BASI SCIENTIFICHE PER LA DEFINIZIONE DILINEE GUIDA DIAGNOSTICO ... - Dott.ssa... · Una...

BASI SCIENTIFICHE PER LA

DEFINIZIONE DI LINEE GUIDA

DIAGNOSTICO-TERAPEUTICHE

PER IL CARCINOMA DEL

PANCREAS

TERAPIA MEDICA

Graziella Pinotti

Ilaria Proserpio

U.O. Oncologia Medica

Ospedale di Circolo e Fonazione

Macchi Varese

QUALE CHEMIOTERAPIA

� La chemioterapia gioca un ruolo importante in

tutte le fasi della malattia

�Monochemioterapia : gemcitabina e 5 flurouracile

� Polichemioterpia comprendente gemcitabina

� Polichemioterapia non comprendente

gemcitabina

IMPIEGHI CLINICI

� CHEMIOTERAPIA NEO-ADIUVANTE

� CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE

� CHEMIOTERAPIA NELLA MALATTIA

LOCALMENTE AVANZATA

� CHEMIOTERAPIA NELLA MALATTIA

METASTATICA

� CHEMIOTERAPIA DI 2° LINEA

CHEMIOTERAPIA NEO-ADIUVANTE

NELLA MALATTIA RESECABILE

� Scopo: trattamento precoce delle micrometastasi,

aumentare la possibilità di ottenere margini chirurgici

negativi, selezione dei pazienti con malattia rapidamente

progressiva

� studi di fase II hanno dimostrato un beneficio in

sopravvivenza dei pazienti trattati con terapia

neoadiuvante rispetto a quelli trattati con chirurgia seguita

da trattamento adiuvante (OS mediana fino a 30 mesi) , ma

non abbiamo dati da studi fase III

� Una meta-analisi del 2010 (Gillen et al Plos Med 2010) e

una analisi retrospettiva su 458 pazienti del 2011(Artnyan

et al cancer 2011) hanno fornito risultati contrastanti in

confronto al trattamento adiuvante


NELLA MALATTIA RESECABILE

� Non è possibile raccomandare un regime

specifico ( considerare polichemioterapia

comprendente gemcitabina, chemioradiotrepia

concomitante con 5Fluorouracile o Gemcitabina

, chemioterapia seguita da chemioradioterapia.)

� Non esiste al momento evidenza per

raccomandare un trattamento neoadiuvante in

pazienti operabili ( in corso studio fase III

NEOPAC: Chir+Gem x 6 cicli vs GEMOX per 4

cicli+Chir+Gem x6)


NELLA MALATTIA RESECABILE BORDERLINE

Malattia con significativo contatto vascolare senza

inglobamento ne trombosi del vaso (esclusi i vasi splenici)

tecnicamente resecabile con aumentato rischio di margini

positivi e recidiva locale

� I pazienti che si presentano con malattia resecabile

borderline possono beneficiare di un trattamento di

induzione (chemio-radioterapico o chemioterapico seguito

da CRT) per incrementare la percentuale di resezioni R0 (

67-94%) con risultati in sopravvivenza ( 20-23 mesi)

sovrapponibili ai pazienti con malattia resecabile alla

diagnosi (Gillen et al Plos Med 2010, Assifi et al Surgery 2011).

� Non è possibile raccomandare un

trattamento:chemioradioterapia (5Fu, capecitabina,Gem )

,chemioterapia ( Gem+platino con OR 19-28% come per

CRT) CHT+RT

CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE

Studi fase III N pazienti OS ( mesi)

GITSG

1985

49 CRT( 5FU

bolo)+5FU

x2aa

OBS

20 vs 11

p=.01

EORTC

1999

218 CRT ( 5FU ic)

OBS

24.5 vs 19

p=.20

ESPAC-1

2001

289 5FU+AF (bolo)

CRT ( 5FU)

CRT+5FU+AF

OBS

21.6

13.9

19.9

16.9 p= .005

CONKO 01

2007

354 GEM X6

OBS

22,8 vs 20,2

p=.005

RTOG 97-04

2008

451 5FU

+CRT(5FUic)

GEM+CRT

16,9 vs 20,5

p= .09

ESPAC-3

2010

1088 GEM x6

5FU+AF x6

23,6 vs 23

p=.39

CHEMIOTERAPIA ADIUVANTE

� Tutti i pazienti operati devono essere sottoposti a

chemioterapia sistemica per 6 mesi ( OS a 5 anni

21-29% vs 9-10%)

� Il trattamento deve essere iniziato entro 6-8

settimane dall’intervento chirurgico

� Può essere utilizzata la gemcitabina o il 5FU+AF

( equivalenti ma con diverso profilo di tossicità)

� Il ruolo della combinazione di CHT +RT è ancora

controverso ed è proponibile in casi con margini

positivi R1

� In corso studio RTOG 0848: Gemcitabina x6 mesi

a seguire chemio-radioterpia verso osservazione)

CHEMIOTERAPIA NELLA MALATTIA

LOCALMENTE AVANZATA


CRT vs BSC

2002

31 CRT ( 5FUic)

BSC

13 vs 6.4

p< .01

CRT vs RT

Moertel

1965

64 RT

CRT ( 5Fu bolo)

6.3 vs 10.4

p< .01

Moertel

1981

194 RT

CRT (40 Gy

5FU bolo)

CRT ( 60 Gy)

5,3

9,7

11.4

p=< .0.1

Cohen

2005

108 RT

CRT (

5FU+MMC)

7.1

8.4

p=.16

STADIO III ( T4 coinvolgimento asse celiaco o arteria mesenterica superiore)


LOCALMENTE AVANZATA

Studi fase III

CRT VS CT

N pazienti OS ( mesi)

GITSG

1988

43 CT (

5FU+MMC)

CRT ( 5FU)

7.4 vs 9.7

p< .02

Hazel

1981

30 CT (5FU

+lomustina)

CRT ( 5FU)

7.8 vs 7.3

p= NA

Klaasen

1885

91 CT (5FU )

CRT ( 5FU)

8.2 vs 8.3

p= NA

Chauffert

2007

119 CT (GEM )

CRT (

5FUic+CDDP)+

GEM

13 vs 8.6

p= .03

Loherer

2008

74 CT (GEM )

CRT

( GEM)+GEM

9,2 vs 11.4

p= .017


LOCALMENTE AVANZATA

� Due meta-analisi (Yip et al Cochran database 2006, Sultana et al

BJC 2007) e una review sistematica ( Huget et al JCO 2009)

hanno concluso :

-Chemioradioterapia migliore sopravvivenza rispetto ad RT o

BSC ( maggiore tossicità)

-No differenze significative in sopravvivenza (10-13 mesi) tra

chemioradioterapia e CHT (con gemcitabina) e ≠ profilo di

tossicità

-chemioterapia di induzione prima di chemioradioterapia

migliora OS

� Due studi retrospettivi hanno dimostrato un potenziale

beneficio in sopravvivenza ( mediana 12-15 mesi) del

trattamento combinato chemio-radioterapico ,in pazienti

non in progressione dopo una chemioterapia di induzione

comprendente gemcitabina ( Krishnan et al Cancer 2007, Huget et

al JCO 2007)


LOCALMENTE AVANZATA

� I dati a disposizione son controversi. Una strategia

promettente, nei pazienti con buon PS, è l’utilizzo di una

chemioterapia sistemica ( comprendente Gemcitbina ) per

3-4 mesi e a seguire, in assenza di progressione , un

trattamento chemioradioterapico ( in corso studio fase III

GERCOR:chemio X4 mesi e a seguire chemio x2 mesi verso

chemioradioterapia)

� Chemioradioterapia: 5fu, capecitabina, gemcitabina( profili

di tossicità differenti, efficacia sovrapponibile)

� 30% dei pazienti diventa operabile con OS sovrapponibile a

quelli resecati alla diagnosi e trattati con terapia

adiuvante(20 mesi)

CHEMIOTERAPIA NELLA

MALATTIA METASTATICA


Burris

1997

126 GEM

5FU

5.7 vs 4.4

p= .002

Berlin

2002

327 GEM

GEM+5FU

5.4

6.7 p= .09

Herrmann

2007

319 GEM

GEM+CAPE

7.2

8.4 p=.23

Cunningham

2009

533 GEM

GEM+CAPE

8.2

8.3 p=.08

Oettle

2005

565 GEM

GEM+PEMET

REXED

6.3

6.3 p=.84


METASTATICA

Studi fase III N pazienti OS (mesi)

Heinemann

2006

195 GEM

GEM+CDDP

6

7.5 p=.15

Colucci

2010

400 GEM

GEM+CDDP

8.3

7.2 p=.38

Louvet

2005

326 GEM

GEM+OXA

7.1

9 p=.13

Poplin

2009 832

GEM

GEM FDR

GEM+OXA

4.9

6.2

5.7 p=.04

CHEMIOTERAPIA NELLA


� Due recenti meta-analisi ( Heinemann et al BMC 2008,

Heinemann et al Ann Oncol 2007) hanno dimostrato un

beneficio in OS della combinazione di

gemcitabina con platino o fluoropirmidine nei

pazienti con buon PS

� Gemcitabina (± platino o fuoropirimidine se

pazienti giovani e buon PS)


METASTATICA

Studi fase III N pazienti OS (mesi)

Reni

2005

99 GEM

PEFG

2 YRS OS %

2.1

11.5 p=.03

Conroy

2011

342 GEM

FOLFIRINOX

6.8

11.1 p=<.001

CONCLUSIONSFolfirinox treatment resulted in a higher frequency of gr. 3/4 febrileneutropenia (5.4%), emphasizing the need for vigilant patientselection, education, monitoring, and active management� Folfirinox regimen is an outpatient schedule :� more toxic but with manageable toxicity� Significantly improves PFS: reduced risk of disease progressionby 53%� Delays QoL degradation� Significantly improves overall survival (HR 0.57, p<0.0001) :patientstreated with Folfirinox lived an average of 4.3 months longer thanthose treated with gemcitabine alone.� Folfirinox recommended as new potential standard of care for patients who are yonger than 76 years with metastatic pancreatic cancer, bilirubin <1.5 UNL, PS 0-1 and no cardiac ischemia.� This combination will be tested in adjuvant and neoadjuvantsetting

PROBLEMATICHE DELLO STUDIO

� 40% pazienti aveva un tumore della testa del

pancreas : bassa percentuale di stent biliari

� Importante tossicità: 42% dei pazienti hanno

ricevuto G-CSF, ¼ dei pazienti ha lamentato

astenia di grado 3-4, 10-15% dei pazienti ha

avuto vomito, diarrea o neuropatia di gado 3-4

� Selezione dei pazienti: 25% hanno età > 75 anni,

circa il 50% ha posizionato uno stent biliare, 10%

hanno malattia coronarica, quanti pazienti hanno

un PS entro 2?� FOLFIRINOX non può essere

considerato uno standard per tutti i pazienti


METASTATICA


Moore

2007

569 GEM

GEM+ERLOT

INIB

5.9

6.2

p=.038

Philip

2010

735 GEM

GEM+CETUX

6

6.5 p=.23

Klindler

2010

535 GEM

GEM+BEVA

5.9

5.8 p=.9

Van Cutsen

2009

301 GEM+ERLOT

GEM+ERLT+B

EVA

6

7.1 p=.2

Bramhall

2002

239 GEM

GEM+MARMI

STAT

5.5

5.5 p=.9

CHEMIOTERAPIA NELLA


� Gemcitabina (± platino o fuoropirimidine se

pazienti giovani e buon PS) , FOLFIRINOX se

paziente FIT senza gravi comorbidità

� Non è stata dimostrata efficacia per cetuximab,

bevacizumab, inibitori metalloproteinasi,

inibitori m-TOR.

CHEMIOTERAPIA DI 2° LINEA

Studi fase II N pazienti OS ( mesi)

Demlos 2006 33 GEMOX 6 ( 0.5-21)

Xiong 2008 41 XELOX OS 1aa 21%

Studi di fase III

CONKO 03

2008

164 OFF

5FU+AF

5

3

p= .014

CONKO 03

2011

46 OFF

BSC

9.09 vs 7.90

p= .031

CHEMIOTERAPIA DI 2° LINEA

� Di recente è stato pubblicato un modello

prognostico per identificare i pazienti candidabili

ad una seconda linea con beneficio in OS

(valutati: PS, valori albumina, risposta alla

terapia di prima linea)

� Pazienti pre-trattati con gemcitabina: regimi

a base di fluoropirimidine ( capecitabina,

FOLFOX, XELOX)

� Pazienti non pre-trattati con gemcitabina:

Gemcitabina mono-polichemioterapia in base alle

condizioni generali

PROSPETTIVE FUTURE

Malattia biologicamente e clinicamente aggressiva: precoci

alterazioni molecolari multiple, intensa reazione

desmoplastica , tumore ipovascolare

�Secreted protein acid rich in cysteine (SPARC) espresse

nello stroma tumorale. Si legano ad albunina nab-

paclitaxel: uno studio di fase II di associazione a

gemcitabina in I linea ha dimostrato un tasso di risposta

del 48% con sopravvivenza mediana di 12 mesi ( 48% a 1

anno) � in corso studio di fase III

�Insuline-like grow factor ( IGF)-1 e IGF-1R: dati

incoraggianti da associazione anticorpi anti IGF-1R e

gemcitabina con sopravvivenza a 12 mesi del 39% ( in

corso studio di fase III)

PROSPETTIVE FUTURE

�Ruolo Hedgehog (Hh)pathway: reazione

desmoplastica e sopravvivenza cellulare: in corso

studi con inibitori

� Biomarcatori di chemiosensibilità

�equilibrative nucleside transporter ( hENT1):

trasporto intracellulare di gemcitabina. Bassi

livelli di espressione sembrano correlati a minor

chemiosensibilità a gemcitabina ( minor

sopravvivenza)

�Mutazioni BRCA 1-2 : maggior sensibilità a

cisplatino

�Miglior classificazione molecolare e della biologia

tumorale

The driver of growth ?

GRAZIE PER L’ATTENZIONE

BASI SCIENTIFICHE PER LA DEFINIZIONE DILINEE GUIDA DIAGNOSTICO ... - Dott.ssa... · Una...

Documents

Transcript of BASI SCIENTIFICHE PER LA DEFINIZIONE DILINEE GUIDA DIAGNOSTICO ... - Dott.ssa... · Una...