-prandiale

Caratteristica fisiopatologica Insulino-resistenza vs insulino-deficienza Maggiore in presenza di insulino-resistenza


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Quando vengono somministrati a soggetti a ri-schio di sviluppare diabete tipo 2 (IFG/IGT, don-ne con pregresso diabete gestazionale) i TZD han-no comportato una minore conversione a diabeteed un maggiore ripristino della normo-tolleranzaglucidica(30,31).

I GLITAZONI ESERCITANO UN EFFETTOPROTETTIVO SULLA β-CELLULA?

Poiché la β-cellula umana esprime PPAR-γ2 (il sotto-tipo più rilevante dal punto di vista fisiologico), ap-pare plausibile ipotizzare un effetto diretto dei TZDsulla funzione endocrina pancreatica. In colture diisole pancreatiche animali e umane i TZD proteggo-no la β-cellula nei confronti di lipo- e glucotossicità.In questi sistemi sono stati anche descritti effetti an-tiapoptotici e una migliore conservazione della massaβ-cellulare e dell’architettura insulare(32). Meno con-vincenti sono i dati nell’uomo basati principalmentesulla riduzione dell’HOMA-B e sul miglioramentodel rapporto insulina:proinsulina. È stato descritto,inoltre, il ripristino della fisiologica pulsatilità dellasecrezione insulinica(33,34). Tuttavia né i risultati speri-mentali, né i dati dello studio ADOPT permettonodi trarre conclusioni definitive su un effetto protetti-vo dei TZD sulla β-cellula nell’uomo(24).

QUAL È L’EFFETTO DEI GLITAZONI SUIFATTORI DI RISCHIO CARDIOVASCOLARETRADIZIONALI E NON TRADIZIONALI?

Il miglioramento della sensibilità insulinica indottodai TZD potrebbe tradursi in un più favorevole pro-filo di rischio cardiovascolare nei pazienti con diabe-

te tipo 2 data la nota relazione esistente tra insulino-resistenza e iperglicemia, dislipidemia, ipertensione,obesità, infiammazione, alterazioni della coagulazio-ne e della fibrinolisi(35). Da notare che i TZD sem-brano svolgere anche azioni dirette su questi fattoridi rischio cardiovascolare e sullo stesso processo ate-rogeno.

Profilo lipidicoSebbene PGZ e RGZ dimostrino simili effetti anti-iperglicemici, alcune differenze emergono per quan-to riguarda l’effetto sui lipidi, come risulta da unostudio di confronto diretto e da una meta-anali-si(36,37). Mentre un aumento dei livelli di colesteroloHDL si osserva con l’impiego di entrambi i farmaci,le concentrazioni di colesterolo LDL rimangono im-modificate con PGZ e tendono ad aumentare conRGZ. In quest’ultimo caso, peraltro, non si modificail rapporto colesterolo LDL:HDL. Entrambi i far-maci determinano favorevoli modificazioni delle ca-ratteristiche chimico-fisiche delle LDL che risultanomeno dense e, quindi, potenzialmente meno atero-gene(36). Il trattamento con PGZ si associa ad una ri-duzione dei livelli di trigliceridi, mentre variabili so-no gli effetti del RGZ (da -2% a +19%)(37).

Pressione arteriosaUna meta-analisi di 37 trial clinici ha riportato cheil trattamento con TZD si accompagna a una ridu-zione della pressione sistolica e diastolica pari a 4,7 e3,8 mmHg, rispettivamente. Nei confronti del pla-cebo i TZD riducono la pressione sistolica di 3,5mmHg e la diastolica di 1,8 mmHg(38). Gli effettisulla pressione arteriosa sono quindi modesti e le re-lative implicazioni cliniche necessitano di valutazio-ni cliniche più accurate anche se, come dimostratonegli studi HOT e HOPE, piccoli decrementi dellapressione arteriosa possono comportare importantibenefici clinici.

MicroalbuminuriaIn pazienti diabetici normotesi, il trattamento conRGZ e PGZ si associa ad una riduzione della micro-albuminuria. I meccanismi attraverso cui si esplica-no tali effetti non sono noti, sebbene siano state de-scritte azioni dei TZD sulle cellule mesangiali rena-li, ove è espresso PPAR-γ(38,39).

Messaggi chiave

• Studi in vitro suggeriscono un effetto di prote-zione della β-cellula ad opera dei TZD neiconfronti di gluco- e lipotossicità.

• In vivo è stato riscontrato un miglioramentodel parametro HOMA-B e del rapporto proin-sulina:insulina.

Infiammazione, coagulazione e aterosclerosiI TZD sono dotati di molteplici effetti anti-infiam-matori che potrebbero tradursi in un’azione di pro-tezione della parete vasale. Studi in vitro hanno dimostrato che i TZD sono ingrado, mediante l’inibizione di NF-kB, di ridurrel’adesione dei monociti all’endotelio e l’espressionedelle molecole di adesione. In vivo, il trattamento con TZD si associa a riduzio-ne del 30-40% dei livelli circolanti di proteina C re-attiva (PCR). L’aumento di adiponectina osservatocon l’impiego di TZD potrebbe contribuire alla po-tenziale attività anti-aterogena. Effetti positivi sono stati descritti anche sulla fun-zione endoteliale e su alcuni parametri della coagu-lazione(39,40). Peraltro, la reale rilevanza clinica diquesti effetti in termini di vasoprotezione non è deltutto chiara(39). Più consistenti appaiono gli effetti dei TZD nel ri-durre la velocità di progressione dell’ispessimentointima-media della carotide(41).

I TZD POSSONO CONTRIBUIRE ALLAPREVENZIONE DELLE COMPLICANZEMICRO- E MACROVASCOLARI?


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Tabella IIEffetti dei tiazolidinedioni sulla parete vascolare

Diretti � Migrazione e proliferazione delle cellule muscolari lisce

� Migrazione e proliferazione delle cellule endoteliali (effetti anti-angiogenetici)

� Movimento e adesione monocitaria

� Cambiamenti infiammatori delle cellule vascolari di vario tipo

Metabolici � Trasporto inverso del colesterolo

� HDL

� Trigliceridi

� LDL piccole e dense

Specifci PPAR-γ � Adipochine (pro-infammatorie e pro-insulino resistenza)

� Adiponectina

� Sensibilità insulinica (tessuto adiposo, fegato, muscolo scheletrico)

� Livelli di insulina

� Pressione arteriosa

(Modificata da: Hsueh WA, Hypertension, 2004;43:297-305)

Messaggi chiave

• Oltre alle proprietà anti-iperglicemiche, i TZDesercitano effetti su numerosi fattori di rischiocardiovascolare (fibrinogeno, proteina C reat-tiva, microalbuminuria ecc.).

• Le differenze sul profilo lipidico tra i due TZDsono modeste, ma più favorevoli per il PGZ.

• Nello studio PROactive, il trattamento conPGZ comportava una significativa riduzione(-16%) degli endpoint secondari (mortalitàda tutte le cause, infarto, ictus) ma non diquelli primari.

• L’effetto dei TZD sul rischio cardiovascolarenon è ancora definito.

Nonostante siano numerosi i dati sperimentali a soste-gno del potenziale effetto positivo dei TZD sulla com-parsa e l’evoluzione delle complicanze del diabete mel-lito di tipo 2, le evidenze derivanti da studi di inter-vento rimangono limitate. Studi di piccole dimensio-ni indicano che il trattamento con PGZ e RGZ ridur-rebbe la re-stenosi dopo angioplastica o stenting(42,43). Lo studio PROactive (Prospective Pioglitazone ClinicalTrial in Macrovascular Events) rimane al momentol’unico studio di intervento specificatamente disegna-to per valutare gli effetti di PGZ sugli outcome cardio-vascolari. Questo trial randomizzato, multicentrico,controllato con placebo in doppio cieco, ha verificatogli effetti del PGZ sulla morbilità macrovascolare e lamortalità in pazienti con diabete di tipo 2 ad alto ri-schio cardiovascolare, in prevenzione secondaria(44). L’endpoint primario composito comprendeva morta-lità generale, infarto miocardico non-fatale (compre-so l’infarto miocardico silente), ictus, sindrome co-ronarica acuta, angioplastica o bypass a livello corona-rico o delle arterie degli arti inferiori, e amputazionesopra la caviglia. Dopo un periodo medio di osserva-zione di 34,5 mesi, nel gruppo trattato con PGZ si èverificata, rispetto al placebo, una riduzione non si-gnificativa dell’endpoint primario del 10%. Mentrel’endpoint secondario predefinito, composto da solieventi «hard» (mortalità generale, infarto miocardiconon-fatale ed ictus) si riduceva del 16% (p=0,0273). I risultati dello studio, per quanto in linea generalesupportino l’ipotesi di un effetto cardio-protettivodei TZD, non forniscono ancora una chiara indica-zione clinica, anche alla luce di un’incidenza discompenso cardiaco, seppur modesta ma pur sem-pre maggiore nei soggetti trattati con PGZ. Infatti,nonostante l’esclusione di soggetti in classe NYHAIII-IV, i pazienti trattati con PGZ hanno presentatoscompenso cardiaco nel 3,3% dei casi con necessitàdi ricovero in ambito ospedaliero pari al 1,6%. Recente è la pubblicazione di una meta-analisi suRGZ secondo la quale il trattamento con il farmacoaumenterebbe del 43% il rischio di infarto del mio-cardio rispetto al placebo (p=0,03) ed in modo nonstatisticamente significativo il rischio di morte perpatologia cardiovascolare(45). Questa analisi è basatasu studi molto diversi tra loro e con un numero com-plessivo di eventi limitato e tale per cui anche unaminima differenza avrebbe potuto alterare marcata-

mente il risultato, come indicato nell’editoriale dicommento allo studio. L’analisi ad interim dello stu-dio RECORD(46), infine, non ha registrato differenzesignificative tra RGZ e gruppo di controllo per quan-to riguarda in rischio di infarto miocardico e mortecardiovascolare e da tutte le cause. Secondo l’agenziaEMEA i dati epidemiologici non sostengono un au-mento del rischio di eventi cardiovascolari, anche setale rischio non può essere escluso in modo definiti-vo(47). Nonostante il comprensibile allarme, nessunavariazione delle indicazioni di RGZ è stata annuncia-ta da FDA ed EMEA che hanno raccomandato dinon sospendere la terapia ed invitato i pazienti a di-scuterne con i propri medici. Alla luce di tali consi-derazioni i risultati attesi dagli studi d’intervento conTZD, disegnati ad hoc (ACCORD, RECORD, BA-RI-2), divengono ancor più importanti(39).

QUAL È IL GRADO DI SICUREZZA ETOLLERABILITÀ DEI GLITAZONI?

I TZD sono farmaci generalmente ben tollerati, sia inmonoterapia che in associazione ad altri antidiabeticiorali(48,49). I maggiori effetti collaterali di PGZ e RGZsono l’aumento di peso, la ritenzione idrica, l’edemae lo scompenso cardiaco congestizio, l’anemia.


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Messaggi chiave

• L’incidenza di specifici eventi avversi è similetra RGZ e PGZ.

• Effetti avversi più frequenti:- Incremento ponderale (2-4 Kg).- Ritenzione idrica.- Anemia da diluizione.

• Effetti avversi meno frequenti:- Edema.- Disfunzione epatica: effetti simili agli altri

ipoglicemizzanti orali; insufficienza cardiaca(non prescrivere in classi NYHA III-IV).

- Fratture ossee.• L’uso combinato con altri farmaci ipoglicemiz-

zanti si può associare a lieve ipoglicemia e ren-dere necessaria una riduzione della dose dimetformina, sulfonilurea o insulina.

Incremento ponderaleL’aumento medio di peso osservato nei pazienti condiabete tipo 2 in trattamento con TZD è di 2-4 kg,generalmente proporzionale alla dose, causato dal-l’aumento del grasso sottocutaneo e/o dalla ritenzio-ne idrica e correlato al grado di miglioramento delcompenso glicemico(24). L’aumento di peso è massi-mo in associazione con insulina, intermedio consulfonilurea e minimo con metformina.

Ritenzione idricaLa ritenzione idrica e l’edema si manifestano nel 5%dei casi circa in monoterapia, nel 7,5% in associa-zione con sulfoniluree, nel 6% con metformina enel 15% con insulina. Questo effetto potrebbe esse-re la conseguenza di un’aumentata vasodilatazioneinsulino-indotta, di un effetto vasoattivo diretto,dell’inibizione di vasocostrittori come l’endotelina,dell’incremento di produzione di VEGF(50).

Scompenso cardiacoNello studio PROactive, il 6% (149/2.065) dei pa-zienti trattati con PGZ e il 4% (108/2.633) di quel-li trattati con placebo sono stati ospedalizzati perscompenso cardiaco, sebbene la mortalità ad esso as-sociata non risultasse diversa tra i due gruppi(44). Un modesto ma significativo aumento di scompen-so cardiaco è stato osservato anche nello studioDREAM, che aveva l’obiettivo di valutare la capaci-tà del RGZ di ridurre la conversione a diabete insoggetti con IFG/IGT(31). L’incidenza di scompensocardiaco sembra correlata con una preesistente di-sfunzione miocardica, sarebbe favorita da meccani-smi di tipo sodio-ritentivo con accumulo di liquidie non da un effetto cardiaco inotropo negativo.L’uso di PGZ e RGZ in pazienti con diabete tipo 2non si associa né ad ipertrofia ventricolare sinistrané a riduzione della contrattilità miocardica. Perquanto non siano stati ancora identificati con cer-tezza fattori predisponenti allo scompenso cardiaco,la probabilità di un tale evento sembra maggiore neipazienti trattati con insulina, in quelli con disfun-zione ventricolare sinistra, nei pazienti con insuffi-cienza renale cronica o con condizioni che favori-scono la ritenzione di liquidi(50). L’indice di massacorporea, l’etnia o la dose del farmaco non sembranocorrelati con il rischio di edema, mentre i portatori

della variante Pro12Ala del gene PPAR-γ2 sarebberomeno esposti a tale evenienza(51).Al momento attuale non ci sono sufficienti evidenzeper impiegare di routine il dosaggio del peptide na-triuretico tipo B (BNP) per lo screening dei soggettia rischio asintomatici(50).Per ridurre il rischio di scompenso cardiaco le auto-rità regolatorie non ammettono al trattamento sog-getti in classe NYHA I-IV. Le linee guida della American Diabetes Association/American Heart Association(52) suggeriscono un’attentadistinzione tra semplice edema e scompenso cardia-co (Appendice). In presenza di scompenso cardiaco ènecessario ridurre la dose o sospendere i TZD, men-tre l’aggiunta di un ACE-inibitore con o senza diu-retico può ridurre l’edema. Dopo la sospensione, isintomi di sovraccarico di volume tendono a risol-versi in breve tempo con la terapia diuretica(50).

EpatotossicitàI fenomeni di epatotossicità evidenziati con troglitazo-ne, sono trascurabili con PGZ e RGZ(8). Anche in as-sociazione con metformina, i TZD conservano il loroprofilo di sicurezza epatica. Una meta-analisi condottasu 11.014 pazienti trattati con RGZ in aggiunta ametformina ha dimostrato una bassa incidenza dieventi avversi (1,3%), di cui quelli epatici rappresenta-vano lo 0,06%(53), mentre lo studio DREAM ha addi-rittura dimostrato un miglioramento degli indici difunzione epatica(31). Una riduzione significativa delletransaminasi è stata confermata anche nello studioADOPT(24). Da sottolineare, infine, che, in uno stu-dio pilota di breve durata, la somministrazione diPGZ si è dimostrata in grado non solo di migliorare iparametri metabolici, ma anche di far regredire il qua-dro istologico di NASH(54). Ciononostante, l’autoritàregolatoria EMEA raccomanda di controllare gli enzi-mi epatici prima dell’inizio della terapia ed eventual-mente in seguito, di volta in volta, in base al giudizioclinico. Il trattamento con TZD non deve essere intra-preso in pazienti con un innalzamento dei livelli deglienzimi epatici (ALT >2,5 volte il limite normale supe-riore) o con chiari segni di malattia epatica(55,56).

AnemiaIl trattamento con PGZ e RGZ può associarsi a ri-duzione dose-correlata dei livelli di emoglobina ed


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ematocrito, congruente con un fenomeno di emodi-luizione. Modificazioni simili sono state descritte instudi comparativi nei pazienti trattati con metfor-mina, e in misura minore in pazienti trattati consulfoniluree(54,55).

NeoplasieSebbene alcuni studi nell’animale suggeriscano unruolo dei PPAR-γ nello sviluppo del carcinoma delcolon-retto, gli studi di sicurezza(40) e i trial clini-ci(24,31,44) non hanno dimostrato un rischio canceroge-no associato al trattamento con TZD. Al contrario,vi sono indicazioni sperimentali per le quali i TZDfavorirebbero la conversione della cellula neoplasticaverso un fenotipo maggiormente differenziato(57).

Fratture osseeUn aumentato rischio di fratture agli arti (mani epiedi) è stata osservata in donne trattate con RGZnel corso dello studio ADOPT(24). Tale dato sarebbeconfermato da un’indagine intermedia indipendentecondotta su altri studi di intervento attualmente incorso(58,59). Al momento attuale, sia il significato cheil possibile meccanismo di questo rischio rimangonoincerti. Appare opportuno, comunque, nelle pazientitrattate con questi farmaci, sottolineare l’importanzadi valutare e mantenere una buona salute ossea, inaccordo con gli attuali standard di trattamento.

COME TRADURRE NELLA PRATICA CLINICA I RISULTATI DEGLI STUDI DI INTERVENTO?

Gli studi di intervento suggeriscono che i TZD:• Migliorano il controllo glicemico.

• Hanno un effetto più duraturo, soprattutto rispet-to alle sulfoniluree.• Influenzano favorevolmente il profilo lipidico (so-prattutto PGZ).• Migliorano la sensibilità insulinica.• Si associano ad aumento di peso corporeo.• Aumentano il rischio di scompenso cardiaco.Le caratteristiche di questa classe di farmaci, la re-cente meta-analisi sul rischio cardiovascolare daRGZ(45) impongono un’attenta verifica del rapportorischio:beneficio, piena consapevolezza da parte delmedico e un’accurata educazione del paziente.Queste esigenze debbono essere soddisfatte median-te opportuni percorsi educativi che forniscono almedico strumenti utili per identificare i soggetti arischio di sviluppare scompenso cardiaco, frattureossee spontanee e, nel contempo, permettere al pa-ziente di ricevere una chiara informazione sul rap-porto rischio:beneficio del trattamento. La superiorità di un algoritmo terapeutico rispetto adun altro per il controllo del diabete, al momento, nonè dimostrata(60). Inoltre, è indispensabile ricordare cheil beneficio del trattamento deriva in larga parte dallacapacità di raggiungere l’obiettivo glicemico che, in-dipendentemente dal farmaco impiegato, rappresentail mezzo migliore per ridurre il rischio di comparsae/o evoluzione delle complicanze d’organo(61).

ESISTONO DIFFERENZE ALL’INTERNO DELLA CLASSE FARMACOLOGICA?

Data la scarsità di studi di confronto testa-testa traPGZ e RGZ, gli effetti sull’outcome di HbA1c pos-


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Messaggi chiave

• Come altre forme di trattamento del diabetetipo 2, l’impiego dei TZD deve prevedere:- Un approccio incondizionato al raggiungi-

mento dell’obiettivo glicemico.- Un appropriato monitoraggio della glicemia.- La condivisione delle scelte terapeutiche con

il paziente.- L’adozione di un approccio multidisciplinare.

Messaggi chiave

• Effetti anti-iperglicemici sovrapponibili traPGZ e RGZ.

• Effetti sul profilo lipidico più favorevoli per ilPGZ.

• Unica somministrazione giornaliera per PGZvs unica o duplice somministrazione per RGZ.

• Dati insufficienti per determinare l’efficaciacomparativa di PGZ e RGZ nei confronti del-le complicanze micro- e macrovascolari.

sono essere desunti in gran parte indirettamente dairisultati di trial controllati verso placebo. Sia in mo-noterapia che in combinazione con altri antidiabeticiorali non risultano differenze significative tra PGZ eRGZ sull’outcome di HbA1c. Al contrario è stato os-servato un diverso effetto sul profilo lipidico(5), piùfavorevole per PGZ. Rimane aperto l’interrogativose i recenti dati di un possibile aumento del rischiodi infarto del miocardio in pazienti trattati con RGZsia, qualora confermato, simile o inferiore con PGZ.La FDA sta attualmente esaminando in modo incro-ciato varie fonti di dati ed i risultati saranno sottopo-sti ad un comitato di esperti. Entrambi i farmaci so-no metabolizzati a livello epatico attraverso il sistemadel citocromo P450. L’eliminazione è prevalentemen-te fecale per il PGZ e renale per il RGZ. Non sonostate riportate modificazioni significative della farma-cocinetica dei due farmaci o di quelli co-somministra-ti, quali digoxina, etinilestradiolo, glipizide, ketocona-zolo, metformina, nifedipina, noretisterone, ranitidi-na, simvastatina, atorvastatina, fibrati, teofillina, war-farin. In volontari sani per entrambi i farmaci è statodescritto un aumento della loro concentrazione doposomministrazione di rifampicina e gemfibrozil. Insoggetti che assumono questi farmaci è consigliata lariduzione del 50% della dose di TZD(62).Infine, il PGZ viene somministrato in un’unica som-ministrazione giornaliera, mentre il RGZ può esseresomministrato una o due volte al giorno, entrambiindipendentemente dall’assunzione del pasto(55,56).

COME SI COLLOCANO I TZD IN TERMINI DI FARMACO-ECONOMIA?

Le stime di cost-effectiveness (confronto tra interventi fi-nalizzati allo stesso risultato) e di cost-utility (confrontotra interventi finalizzati ad ottenere outcome diversi)per i TZD sono poche, di durata inferiore a 5 anni ebasate su modelli economici più che su stime reali. Queste analisi dimostrano che l’introduzione diquesti farmaci comporta un incremento della spe-sa(63). Peraltro, quando confrontati con altre terapiecorrentemente impiegate nel trattamento del diabe-te tipo 2, sia la monoterapia con TZD che la terapiadi associazione con metformina presentano accetta-bili valori incrementali di cost-effectiveness(64).

ESISTONO CATEGORIE PARTICOLARI DIPAZIENTI NELLE QUALI IMPIEGARE I TZD?

Oltre al diabete tipo 2, i TZD sono stati valutati an-che in altre condizioni patologiche caratterizzate dainsulino-resistenza.

NAFLDNella definizione di epatopatia non alcolica (non-al-coholic fatty liver disease, NAFLD) viene inclusa sia la«steatosi» non progressiva che quella associata ad unquadro infiammatorio (steatoepatite non alcolica -non alcoholic steatohepatitis, NASH ) a rischio di evo-luzione cirrotica(65). Sebbene non siano del tutto note le anomalie meta-boliche che favoriscono la NAFLD, è idea comuneche l’insulino-resistenza sia da considerare più comecausa che come effetto. Studi pilota hanno suggerito che i TZD possono ri-durre la steatosi, migliorare gli indici di funzionalitàepatica e l’architettura istologica del fegato(66,67). Fi-no a quando non saranno disponibili studi control-lati in casistiche più numerose, le modificazioni del-lo stile di vita e il trattamento delle condizioni asso-ciate rimangono la strategia di scelta nel trattamen-to della steatoepatite(68).

Sindrome dell’ovaio policisticoLa sindrome dell’ovaio policistico (PCOS) interessa il4% delle donne in età fertile. Tale sindrome è caratte-rizzata da iperandrogenismo, anovulazione, insulino-resistenza, iperinsulinemia ed aumentato rischio didiabete. In queste donne PGZ e RGZ migliorano l’in-sulino-resistenza, la disfunzione ovarica, l’iperandro-genismo, l’irsutismo e la funzione endoteliale(69,70). Questi effetti sono simili a quelli ottenuti con met-formina, con l’unica differenza relativa al peso cor-poreo che tende ad aumentare con i TZD.

LipodistrofieLe lipodistrofie sono un gruppo eterogeneo di sin-dromi caratterizzate da riduzione del tessuto adipo-so sottocutaneo, insulino-resistenza e ipertrigliceri-demia. Le lipodistrofie su base genetica sono rare,mentre più frequenti sono le forme secondarie a te-rapia anti-retrovirale in pazienti con HIV. Dal mo-mento che i TZD migliorano l’insulino-sensibilità e


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promuovono lo sviluppo adipocitario, potrebberorappresentare un farmaco di scelta per il trattamen-to della lipodistrofia, specialmente se associata a dia-bete(71). Peraltro, i risultati clinici in questi pazienti,pur interessanti, sono ancora limitati.

COME SI COLLOCANO I TZD NELLEATTUALI LINEE GUIDA PER ILTRATTAMENTO DEL DIABETE?

L’uso dei TZD è previsto in tutte le principali lineeguida relative alla terapia del diabete tipo 2.

International Diabetes FederationLe linee guida IDF sono state pubblicate alla finedel 2005 e consigliano l’uso dei TZD come farmacidi seconda linea e in associazione con altri antidia-betici orali. In particolare si raccomanda l’uso quan-do i livelli glicemici non sono a target (HbA1c≥6,5%) in aggiunta alla metformina come alternati-va alle sulfoniluree, o in aggiunta alla sulfonilurea oad una preesistente associazione metformina-sulfo-

nilurea quando la metformina non è tollerata ol’obiettivo glicemico non è raggiunto. Il possibile ri-schio di scompenso cardiaco e la relativa conoscenzadel problema da parte del paziente sono chiaramen-te indicate nel documento(3).

ADA/EASDAnche nel recente documento congiunto ADA/EASDi TZD vengono raccomandati come farmaci di se-conda linea, previo fallimento (HbA1c ≥7%) deltrattamento con metformina e modificazioni dellostile di vita. Viene sottolineato il basso rischio diipoglicemia associato all’uso di TZD(4).Analogamente a quanto contenuto nelle linee guidaIDF, si prevede la possibilità della triplice terapia(metformina + sulfonilurea + TZD). Inoltre, si indica,laddove appropriata, l’associazione con insulina, giàda tempo prevista negli Stati Uniti, di recente appro-vata per il PGZ anche dall’EMEA e recepita in Italia.L’algoritmo proposto da ADA/EASD (Figura) offrealcuni importanti spunti di riflessione:• Importanza di obiettivi glicemici stringenti.• Identificazione di una bassa soglia di HbA1c per


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Figura. Trattamento dell’iperglicemia nel diabete tipo 2: algoritmo ADA/EASD per intraprendere e modificare la terapia.(Modificata da: Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29:1963-1972).

(*) Controllare HbA1c ogni 3 mesi fino a valori <7% e successivamente ogni 6 mesi. (+) Sebbene possano essere impiegati tre ipoglice-mizzanti orali, è preferibile iniziare e intensificare la terapia insulinica in considerazione dell’efficacia e dei costi. (#) Per l’aggiustamen-to della terapia insulinica si rimanda al testo del documento ADA/EASD.

Diagnosi

No

NoNo Si*

NoNo

Terapia insulinica intensiva + Metformina ± Glitazone

Step 1

Step 2

Step 3

No

Modifica stile di vita + Metformina

A1C≥7%

A1C≥7% A1C≥7%

A1C≥7% A1C≥7%

Aggiungere Sulfonilurea• Meno costosa

Aggiungere Insulina basale#

• Più efficaceAggiungere Glitazone

• No ipoglicemia

Intensificare terapia insulinica#

Aggiungere Insulina basale#

Aggiungere o intensificare terapia insulinica#

Si* Si*

Si*

Si*

Aggiungere Glitazone+ Aggiungere Sulfonilurea+

Si*A1C≥7%

effettuare variazioni terapeutiche.• Aggiunta di farmaci o passaggio ad altri regimi te-rapeutici se i target non vengono raggiunti in tempibrevi o mantenuti.Le attuali linee guida attribuiscono, peraltro, pocaenfasi ai possibili effetti cardioprotettivi dei TZD,probabilmente nell’attesa dei risultati degli studi diintervento tuttora in corso.

QUALE POTREBBE ESSERE L’ALGORITMOTERAPEUTICO-DECISIONALE PER I TZD?

Secondo le correnti indicazioni dell’Agenzia Italianadel Farmaco (AIFA), PGZ e RGZ sono indicati inmonoterapia in pazienti con diabete tipo 2, in parti-colare in quelli in sovrappeso, con insufficientecompenso glicemico nonostante la prescrizione didieta ed esercizio fisico, per i quali la terapia conmetformina sia inappropriata a causa di controindi-cazioni o intolleranza. I TZD sono anche indicati interapia di combinazione, in pazienti con diabete ti-po 2, con insufficiente compenso glicemico durantemonoterapia con metformina o con sulfonilurea,somministrate alla dose massima tollerata; in com-binazione con metformina soprattutto in pazienti insovrappeso; in combinazione con sulfonilurea solonei pazienti con intolleranza alla metformina o neiquali l’uso di metformina è controindicato (Figura).Dallo studio ADOPT è emersa un’efficacia maggio-re e più persistente della monoterapia con RGZ ri-spetto alla monoterapia con sulfoniluree (glibencla-mide) e, seppure in misura minore, con metformi-na(24). I risultati di questo studio comparativo fanno ipo-tizzare un possibile vantaggio terapeutico, seppurenon ancora dimostrato, dell’associazione dei TZDcon metformina in una fase molto precoce della ma-lattia. L’associazione con metformina è estremamente inte-ressante dal momento che esalta la complementarie-tà degli effetti farmacologici dei singoli farmaci, ri-ducendo effetti collaterali come l’incremento pon-derale presente con i TZD. Studi iniziali stanno va-lutando la possibile associazione con i farmaci incre-tino-mimetici (exenatide) o con gli inibitori diDPP-4 (sitagliptin, vildagliptin). Teoricamente, l’associazione potrebbe esercitareun’azione complementare su resistenza e secrezioneinsulinica oltre a fornire il vantaggio, peraltro clini-camente non dimostrato, di una doppia protezionedella β-cellula(72).La terapia con TZD dovrebbe essere iniziata con ildosaggio più basso (PGZ 15 mg/die, RGZ 4 mg/die)per essere poi titolata fino a 45 e 8 mg/die rispettiva-mente. È soprattutto il paziente con spiccata insuli-no-resistenza e obeso o più anziano che sembra bene-ficiare in maggiore misura di tale trattamento(31). Sep-pure siano state riportate riduzioni più marcate deilivelli di HbA1c in pazienti con iniziale scadente


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Messaggi chiave

• Il trattamento del diabete deve mirare al rag-giungimento di livelli glicemici il più vicinopossibile a quelli normali.

• La superiorità di un algoritmo terapeutico, ri-spetto ad altri, non è sostenuta da sostanzialievidenze.

Prevenzione del diabete tipo 2• Studi di intervento in soggetti a rischio di dia-

bete, hanno dimostrato che il trattamento conTZD riduce la conversione a diabete e aumentala riconversione a normale tolleranza glucidica.

• L’effetto di prevenzione non sembra persisteredopo la sospensione del trattamento.

• I cambiamenti dello stile di vita sono egual-mente efficaci, a basso rischio e più economici.

Trattamento del diabete tipo 2• I TZD sono indicati in monoterapia o in com-

binazione con metformina, sulfoniluree.• I TZD possono essere impiegati in tripla com-

binazione con metformina e sulfoniluree.• L’associazione con insulina (attualmente appro-

vata solo per PGZ) deve essere accompagnatada una più stretta sorveglianza dei potenzialieventi avversi.

• I TZD possono essere considerati in monotera-pia in pazienti con intolleranza (o controindi-cazioni) alla metformina (vedi quelli con insuf-ficienza renale).

• Nei soggetti obesi o in sovrappeso, l’associazio-ne TZD/metformina dovrebbe rappresentareuna scelta preferenziale, rispetto a quella consecretagoghi (sulfoniluree, glinidi)/metformina.

compenso glicemico (HbA1c >8,5%), in tali pa-zienti dovrebbe essere sempre presa in considerazio-ne anche l’opportunità di una terapia insulinica(61).Gli episodi ipoglicemici in corso di terapia con TZDsono poco frequenti e tendono a manifestarsi in pa-zienti in terapia combinata con sulfoniluree(55,56).L’uso di TZD è controindicato in pazienti con iper-sensibilità nota ai principi attivi o a qualunque ecci-piente associato; in pazienti con scompenso cardia-co o precedenti episodi di scompenso cardiaco (NY-HA classe I-IV); in quelli con compromissione dellafunzionalità epatica o con qualsiasi evidenza di ma-lattia epatica. Come già riportato, l’associazione coninsulina è ammessa solo con PGZ.

Prevenzione del diabeteOltre all’intervento sullo stile di vita è stato dimo-strato che il trattamento farmacologico può avere

un ruolo importante nella prevenzione del diabete.Nei soggetti a rischio la riduzione di incidenza didiabete è quantitativamente maggiore con TZD ri-spetto a quanto si osserva con gli altri antidiabeticiorali. Gli studi TRIPOD e DPP con troglitazone hannodimostrato una riduzione dei nuovi casi di diabetepari a 65% e 89%, rispetto al placebo, mentre nellostudio DREAM(30,31) il RGZ ha determinato una ri-duzione di incidenza del 62%. Dalle osservazioni ottenute dopo sospensione deltrattamento, si ricava che più che prevenire il diabe-te tali farmaci, durante il loro impiego, sarebbero ingrado di impedire o ritardare la sua comparsa. Va infine ricordato che anche in una popolazione abasso rischio cardiovascolare, come quella di que-st’ultimo studio, vi è stato un eccesso, modesto mastatisticamente significativo, di scompenso cardiaco.

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Tabella IIIIndicazioni e uso dei tiazolodinedioni(54,55)

Pioglitazone Rosiglitazone

Indicazioni• monoterapia DT2 non controllato DT2 non controllato• terapia combinata Metformina e/o sulfoniluree o insulina Metformina e/o sulfoniluree

Dosaggio (mg/die) 15-45 4-8

Dose massima (mg/die) 45 8

Frequenza di somministrazione Una volta/die Una o due volte/die

Condizioni particolari• anziani Nessun aggiustamento dose Nessun aggiustamento dose

• insufficienza renale Se di grado lieve o moderato Se di grado lieve o moderatonessun aggiustamento dose nessun aggiustamento dose

• età pediatrica, adolescente Non raccomandato Non raccomandato

• gravidanza o allattamento Non deve essere usato Non deve essere usato

Controindicazioni Ipersensibilità, insufficienza cardiaca Ipersensibilità, insufficienza cardiaca (attuale o pregressa NYHA I-IV), (attuale o pregressa NYHA I-IV), compromissione della funzione epatica compromissione della funzione epatica,

terapia insulinica


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• Prima di prescrivere un TZD, raccogliere un’accurata storia clinica ed eseguire un esame obiettivoper verificare la presenza di fattori di rischio, come pregresso infarto miocardico o valvulopatie, chepossono favorire lo scompenso cardiaco congestizio. Registrare la presenza di dispnea o edema.

• Valutare se sono utilizzati altri farmaci, come i vasodilatatori, capaci di causare edema. Se possibile,farmaci come gli anti-infiammatori non-steroidei dovrebbero essere sospesi.

• L’edema periferico non è una controindicazione all’uso dei TZD, ma deve essere attentamente moni-torato nel corso della terapia.

• All’inizio del trattamento, i pazienti dovrebbero essere istruiti a riferire la comparsa di aumento dipeso >3 Kg, la comparsa di edema pretibiale, dispnea, o astenia. I pazienti dovrebbero sapere che talieffetti possono comparire dopo circa 4-8 settimane dall’inizio del trattamento.

• Nei pazienti senza cardiopatia nota, ma con uno o più fattori di rischio cardiaci, iniziare i TZD a bas-so dosaggio e incrementare gradualmente, ponendo speciale attenzione alla ritenzione idrica.

• I TZD possono essere impiegati con stretto controllo nei pazienti con scompenso cardiaco lieve-mo-derato (classe I o II NYHA). Comunque, è bene iniziare con la dose più bassa di TZD, procedendoad aumenti graduali, verificando se insorge incremento ponderale (>3 Kg entro pochi mesi), edemaperiferico, o insorgenza improvvisa di dispnea.

• I TZD devono essere evitati nei pazienti con scompenso cardiaco moderato o grave (Classe III o IVNYHA).

• In presenza di ritenzione idrica durante terapia con TZD, soprattutto durante i primi mesi di tratta-mento, è necessaria una rivalutazione dello scompenso cardiaco mediante un ECG o ecocardiogram-ma ed eventuale conferma mediante la misura di BNP.

• In un paziente trattato con TZD, se insorge evidente ritenzione idrica, i TZD dovrebbero essere ri-dotti come dose o sospesi. L’aggiunta di ACE-inibitori in associazione o meno ad un diuretico tiazi-dico può contribuire a ridurre l’edema.

• La terapia con TZD dovrà essere sospesa se il paziente sviluppa scompenso cardiaco. Dopo la sospen-sione, i sintomi da sovraccarico di volume si risolvono, in genere, velocemente mediante terapia diu-retica di breve durata.

APPENDICE

RACCOMANDAZIONI AHA-ADA* PER RIDURRE IL RISCHIO DI SCOMPENSO CARDIACONEI PAZIENTI TRATTATI CON TIAZOLODINEDIONI

*Circulation 2003;108:2941-2948.

Il lavoro del Gruppo di Esperti si è concluso nel Giugno 2007

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