Gli studi di meta-analisi

Monica Marabelli

18 Dicembre 2015

Meta-analisi

La meta-analisi é una tecnica statistica che consente di mettereinsieme in maniera formale i risultati numerici provenienti dadiversi studi indipendenti volti ad indagare uno stessofenomeno (es. trial clinici).

Consente perció di ottenere una sintesi quantitativa deirisultati.

Obiettivi di una meta-analisi

I Aumentare la potenza statistica

I Risolvere controversie quando gli studi mostrano risultaticontrastanti

I Migliorare le stime

I Rispondere a quesiti non considerati nei singoli studi

Vantaggi

I Quadro riassuntivo di un argomento

I Dimensione campione piú cospicua e di maggiore potenza

I Possibilitá di effettuare analisi di sottogruppi

Limiti delle meta-analisi

Possibili cause di errore sistematico in una meta-nalisi sono:

I Selection bias: criteri di inclusione, ampiezza degli studi,qualitá degli studi

I Publication bias: maggior facilitá di pubblicazione perstudi con risultati positivi (rischio di sovrastimare l’effetto);esclusione di articoli non in lingua inglese

I Eterogeneitá degli studi

Fasi di una meta-analisi

I Decisione dei criteri di inclusione ed esclusione degli studi

I Ricerca in bibliografia degli studi svolti sul fenomeno diinteresse (Pubmed, MEDLINE, database specifici)

I Estrazione dei dati dagli studi inclusi

I Combinazione statistica dei dati

I Studio della eventuale eterogeneitá

Ricerca bibliografica

Dopo un’attenta analisi della letteratura, vengono selezionati -sulla base di opportuni criteri - gli articoli di interesse

Forest plotSpesso i risultati di una meta-analisi vengono rappresentati conun Forest plot

Variabili e stime degli effetti

Le variabili (o "outcome") analizzate nei singoli studi possonoessere:

I Variabili continue (es. pressione sanguigna)I Variabili binarie (es. vivo/morto; malato/sano)I Variabili discrete (es. stadio di una malattia)

La stima dell’outcome considerato puó essere quindi espressain maniera diversa, ad esempio:

I Differenze tra medie (standardizzate)I Odds ratio (OR)I Risk ratio, rate ratio, relative risk (RR)I Standardized mortality ratio (SMR)I Differenze tra rischi, NNT

Metodi per combinare i risultati

I Modello a effetti fissiOgni studio offre una stima di un medesimo parametro; ledifferenze osservate sono dovute ad errori casuali

I Modello a effetti casualiLe differenze nei risultati tratti da ciascuno studio sono siacasuali sia dovute a differenze tra le popolazioni studiate olegate alle caratteristiche dei singoli studi.

Modello a effetti fissi vs. modello a effetti casuali

(Normand, 1999)

MODELLO A EFFETTI FISSI MODELLO A EFFETTI CASUALI

Modello a effetti fissi vs. modello a effetti casuali

Nella meta-analisi ad effetti fissi la misura di interesse (es. OR,RR) é individuata mediante una stima ponderata dei risultati deisingoli studi. Per esempio il fattore di ponderazione di ciascunostudio é inversamente proporzionale alla varianza della misuradi interesse.

Nella meta-analisi ad effetti casuali, suggerita nell’ipotesi dieterogeneitá degli studi, il fattore di ponderazione di ciascunostudio riflette non solo la variabilitá del singolo studio ma ancheil contributo di una misura della eterogeneitá degli studi.

Modello a effetti fissi vs. modello a effetti casuali

I ll modello a effetti fissi pesa ogni studio con l’inverso dellavarianza

wi =1

se2i

I ll modello ad effetti casuali pondera ogni studio conl’inverso della varianza campionaria piú una costante cherappresenta una stima della variabilitá tra gli effetti inpopolazione

wi =1

se2i + vθ

Modello a effetti fissi vs. modello a effetti casuali

Stima dei valori di sintesi

Effetti fissi:I Inverso della varianza - il piú usato, adatto ad ogni

outcome, da evitare per dati sparsiI Mantel-Haenszel - preferibile se gli studi sono sbilanciatiI Metodi Bayesiani

Effetti casuali:I DerSimonian & LairdI RMLI Metodi Bayesiani

Eterogeneitá degli studi

Per rilevare la presenza di eterogeneitá, spesso si svolge il testQ di Cochran (basato sulla statistica chi-quadro).

H0: gli studi si basano su dati provenienti dalla stessapopolazioneH1: gli studi mostrano una tale eterogeneitá negli outcome daritenere che essi si basino su dati rilevati a partire dapopolazioni differenti

Eterogeneitá degli studi

Diverse misure di eterogeneitá sono ampiamente utilizzate, adesempio l’ indice di eterogeneitá di Higgins I2, che misura laproporzione di inconsistenze dei singoli studi che non puóessere spiegata dall’errore di campionamento.

Meta-analisi 1

Spooner e collaboratori (2008) hanno hanno svolto unameta-analisi di vari studi in cui veniva confrontato l’effetto delsodio nedocromile (farmaco sperimentale) e di un placebo(controllo) sull’asma da sforzo.

I dati riportati dai singoli studi sono contenuti nel file asma.csv

Leggiamo i datimeta1 <- read.table("asma.csv", header=T, sep=",", dec=".")meta1

author year Ne Me Se Nc Mc Sc1 Boner 1988 13 13.54 13.85 13 20.77 21.462 Boner 1989 20 15.70 13.10 20 22.70 16.473 Chudry 1987 12 21.30 13.10 12 39.70 12.904 Comis 1993 12 14.50 12.20 12 31.30 15.105 DeBenedictis 1994a 17 14.40 11.10 17 27.40 17.306 DeBenedictis 1994b 8 14.80 18.60 8 31.40 20.607 DeBenedictis 1995 13 15.70 16.80 13 29.60 18.908 Debelic 1986 12 29.83 15.95 12 48.08 15.089 Henriksen 1988 12 17.50 13.10 12 47.20 16.47

10 Konig 1987 12 12.00 14.60 12 26.20 12.3011 Morton 1992 16 15.83 13.43 16 38.36 18.0112 Novembre 1994f 24 15.42 8.35 24 28.46 13.8413 Novembre 1994s 19 11.00 12.40 19 26.10 14.9014 Oseid 1995 20 14.10 9.50 20 28.90 18.0015 Roberts 1985 9 18.90 17.70 9 38.90 18.9016 Shaw 1985 8 10.27 7.02 8 34.43 10.9617 Todaro 1993 13 10.10 8.90 13 23.50 4.00

Variabile continua - Differenza tra le medie

La risposta é il massimo volume espiratorio nel primo secondo(FEV1) misurata nel corso del follow-up, espresso comepercentuale. Per ognuno dei 17 studi, sono riportati:

I Ne: il numero di pazienti "esposti" al farmacoI Me: la risposta media nel gruppo di pazienti "esposti"I Se: la deviazione standard della risposta nel gruppo di

pazienti "esposti"I Nc: il numero di pazienti di controlloI Mc: la risposta media nel gruppo di pazienti di controlloI Sc: la deviazione standard della risposta nel gruppo di

pazienti di controllo

La differenza tra le medie (Me −Mc) é utilizzata come stimadegli effetti.

Variabile continua - Differenza tra le medie

Per ogni singolo studio, la differenza delle medie è data da

µ = µe − µc

e la varianza da

Var(µ) =s2

ene

+s2

cnc

Gli intervalli di confidenza (livello di significaivitá: 1− α; duecode) possono essere approssimati da

(µe − µc)± z1−α2×

√s2

e

ne+

s2c

nc

Variabile continua - Differenza tra le mediePossiamo usare R per calcolare, per tutti gli studi, differenzedelle medie, errori standard e limiti degli IC al 95%

attach(meta1)MD <- Me - Mc # differenza tra le medieMD

[1] -7.23 -7.00 -18.40 -16.80 -13.00 -16.60 -13.90 -18.25 -29.70 -14.20 [11]-22.53 -13.04 -15.10 -14.80 -20.00 -24.16 -13.40

seMD <- sqrt(Se^2/Ne + Sc^2/Nc) # errore standardMD - qnorm(1-(0.05/2)) * seMD # 95% IC - limite inferiore

[1] -21.11411 -16.22299 -28.80228 -27.78352 -22.77095 -35.83263-27.64611 [8] -30.66924 -41.60683 -25.00131 -33.53818 -19.50674-23.81630 -23.71999 [15] -36.91711 -33.17908 -18.70417

MD + qnorm(1-(0.05/2)) * seMD # 95% IC - limite superiore

[1] 6.6541121 2.2229885 -7.9977170 -5.8164754 -3.2290456 2.6326303 [7]-0.1538933 -5.8307641 -17.7931731 -3.3986896 -11.5218204 -6.5732561[13] -6.3836965 -5.8800103 -3.0828879 -15.1409174 -8.0958268

Modello a effetti fissi - Inverso della varianza

Sempre utilizzando un codice R standard, possiamo effettuareuna meta-analisi con un modello a effetti fissi - metododell’inverso della varianza

varMD <- Se^2/Ne + Sc^2/Ncweight <- 1/varMDweighted.mean(MD, weight) # stima di sintesi meta-analitica

-15.51403

1/sum(weight) # varianza della stima di sintesi meta-analitica

1.412623

Installare pacchetti aggiuntivi in R

In alternativa, possiamo installare in R un pacchetto contenentefunzioni utili per svolgere una meta-analisi.

I PackagesI Install package(s)

Installare il pacchetto meta

I Scegliere uno dei CRAN Mirrors italiani (Milano)I Cercare il pacchetto meta

La funzione metacont

Rendiamo disponibili le funzioni del pacchetto

library(meta)

Svolgiamo la meta-analisi utilizzando la funzione metacont

m <- metacont(Ne, Me, Se, Nc, Mc, Sc,studlab=paste(author, year),data=meta1)

m

Risultato della meta-analisi

Otteniamo valori identici a quelli calcolati manualmente; inoltresono riportate molte piú informazioni (es. il peso di ciascunostudio, il risultato di un modello a effetti casuali, misure dieterogeneitá, ...)

Forest plotRappresentiamo graficamente i risultati

forest(m, xlab="Maximum % fall in FEV1")

Non c’é grande eterogeneitá tra gli studi inclusi nella meta-analisi: idue modelli (a effetti fissi e casuali) sono molto simili e mostrano unaforte evidenza che il sodio nedocromile previene l’asma da sforzo.

Meta-analisi 2

Greb e colleghi (2008) hanno svolto una meta-analisi perverificare gli effetti della chemioterapia ad alta dose contrapianto di cellule staminali autologhe come trattamento diprima linea di pazienti adulti con linfoma non-Hodgkinaggressivo.Il risultato principale é la sopravvivenza (variabile binaria).

Odds ratio (OR)Vivi Morti

Esposti a bNon esposti c d

I a numero di malati trattati viviI b numero di malati trattati mortiI c numero di malati non trattati viviI d numero di malati non trattati morti

Si puó calcolare l’OR tramite la seguente formula

OR =adbc

⇒ log OR = logadbc

Var(log OR) =1a+

1b+

1c+

1d

Rischio relativo (RR)

Il RR si puó calcolare con la seguente formula

RR =a

a+bc

c+d⇒ log RR = log

aa+b

cc+d

Var(log RR) =1a− 1

a + b+

1c− 1

c + d

Modello a effetti fissi - Inverso della varianza

I dati sono contenuti nel file chemio.csv

meta2 <- read.table("chemio.csv", header=T, sep=",", dec=".")meta2

study Ee Ne Ec Nc1 De Souza 14 28 10 262 Gianni 46 48 35 503 Gisselbrecht 119 189 116 1814 Intragumtornchai 10 23 9 255 Kaiser 110 158 97 1546 Kluin-Nelemans 67 98 56 967 Martelli 1996 3 22 4 278 Martelli 2003 57 75 51 759 Milpied 74 98 56 99

10 Rodriguez 2003 39 55 30 5311 Santini 1998 46 63 34 6112 Santini-2 80 117 71 10613 Verdonck 25 38 26 3514 Vitolo 35 60 46 66

Modello a effetti fissi - Inverso della varianza

Con un codice R standard effettuiamo la seguente meta-analisi:

I OR come stima degli effettiI modello a effetti fissi - metodo della varianza inversa

attach(meta2)logOR <- log((Ee*(Nc-Ec)) / (Ec*(Ne-Ee)))varlogOR <- 1/Ee + 1/(Ne-Ee) + 1/Ec + 1/(Nc-Ec)weight <- 1/varlogORexp(weighted.mean(logOR, weight))

[1] 1.322834

1/sum(weight)

0.008866125

La funzione metabin

Questi calcoli possono essere effettuati molto piú rapidamenteutilizzando la funzione metabin presente nel pacchetto meta.

m2 <- metabin(Ee, Ne, Ec, Nc, sm="OR", method="I",data=meta2)

forest(m2)

La funzione metabin

Possiamo anche effettuare una meta-analisi calcolando il RRcome stima degli effetti.

mRR <- metabin(Ee, Ne, Ec, Nc, sm="RR", method="I",data=meta2)

forest(mRR)