ANTIDOTIGli antidoti sono sostanze che, con meccanismo aspecifico o specifico e per vie diverse, possono prevenire o limitare lassorbimento, lazione lesiva sui parenchimi o le alterazioni funzionali indotte dai veleni. Gli antidoti, tuttavia, non sono molti; non esiste un antidoto per ogni veleno e quindi il primo e fondamentale trattamento di pazienti gravemente intossicati sempre basato, con poche eccezioni, sulla terapia sintomatica di rianimazione. DEFINIZIONE: Sostanza somministrata che interagisce con lazione del tossico

MECCANISMO DAZIONE DEGLI ANTIDOTI 1. Prevengono lassorbimento 2. Formano con il tossico a livello gastroenterico composti meno lesivi 3. Inibiscono (o rallentano) la formazione di metaboliti tossici 4. Spiazzano il tossico dal bersaglio (recettore) 5. Riattivano il bersaglio modificato dal tossico 6. Apportano componenti depletate dal tossico 7. Sorpassano lazione del tossico 8. Chelano il tossico rendendolo inattivo 9. Accelerano la formazione di metaboliti non tossici 10. Accelerano leliminazione del tossico

MECCANISMO DAZIONE DEGLI ANTIDOTI

1. Prevengono lassorbimento

Carbone attivatoIl carbone attivato un adsorbente aspecifico di un gran numero di sostanze, la cui precoce somministrazione previene lassorbimento dei veleni presenti nellapp. digerente. Preparato per pirolisi da polpa di legno, viene attivato attraverso un particolare processo che produce una fitta rete di pori disponibili per il processo di adsorbimento. Il rapporto ottimale antidoto/tossico di 8-10 parti/1 parte. Si dimostrato molto efficace anche mediante somministrazioni ripetute nel cosiddetto processo di dialisi gastrointestinale che consente di aumentare lescrezione di tossici gi assorbiti che presentano un ricircolo entero-epatico o

1. Prevengono lassorbimento

Carbone attivatoIl carbone attivato 800 metri quadrati per grammo o 2000 metri quadrati per grammo , in forma di polvere, un antidoto quasi universale dei tossici ingeriti e non mai dannoso. Deve essere richiesto espressamente in farmacia con questa dizione. Un granello di questa polvere di carbone attivato visto al microscopio elettronico assomiglia ad una spugna piena di anfrattuosit che legano le altre sostanze. Quattro grammi di carbone attivato disteso sono estesi come una superficie di un campo di calcio, circa 8000 metri quadrati. Il carbone attivato deve essere sciolto nell'acqua nella misura di 0,5 1 grammo / kg di peso corporeo. In caso di una persona che pesi 70 kg, vanno messi in una caraffa 70 grammi di carbone attivato. Aggiunta poi acqua fino a riempire la caraffa mescoliamo fino a farla diventare una pastella (il carbone attivato non si scioglie in acqua), che va bevuta in 3-5 dosi di circa un bicchiere entro un'ora. Non dobbiamo bere subito tutto il contenuto della caraffa perch pu scatenare il vomito che pericoloso. Nota bene: il carbone vegetale in compresse che si usa normalmente non serve da antidoto, ma solo per diminuire le flatulenze e i gonfiori addominali.

Carbone attivato Lega molte molecole organiche Poco adsorbite molecole a basso PM, composti polariIdrocarburi Ferro Etanolo Acidi Cianuro Litio

Rapporto quantitativo !!

Carbone attivato Tecnica (Carbomixos granulare 50 gr)

Intubazione in soggetto anestizzato Dose: 1-4 g/kg Soluzione acquosa (200 mg/ml) 5-20 ml/kg 4-16 ml/kg

Soluzione in sorbitolo (250 mg/ml)

Carbone attivato in multidose Aumenta leliminazione di molte sostanze per: Dialisi intestinale (efflusso transluminale) Interruzione del circolo enteroepatico

Tecnica

Dose iniziale: 1-2 g/kg poi: 0.5 g/kg ogni 2-4 ore

Carbone attivato in multidose Attivo su sostanze con: Circolo enteroepatico Lunga emivita Ridotto Vd Ridotto legame alle proteine plasmatiche Pka basico Formulazione a lento rilascio Condizioni di insufficienza delle vie di eliminazione

Carbone attivatoCARBONE VEGETALE ATTIVATO NOME COMMERCIALE: galenico; Carbomix FORMA FARMACEUTICA: flaconi di polvere per uso orale, sospensione (Carbomix) INDICAZIONI: veleni assorbibili SOMMINISTRAZIONE: per os o per sonda gastrica: 0.5-1 g/kg a bolo seguiti da 0,25-0.50 g/kg ogni 2-3 ore per 3-4 volte. Nel caso la dose di tossico ingerito sia sconosciuta dose di attacco di 50/100 g e 50 gr ogni 4 ore finch il corbone non viene visto nelle feci o si notano miglioramenti clinici CONSERVAZIONE: armadio, in recipienti ben chiusi e al riparo dallumidit. REGISTRAZIONE: Italia DOSE UTILE: 3 flac. di Carbomix per paziente o 150 grammi di Carbone Vegetale galenico URGENZA: entro 30 minuti NOTE: Non usare in contemporanea associazione con ipecacuana. In alcuni casi anche gavage intestinale per perfusione continua (per es. in casi di intossicazione da Teofillina, con meccanismo di ricircolo enteroepatico) per 2448 ore Concomitante somministrazione di un lassativo cme il sorbitolo o il lattulosio potrebbe risultare utile nel caso della somministrazione ripetuta

1. Prevengono lassorbimento

Olio di vaselinaViene somministrato in caso di ingestione di sostanze liposolubili. Non assorbibile dalla mucosa intestinale: probabilmente solubilizza le sostanze che si sciolgono nei grassi prevenendone lassorbimento. La sua somministrazione (alla dose di 2-3 ml/kg di peso corporeo) deve essere seguita da un purgante salino. Indicazioni: ingestione di idrocarburi, olii essenziali, solventi organici e altre sostanze liposolubili.

CalcioImpedisce lassorbimento intestinale di fluoruri, acido ossalico e ossalati, rendendoli insolubili. Lapplicazione di calcio in formulazione gel al 2,5% viene utilizzata per le esposizioni cutanee ad acido fluoridrico.

1. Prevengono lassorbimento

Terra di FullerAdsorbe stabilmente e in misura superiore al carbone attivo (a livello del tratto gastroenterico) il paraquat e gli altri erbicidi dipiridilici. Viene usata in sospensione acquosa al 30% associata a solfato di magnesio 5%, alla dose di 500 1000 ml in successive porzioni refratte.

Blu di PrussiaIl blu di Prussia un colorante che non viene assorbito nel tratto gastroenterico e che viene utilizzato esclusivamente per os nella intossicazione da tallio. Si lega al tallio a livello intestinale e agisce con duplice meccanismo interrompendone il circolo enteroepatico e favorendone lescrezione fecale.

1. Prevengono lassorbimento Caolino (adsorbente/diluente) una roccia sedimentaria costituita prevalentemente da caolinite, un minerale silicatico delle argille. Il caolino ha un aspetto terroso e piuttosto tenero ed prodotto dall'azione dell'acqua meteorica sul feldspato.

Colestiramina (Questran)

una resina a scambio anionico cloridrata, che lega gli acidi biliari nell'intestino formando un complesso insolubile escreto via feci.

2. Formano con il tossico a livello gastroenterico composti meno lesivi

Dimeticone (Mylicon)Silicone idrorepellente a bassa tensione superficiale. E indicato nelle ingestioni di sostanze schiumogene: infatti, modificandone la tensione superficiale, elimina le bolle che si formano a livello gastrico per azione dei tensioattivi.

Sodio tiosolfato (o iposolfito)A livello gastrico inattiva, alla dose di 250 ml al 5%: iodio, ipocloriti, cromati, bicromati, clorati e permanganati. Viene impiegato, per via endovenosa, nella intossicazione da cianuri, con cui reagisce formando tiocianato, composto innocuo.

2. Formano con il tossico a livello gastroentericocomposti meno lesivi

Albume duovoLalbume duovo viene ritenuto utile nellingestione di sali di metalli pesanti (si formano proteinati di metallo, insolubili) e di caustici. Pu essere preparato in soluzione acquosa (pozione albumunosa: un albume in 100 ml di acqua) o lattea (pozione latteo-albuminosa: un albume in 100 ml di latte).

AmidoLamido inattiva, a livello gastrico, lo iodio, con formazione di ioduro di amido, composto di colore azzurro, insolubile. Viene utilizzato somministrando 20 30 g di amido (di frumento, di riso o di mais) sospeso in 300 400 ml di acqua o latte.

E indicato nellintossicazione da metanolo e glicole etilenico, di cui rallenta il metabolismo e quindi la formazione dei rispettivi metaboliti tossici; inibisce anche la comparsa della gravissima acidosi metabolica tipica di questi avvelenamenti. Etanolo e metanolo seguono vie metaboliche comuni essendo ossidati dagli stessi sistemi di enzimi: lalcool deidrogenasi che converte lalcool ad aldeide (acetaldeide e formaldeide rispettivamente), e laldeide deidrogenasi che converte laldeide ad acido (acido acetico e formico rispettivamente). Il meccanismo dazione delletanolo basato sul fatto che lalcool deidrogenasi metabolizza letanolo in modo preferenziale: infatti laffinit dellenzima per letanolo maggiore di 20 volte rispetto al metanolo. Letanolo pu essere somministrato, a seconda della gravit del caso, sia per os che per via endovenosa.CH3CH2OH CH3OH ALDH CH3COOH HCOOH

3. Inibiscono (o rallentano) la formazione di metaboliti Etanolo tossici

ADH

CH3CHO HCHO

Fomepizole, 4 metilpirazolo (Antizol-vet)Recentemente stato utilizzato con successo nelle intossicazioni da metanolo e da glicole etilenico anche il 4 metilpirazolo, antidoto che agisce come substrato competitivo per lenzima alcool deidrogenasi.

4. Spiazzano il tossico dal bersaglio (recettore)

Atropina

Antagonista specifico dellacetilcolina a livello delle terminazioni parasimpatiche (muscariniche) e delle sinapsi colinergiche centrali: trova indicazione nelle intossicazioni da sostanze ad azione colinomimetica o anticolinesterasica come esteri fosforici, carbamati, alcuni funghi (genere Clitocybe e Inocybe). La somministrazione di atropina blocca le manifestazioni di ipertono parasimpatico (sintomi muscarinici: bradicardia, miosi, salivazione, ipersecrezione bronchiale, broncospasmo, ecc.), caratteristiche di queste intossicazioni.

4. Spiazzano il tossico dal bersaglio (recettore)

Fisostigmina (Eserina salicilato)E un inibitore reversibile della acetilcolinesterasi che viene utilizzato nelle intossicazioni da farmaci e sostanze ad azione anticolinergica centrale, responsabili cio della Sindrome Anticolinergica Centrale (SAC): atropina, iosciamina, belladonna, scopolamina, parasimpaticolitici ad azione centrale, antistaminici, fenotiazine, antiparkinsoniani atropinosimili, antidepressivi triciclici, funghi (Amanita muscaria). La struttura chimica di amina terziaria le permette di attraversare la barriera ematoencefalica e di essere attiva quindi anche a livello centrale. Agisce elevando il tasso di acetilcolina e ripristinando quindi la conduzione colinergica.

4. Spiazzano il tossico dal bersaglio (recettore)

Atipamezolo (Antisedan)Antagonista specifico dei recettori 2 adrenergici. Indicato nelle intossicazioni da amitraz e da 2 agonisti ad azione analgesica.

Naloxone (Narcan)

E lantidoto specifico degli oppioidi

Flumazenil (Anexate)E lantidoto specifico delle benzodiazepine (BDZ). La molecola, una benzodiazepina sostituita, agisce selettivamente e con meccanismo competitivo a livello dei recettori benzodiazepinici centrali, per i quali ha un alto grado di affinit.

4. Spiazzano il tossico dal bersaglio (recettore)

OssigenoE lantidoto di scelta in tutte le intossicazioni accompagnate da ipossia. Le indicazioni allossigenoterapia sono rappresentate dallanossia anossica (es: respirazione di gas inerti o tossici in concentrazioni tanto elevate da diluire o annullare la concentrazione dellossigeno nellaria), dallanossia da deficit di trasporto (carbossi- e meta-emoglobina), dallanossia istotossica (cianuro) e dallanemia emolitica.

5.

Riattivano il bersaglio modificato dal tossico

Pralidossima (Contrathion)E il riattivatore della colinesterasi inattivata (fosforilata) dagli esteri fosforici. La riattivazione enzimatica efficace prevalentemente a livello delle placche neuromuscolari (recettori nicotinici) con rapido ritorno (in 10-40 minuti dopo la somministrazione) alla normale risposta del muscolo scheletrico: ci determina la normalizzazione delle escursioni diaframmatiche e della funzionalit respiratoria. A livello dei recettori muscarinici, invece, il farmaco ha unazione modesta. Gli effetti centrali degli organofosforici non rispondono alla pralidossima poich il farmaco, un composto ammonico quaternario, non attraversa la barriera ematoencefalica. Lefficacia dellantidoto risulta strettamente legata al tempo intercorso fra lintossicazione e lintervento terapeutico: il legame tossicoacetilcolinesterasi pu essere scindibile solo per un breve tempo (caratteristico per ogni estere fosforico) dopo il quale, in seguito a un processo definito invecchiamento del legame, lantidoto non risulta pi efficace. La terapia viene iniziata (e continuata) in base al monitoraggio delle colinesterasi del paziente. La pralidossima controindicata nelle intossicazioni da carbamati.

5.

Riattivano il bersaglio modificato dal tossico

Blu di metilene

Il blu di metilene agisce come catalizzatore delle reazioni ossidoriduttive mediante le quali vengono trasferiti elettroni alla metaemoglobina (metHb); esso riattiva lHb riconvertendo il Fe+++ in Fe++. La presenza di metHb pu essere grossolanamente accertata con due metodi: (i) il campione di sangue appare color cioccolato e non cambia con lesposizione allossigeno; (ii) in presenza di metHb laggiunta al sangue di cianuro di potassio in soluzione 1:100 fa virare il colore da cioccolato a rosa. Viene somministrato molto lentamente per via endovenosa e in soluzione all1% alla dose di 1-2 mg/kg. Pu essere necessario ripetere altre dosi senza superare i 7 mg/kg, dose alla quale il blu di metilene diventa esso stesso metaemoglobinizzante. La terapia delle intossicazioni da sostanze metaemoglobinizzanti (es. anilina, nitriti, nitrati, nitrobenzene, fenazopiridina, ecc.) consiste nelle misure generali atte ad allontanare il veleno non ancora assorbito, quali il lavaggio della cute con acqua e sapone, e nel ripristino della capacit di trasporto dellossigeno nel sangue prima che si siano verificati danni anossici parenchimali irreversibili.

6. Apportano componenti depletate dal tossico

N-Acetilcisteina (NAC)L N-acetilcisteina lantidoto essenziale delle intossicazioni acute da paracetamolo; stata utilizzata con successo nella terapia degli avvelenamenti da Amanita phalloides, fosforo, piombo, idrocarburi alogenati, e viene utilizzata sperimentalmente in altre intossicazioni. Lazione antidotica determinata dallapporto di cisteina (prodotta dallidrolisi della NAC) e di gruppi SH che rispettivamente agiscono come precursore del glutatione e favorendo la riduzione del glutatione ossidato. Nel corso di trattamento antidotico con NAC sempre necessario assicurare al paziente una buona diuresi (far bere molta acqua se trattamento per os; diuresi forzata se trattamento per via endovenosa). Luso di questo antidoto per os consigliabile in tutti i casi, anche solo sospetti, di intossicazione acuta o subacuta da agenti a potenziale lesivit epatica. La somministrazione pu essere effettuata per os diluita in bevanda gradevole oppure per via endovenosa diluita in soluzione glucosata al 5%.

7. Sorpassano lazione del tossico

Ossigeno iperbaricoLossigenoterapia iperbarica stata utilizzata in diverse intossicazioni: barbiturici, funghi, idrocarburi, esteri fosforici, monossido di carbonio, cianuri. Probabilmente questo tipo di terapia efficace anche nelle intossicazioni da idrogeno solforato (H2S) e tetracloruro di carbonio.Coma Sincope Convulsioni Perdita di coscienza Confusione mentale Deficit neurologici focali Gravidanza Acidosi metabolica Aritmie ventricolari Segni o sintomi di ischemia cardiaca Bambini INDICAZIONI

8. Chelano il tossico rendendolo inattivoK1

METALLO + AGENTE CHELANTEK2

COMPLESSO CHIMICO prodotto della chelazione

L'edetato calcico disodico (CaNa2EDTA) una molecola in cui il calcio chelato da un legame esadentato e pu essere spostato dai metalli, provvisti rispetto ad esso di maggiore affinit verso gli stessi punti leganti, formando cos un composto chelato prontamente eliminabile per via renale:

2 Na+

I metalli che possiedono maggiore affinit per il calcio verso l'EDTA disodico sono il piombo, lo zinco ed il rame.

8. Chelano il tossico rendendolo inattivo

IdrossicobalaminaLidrossicobalamina (vitamina OH-B12) lega il gruppo CN in tutti i compartimenti (tratto gastroenterico, compartimento centrale, organi bersaglio) con formazione di un composto atossico (cianocobalamina o vitamina B12); il rapporto ottimale di 26 mg CN-/1346 mg di idrossicobalamina. La dose consigliata, negli avvelenamenti da cianuri medio-gravi, di 2-4 g di idrossicobalamina ripetuti in boli ravvicinati a circa 5 min di distanza luno dallaltro; insieme allidrossicobalamina viene somministrato anche il sodio tiosolfato.

Siero antiofidicoLutilit del trattamento con siero deve essere valutata nei confronti del pericolo di ipersensibilit da siero; episodi di asma e allergia nellanamnesi sono perci una controindicazione relativa alluso del siero. Il siero deve essere somministrato solo in presenza di segni di avvelenamento sistemico (vomito, ipotensione, leucocitosi, alterazioni della coagulazione).

8. Chelano il tossico rendendolo inattivo

FABI Fab hanno sostituito gli anticorpi interi perch presentano caratteristiche generali e farmacocinetiche indubbiamente vantaggiose: non sono di per s antigenici, hanno un volume di distribuzione maggiore, emivita di distribuzione e di eliminazione pi brevi, una clearance renale decisamente superiore grazie al minor peso molecolare. Gli effetti indesiderati della terapia con Fab sono rappresentati da reazioni allergiche (legate alla eterogenicit, in quanto preparati da pecore) e ipokaliemia da sblocco della attivit della ATPasi di membrana. Esistono Fab-antidigitale e Fab-antivipera, ma sono molto costosi.

9. Accelerano la formazione di metaboliti non tossici

Sodio tiosolfato (o iposolfito)Il CN- viene normalmente trasformato in vivo, ad opera della rodanasi, in tiocianato, composto completamente innocuo. Tuttavia in caso di intossicazione questo processo metabolico troppo lento, a causa della limitata disponibilit di donatori di zolfo. Luso del tiosolfato accelera la detossificazione del CN-, purch la dose somministrata sia adeguata. Viene perci usato, nel trattamento dellintossicazione cianidrica, in infusione endovenosa lenta alla dose di 0,3-0,5 g/kg (in soluzione al 25%).

9. Accelerano la formazione di metaboliti non tossici

Sodio tiosolfato (o iposolfito)Il recettore dell'azione del CN- il Fe3+ delle emoproteine tissutali (citocromossidasi mitocondriale), l'inibizione da cianuro delle citocromossidasi conduce al blocco della catena respiratoria cellulare (anossia istotossica). L'antidoto in questa intossicazione fatto produrre dall'organismo:

NO2- + 2Hb++ x O2 + H2O

NO3- + 2Hb+++ x OH- + O2

La neutralizzazione dello ione CN- pu avvenenire ad opera del Fe3+ della metaemoglobina. Il complesso ciano-metaemoglobina dissociabile ed il CN- viene eliminato dal rene come tiocianato, dopo l'intervento della solfotransferasi mitocondriale (rodanasi), enzima che catalizza lo spostamento dello zolfo dal tiosolfato al cianuro.

Na2S2O3 + CNTiosolfato di sodio Cianuro

Na2SO3 + SCNSolfito di sodio Tiocianato

9. Accelerano la formazione di metaboliti non tossici

Sodio tiosolfato (o iposolfito)

Idr Cob

Tio solf

NaNO2

10.

Accelerano leliminazione del tossico intossicazione da ossido di carbonio, gas tossici

a. Per via inalatoria: inalatoria

Ossigeno:

b. Per via digerente:

Blu di Prussia:c. Per via renale

intossicazione da tallio

Carbone attivato in multidose: barbiturici, digitalici Sodio bicarbonato: acidi deboli (FANS, barbiturici) Cloruro dammonio: basi deboli (amfetamine, oppioidi)

ANTIDOTI IN MVTOSSICOParacetamolo

ANTIDOTON-acetilcisteina

DOSAGGIODose iniziale:140 mgkg 70 mgkg ogni 6 ore, per almeno 7 trattamenti 0.2 mg/kg Cane: 5,5 ml/kg ogni 4 ore per 5 trattamenti, poi ogni 6 ore per 4 trattamenti Gatto: 5 ml/kg ogni 6 ore per 5 trattamenti, poi ogni 8 ore per 4 trattamenti Dose iniziale: 20 mg/kg in una soluzione al 5% 15 mg/kg a 12 e 24 ore 5 mg/kg a 36 ore

VIAOrale

CONTROINDICAZIONIIncompatibile con agenti ossidanti, anfotericina B, tetracicline, eritromicina, ampicillina, acqua ossigenata Bicarbonato di sodio

Anticolinesterasici Glicole etilenico

Atropina solfato Etanolo (20%)

IV-1/4 SC-3/4 IV

IV

4-metilpirazolo

IV

Non raccomandato per il gatto

TOSSICOArsenico

ANTIDOTODimercaprolo (BAL)

DOSAGGIO6 mg/kg ogni 8 ore per 35 giorni; monitorare la funzionalit renale durante la terapia 500-1000 mg al giorno 10-15 mg/kg due volte al giorno

VIAIM

CONTROINDICAZIONI

Rame (cane) (epatotossicit)

Acido ascorbico D-Penicillamina

Orale Orale Orale IV

Rame (pecora)

Molibdato di ammonio Tetratiomolibdato di ammonio (intossicazione acuta) Vitamina K1 (fitonadione)

200 mg al giorno per 3 settimane 1.7-3.4 mg al giorno: tre trattamenti a giorni alterni

Anticoagulanti

2-5 mg/kg al giorno per 1 settimana (1 generazione) 2-5 mg/kg al giorno per 6 settimana (3 generazione)

IV, orale

IV, orale

TOSSICOCianuro

ANTIDOTONitrito di sodio Sodio tiosolfato EDTA bisodico di calcio

DOSAGGIO22 mg/kg 660 mg/kg 110 mg/kg al giorno diviso in tre-quattro dosi; diluito a 1g/ml in destrosio al 5% 110 mg/kg per 1-2 settimane 30 mg/kg 4 volte al giorno

VIAIV IV

CONTROINDICAZIONI

Piombo

IV

D-Penicillamina Metaemoglobinemia (gatto) Nitrato, nitrito, clorato (grossi animali) Insetticidi organofosforici Veleno di vipera Zinco Acido ascorbico Blu di metilene (1%) Pralidossima cloridrato Siero antiofidico EDTA bisodico di calcio

Orale Orale

4-15 mg/kg; pu essere ripetuto dopo 6-8 ore 10-15 mg/kg 2-3 volte al giorno 1 fiala in infusione lenta Vedi piombo

IV

Incompatibile con materiale alcalino e sostanze ossidanti o riducenti

IV IV

ANTIDOTI PER GROSSI ANIMALI(quantit da stoccare in un Centro Antiveleni Veterinario in base allefficacia e al prezzo)

Sodio tiosolfato Calcio EDTA Blu di metilene Carbone attivato Atropina

20 kg 5 kg 0,5 kg 100 kg 500 ml