Università degli Studi di Brescia

Centro UniversitarioD.I.F.F.

Istituto Clinico Città di Brescia

LL’’APPROCCIO FARMACOLOGICOAPPROCCIO FARMACOLOGICO

Sandra SigalaSezione di FarmacologiaScuola di Specializzazione in Farmacologia MedicaFacoltà di Medicina e Chirurgia e Istituto Clinico Città di BresciaCentro D.I.F.F. di Documentazione Informazione e Formazione sul Farmaco Università degli Studi di Brescia

conversione di stimoli termici, meccanici e/o chimici a segnale neuronale: partenza del potenziale d’azione

trasmissione del segnale dalla periferia al centro, con la propagazione dello stimolo nocicettivo dal sito lesionato ai centri corticali di percezione del dolore

trasmissione del segnale dalla periferia al centro, con la propagazione dello stimolo nocicettivo dal sito lesionato ai centri corticali di percezione del dolore

neuroplasticità

neuroplasticità

neuroplasticità

aree corticali sensitive, emozionali e cognitive

J Pain. 2010 Sep 16. [Epub ahead of print]

IL RAZIONALE DELLE ASSOCIAZIONI

Pharmacological interaction. A therapeutic focus within the context of chronic pain management is how to maximize therapeuticefficacy while minimizing deleterious side effects. Two generalapproaches are often used to address this issue.

The first approach is based on the notion that two compounds (eg, NSAID and opioid analgesic) may have additive effects if they target complementary pathways or mechanisms of a common clinical condition. Thus, it is possible to obtain the same pharmacological effect with twocompounds each at a lower dose than is necessary to produce the sameeffect with either compound alone.

The second approach to minimize side effects is with a drug combinationin which at least one of the drugs is included specifically to counter sideeffects of another drug in the combination (eg, diclofenac and misoprostol).

J Pain, Sept 16, 2010, [Epub ahed of print]

II gradino:Dolore lieve-moderato: 5- 6

oppioidi deboli + analgesici non oppioidi+ adiuvanti

III gradino: Dolore severo: 7-10

oppioidi forti+ analgesici non oppioidi+ adiuvanti

I gradino: Dolore lieve: 1- 4

analgesici non oppioidi+ adiuvanti

IV gradino: Dolore non trattabileTecniche microinvasive

neurostimolatori spinali e cerebrali

pompe programmabilitecniche neurolesive

Usare farmaci in continuo e NON al bisognoQuando possibile, la prima scelta è per via oraleTrattamento personalizzatoInefficacia di un gradino passare al successivo

La scelta di un principio attivo e della via di somministrazione dipende da diversi fattori:

intensità del dolore

tipo di dolore

durata prevista del trattamento

condizioni generali del paziente

terapie associate

BY THE MOUTHBY THE CLOCK

BY THE LADDER

BY THE CLOCK: Gli oppioidi a lungo rilascio consentono ai pazienti di focalizzarsi maggiormente sulle attività che caratterizzano la loro vita invece che sul loro dolore. Questi farmaci permettono inoltre di migliorare l’aderenza al trattamento e ridurre l’ansia derivante dal dolore.

Pain Pract. 9: 468-79, 2009

BREAKTHROUGH PAIN - DOLORE EPISODICO INTENSOAumento transitorio dell’intensità del dolore, in un paziente con un dolore di base ben controllato da una terapia analgesica somministrata in modo continuativo mediante farmaci oppioidi

Morfina cloridrato

Preparazione fentanil “lolli-pop”: emivita di circa 7 ore

Preparazione di fentanil che sfrutta una reazione di effervescenza in seguito al contatto con la saliva: le compresse devono essere collocate in bocca vicino ad un molare, tra guancia e gengiva, e trattenute per il tempo sufficiente al loro scioglimento. Ha un assorbimento maggior rispetto alla preparazione “lolli-pop” ed un’emivita di circa 22 ore

In sviluppo: Nasalfent - spray rinologico a base di fentanil citrato

“Moreover, the development of clinical comorbidities such as depression and sleep disorders is also the rationale for the use of the combination drugtherapy in the clinical setting”

I FARMACI ADIUVANTIPossono migliorare l’analgesia: DIRETTAMENTE INDIRETTAMENTEContribuiscono al TRATTAMENTO DEGLI EFFETTI COLLATERALI

ANTICONVULSIVANTIANESTETICI LOCALICORTICOSTEROIDINEUROLETTICI…(?)

ANTIDEPRESSIVIANSIOLITICI MIORILASSANTIANTISPASTICI

TRATTAMENTO DELLA STIPSIANTIEMETICISTIMOLANTI LA MINZIONEPSICOSTIMOLANTI

LE VIE DISCENDENTI DEL DOLOREModulazione endogena discendente del dolore (inibitoria):

Corteccia somatosensorialeIpotalamo e amigdalaArea grigia periacqueduttaleNucleo del rafe e altre aree della

regione rostrale del bulbo

TramadoloTapentadolAntidepressivi:TCA, SSRI, SNRI

azione diretta sugli interneuroni delle corna dorsali da cui originano le vie ascendenti dolorifiche del II ordine

Quali neurotrasmettitori?Endorfine SerotoninaNoradrenalina

AntiepiletticiAnestetici locali

LA TRASMISSIONE DEL POTENZIALE D’AZIONE

METILNALTREXONE

N Engl J Med 2008;358:2332-2343

Primary Outcomes, Response at 13 Days, and the Time to Response

Treatment of opioid-induced constipation with oralNALOXONE: a pilot study. Clin Pharmacol Ther. 52: 90-5, 1992

First-pass glucuronidation limits systemic bioavailability of oralnaloxone. This study was designed to determine if oral naloxone could reverse opioid-induced constipation without precipitatingabstinence or recrudescence of pain in opioid-dependentindividuals.

Concentrations of unmetabolized and total naloxone, includingnaloxone glucuronide, were measured by radioimmunoassay.

A dose-related increase in symptoms of laxation resulted in allthree opioid-dependent patients studied that paralleled the increasein active and total naloxone plasma levels.

Withdrawal symptoms occurred with plasma naloxone area under the plasma concentration-time curves above 550 ng/min/ml and with dosing intervals less than 3 hours.

Oral naloxone ameliorates opioid-induced constipation in opioid-dependent persons. Titration of dose to a maximum of 12 mg at least 6 hours apart may be needed to avoid adverse reactions

OSSICODONE/NALOXONE CRPhase II trial. Eur J Pain 13: 56-64, 2009

“The primary local effect ofnaloxone is at the intestinal wall, presumably at the site of the opioidreceptors in the myenteric plexusand other neural and endocrine cellin the intestine”

Combined oral prolonged-release oxycodone and naloxone in opioid-inducedbowel dysfunction: review of efficacy and safety data in the treatment ofpatients experiencing chronic pain.

Expert Opin Pharmacother. 11: 297-310, 2010

CAPSAICINA

La capsaicina è un agonista selettivo del TRPV1(recettore vanilloide potenziale transiente 1), espresso dalle terminazioni nervose nocicettive

Il cerotto all’8% rilascia in modo rapido la capsaicina, che determina rapidamente una sovrastimolazione del recettore seguita però altrettanto rapidamente da desensitizzazione

I RECETTORI NON SONO PIÙ IN GRADO DIRISPONDERE AGLI STIMOLI

Il recettore TRPV1 è attivato anche da sostanze contenute nel pepe nero, nell’aglio, nella canfora e dagli endocannabinoidiANANDAMIDE e N-ARACHIDONYL-DOPAMINA

L’effetto dura a lungo (fino a 12 settimane per 60 min di applicazione) perché la capsaicina determina anche la riduzione della densità dei terminali nervosi. L’effetto terapeutico termina quando sia ha la re-innervazione dei terminali che esprimono TRPV1

INOLTRE

L’applicazione locale di capsaicina determina deplezione della sostanza P dalle terminazioni nervose, provocando vasodilatazione (e quindi calore) e riduzione del dolore (viene depleto un neurotrasmettitore algogeno)

L’azione è prevalentemente sulle fibre C non mielinizzate, che trasmettono soprattutto dolore cutaneo e prurito patologico

A differenza degli anestetici locali, elimina solo la sensazione algogena, senza modificare altri parametri (per esempio il tatto: v. anestetici locali)

IL FUTURO…

• Il NGF è secreto da macrofagi e cellule di Schwann dopo danno nervoso, èanche secreto dai cheratinociti della cute. Regola l’eccitabilità dei nocicettori, alterando l’espressione dei canali al Na+, di recettori e neuropeptidi coinvolti nella trasmissione del dolore

• Il NGF partecipa ai processi di riparo dalle fratture ossee ed alla re-innervazione ed è espresso da numerose cellule presenti nella matrice ossea, incluse cellule mesenchimale, cellule stromali ed endotelio

Il tanezumab riduce significativamente il dolore articolare in pazienti con artrosi alle ginocchia. Clinical Trial NCT00394563: 450 pazienti con artrosi di grado moderato osevero, randomizzati a ricevere tanezumab o placebo. Tanezumab ha ridotto di una percentuale compresa tra il 45% e il 62% il dolore alle ginocchia rispetto a una riduzione del 22% ottenuta con placebo (Lane et al, NEJM 2010).

Tuttavia, questo studio (ed altri sull’uso di tanezumab nell’artrosi dell’anca) è stato sospeso per il profilo di sicurezza: alcuni pazienti che ricevevano tanezumab hanno dovuto ricorrere a sostituzione articolare con protesi.

Gli autori del trial commentano che probabilmente, l’ effetto analgesico di tanezumab potrebbe aver indotto i soggetti che soffrono di questa patologia a diventare fisicamente più attivi e a svolgere attività non adatte alle proprie condizioni, accelerando così il decorso della malattia e peggiorando il danno articolare

Cancer Res. 65: 9426-35, 2005

NON SONO LE CELLULE TUMORALI CHE PRODUCONO NGF, MA LE CELLULE INFIAMMATORIE, STROMALI E DELLA RISPOSTA INFIAMMATORIA ASSOCIATE ALLA MASSA NEOPLASTICA. IL NGF PRODOTTO DA QUESTE CELLULE STIMOLA LE TERMINAZIONI NERVOSENOCICETTIVE ATTRAVERSO IL LEGAME CON IL SUO RECETTORE trkA.

CORRIERE DELLA SERA 13 gennaio 2011 Oppioidi, un tabù duro da abbattere

MILANO - Il dolore cronico, in Italia, ha il volto di una casalinga intorno ai 60-65 anni. Soffre soprattutto a causa di artrosi, osteoporosi o artrite reumatoide, oltre che per un tumore, e attende di solito più di tre mesi prima di richiedere una visita. Lo rivelano due sondaggi presentati a Milano nell’ambito della Giornata senza dolore. E se a nove mesi dal varo della legge 38 si raccolgono i primi apprezzabili risultati, dal confronto fra medici e pazienti emerge chiara una necessità: abbattere le resistenze culturali sui farmaci oppiacei e renderli finalmente davvero disponibili a chi ne ha bisogno.

Quando raggiungono gli ambulatori specialistici, indirizzati dal medico di famiglia (38 per cento dei casi) o da un familiare (24 per cento), tre italiani su dieci hanno trascurato la salute al punto di necessitare ormai di qualcuno che li assista nelle attività quotidiane.

Le note dolenti arrivano quando si parla della prescrizione di oppioidi per il trattamento del dolore: nel 37% dei pazienti questa opzione terapeutica non viene considerata, nonostante la reperibilità di questi farmaci nelle farmacie italiane sia garantita nell’82% dei casi. Con la legge 38/2010 oppioidi e cannabinoidi sono ufficialmente diventati più facili da prescrivere, con il ricettario ordinario che ha preso il posto di quello speciale, ma quello contro morfina e farmaci oppiacei è un vero e proprio tabù, che va fatto crollare con una maggiore informazione, rivolta sia al personale medico che ai diretti interessati e ai loro familiari.

Vera Martinella (Fondazione Veronesi)