Gestione pratica del paziente HCC in trattamento con sorafenib

Sorafenib: duplice meccanismo d‘azione

Modified from Wilhelm S, et al. Mol Cancer Ther 2008; 7: 3129–40

PDGFVEGF

PDGFVEGF

GF

GFR

x

x

PDGF-BB

xx

x

VEGF-C

Paracrine stimulation

MEK P

Raf-1 P

Mitochondria

x

RAS

P

x

ProliferationSurvival

ERK P

MEK P

Raf-1 P

RAS

PDGFR- P P P

VEGFR-2

VEGFR-3

sorafenibX

Angiogenesis: DifferentiationProliferationMigrationTubule formation

Apoptosis

Mitochondria

Nucleus

VEGF-A

Apoptosis

HIF-2ERK P

HIF-1

Nucleus

Cellula tumorale Cellula endoteliale

Sorafenib inibisce sia le Raf chinasi sia le tirosin chinasi recettoriali coinvolte nella proliferazione tumorale, nella sopravvivenza cellulare e nell’angiogenesi

Studio SHARP: eventi avversi

Llovet JM et al. NEJM 2008; 24;359(4):378-90

Evento avverso

Sorafenib (n=297) Placebo (n=302) p

Qualsiasi grado Grado 3 Grado 4

qualsiasi grado Grado 3 Grado 4

Qualsiasi grado Grado 3 o 4

Incidenza globale 80 52

Sintomi costituzionali

Fatigue 22 3 1 16 3 <1 0.07 1.00

Calo ponderale 9 2 0 1 0 0 <0.001 0.03

Disturbi dermatologici

Alopecia 14 0 0 2 0 0 <0.001 NA

Secchezza cutanea 8 0 0 4 0 0 0.04 NA

Reazione cutanea mano-piede 21 8 0 3 <1 0 <0.001 <0.001

Prurito 8 0 0 7 <1 0 0.65 1.0

Rash o desquamazione 16 1 0 11 0 0 0.12 0.12

Altro 5 1 0 1 0 0 <0.001 0.12

Disturbi gastrointestinali

Anoressia 14 <1 0 3 1 0 <0.001 1.00

Diarrea 39 8 0 11 2 0 <0.001 <0.001

Nausea 11 <1 0 8 1 0 0.16 0.62

Vomito 5 1 0 3 1 0 0.14 0.68

Alterazioni della voce 6 0 0 1 0 0 <0.001 NA

Ipertensione 5 2 0 2 1 0 0.05 0.28

Disfunzione epatica <1 <1 0 0 0 0 0.50 0.50

Dolore addominale non altrimenti specificato 8 2 0 3 1 0 0.007 0.17

Sanguinamento 7 1 0 4 1 <1 0.07 1.00

Quali degli effetti collateralidella terapia con sorafenib sonodi rilievo nel paziente cirrotico?

Lieve Severa

Valutazione e gestione di diarrea/vomito

Rilevanza clinica solo se cronicamente non

gestita

Diarrea-Vomito

• Stop Lattulosio• Esame delle feci• Reintegro idro-elettrico• Diagnosi differenziale

DisidratazioneDisionemia

Ipoalbulinemia

• Stop Lattulosio• Stop Sorafenib• Diagnosi differenziale• Reintegro idro-elettrico graduale

EncefalopatiaInsuff. renale

Ascite

S.Fagiuoli e Gruppo di lavoro sull’Epatocarcinoma - Gestione della terapia medica dell’epatocarcinoma - Springer 2011

Valutazione diagnostica della diarrea

Corretta caratterizzazione/stadiazione della diarrea: numero di scariche, urgenza, corretta assunzione di farmaci sintomatici, incidenza su PS del paziente (il percepito del paziente potrebbe non corrispondere al grado reale del problema, per un elevato impatto sulla qualità di vita esercitato dal disturbo)

• Valutazione dei fattori di rischio che, in caso di diarrea, potrebbero portare a scompenso della cirrosi

• Esclusione delle cause di diarrea facilmente eliminabili, per es. verificare la concomitante assunzione di farmaci (per es. lattulosio) o di antibiotici


Gestione terapeutica della diarrea

• Suggerimenti al paziente sull’alimentazione:evitare restrizioni, ma seguire una dieta varia, completa ed equilibrata con il corretto apporto di proteine, carboidrati e fibre (per es. dieta zona)

• In caso di diarrea di grado 1-2 seguire il decorso clinico del paziente, somministrare terapia antidiarroica con uno dei farmaci riportati a seguire e considerare un’eventuale riduzione del dosaggio di sorafenib: racecadotril loperamide octreotide

• In caso di diarrea di grado superiore o uguale a 3 sospendere il trattamento con sorafenib


↑ Met. Azoto

Astenia - Anoressia

IpoalbuminemiaCarenze nutrizionali

Definizione

↑ Catabolismo muscolare

Ipomobilità↓ Tono muscolare

Insuff. renale Ascite

Infezioni Encefalopatia Edemi declivi

Supplemeni nutrizionali e vitaminici nel cirrotico

Valutazione e gestione da astenia/anoressia


Scelta priorità delega dei

compiti

Rilassamento attività

piacevoli

Terapia Casuale

Algoritmo per il trattamento della fatigue cancro-correlata

Infezione

Febbre

Disidratazione

Cachessia

Ipotiroidismo, ipogonadismo

Depressione

Disturbi del sonno

Anemia

Sedativi

Squilibrio elettrolitico

Antibiotici

Antipiretici

Idratazione

Farmaci Nutrienti?

Sostituzione ormonale

Antidepressivi

Ipnosi, igiene del sonno

Epo/DarbopoietinaTrasfusioni?

Riduzione dose rotazione farmaci

Riequilibrio

Stimolanti

Steroidi

Trattamento farmacologico

Trattamento non farmacologico

Terapia Sintomatica

Esercizio fisico

Conservazione energia

Diario

Ripristino energia

Modafinil, metilfenidato


La Fatigue: nella pratica clinica

La severità di questa manifestazione andrebbe sempre valutata tramite scale/sistemi di classificazione (ad es. quelli del NCI e del NCCN)

Nei pazienti con fatigue cancro-correlata è importante stabilire la presenza di comorbilità che potrebbero peggiorare la sintomatologia

La diagnosi precoce di fatigue favorisce una maggiore efficacia del suo trattamento, in particolare nel paziente cirrotico con HCC (in cui è spesso sottovalutata)

Un approccio valido alla fatigue cancro-correlata comprende una sua corretta valutazione, la correzione delle eziologie e la terapia sintomatica (farmacologica e non)

Le linee guida NCCN per il trattamento della fatigue da cancro indicano gli interventi farmacologici più adatti tuttavia non sono sempre applicabili al paziente cirrotico con HCC

Nei pazienti cirrotici con HCC l’approccio nutrizionale rappresenta la terapia più corretta della fatigue cancro-correlata


↑ Met. Azoto

Sindrome mano-piede

↑ Catabolismo muscolare

Ipomobilità↓ Tono muscolare

Encefalopatia

Idratazione cuteEvitare traumi

Mantenimento tono muscolare (fisioterapia/TENS)

Valutazione e gestione della sindrome mano-piede

Rischio uso FANS

Infezioni

Edemi declivi Cellulite Disfunzione

renale


↑ Bilirubina mistaCitolisi

Non segni Eco

Ittero

Epacellulare

Progressione (epatopatia, neoplasia)

Danno IatrogenoDanno Iatrogeno

A componente mista Ostruttivo

Danno Iatrogeno

↑ Bilirubina direttaCitolisi

Dilatazione vie biliariProgressione malattia

STOP farmaco?Mod. Dosaggio?

Rivalutazione clinica

Valutazione e gestione dell’ittero


Azione duplice

Sanguinamento Varici

Effetto anti-angiogenetico

Integrità pareti vasali

Aumento rischio?

Delicato equilibrio ↓ RISCHIO↑ RISCHIO

+ –++

Integrità pareti vasali

ControlloHCC

Efficacia

↓ Fibrosi sinusoidale↓ Danno epatico

Effetto anti-fibrotico?

Riduyione pressione portale

Sorafenib e rischio di sanguinamento delle varici


Sorafenib e ipertensione arteriosa…

E’ da ricordare che la cirrosi induce vasodilatazione arteriosa periferica con conseguente ipotensione arteriosa ciò potrebbe essere la causa di una minore l’incidenza di ipertensione arteriosa negli studi in pazienti con carcinoma epatocellulare rispetto a quella rilevata in studi in altre patologie oncologiche

(12% per tutti i gradi nello studio TARGET vs 5% per tutti i gradi nello studio SHARP)

Spinzi New Engl J Med 2008; 359 (23): 2497-8

Gestione clinica dell’epatopaticodurante terapia con sorafenib

1. Proseguire follow-up dell’epatopatia

2. Prevenzione scompenso

3. Gestione dello scompenso

4. Adeguamento terapia con sorafenib a evoluzione dell’epatopatia sottostante


Gestione clinica dell’epatopaticodurante terapia con sorafenib

In caso di scompenso o insorgenzadi complicanze …

Emorragia digestiva

Ascite, PBS

Encefalopatia epatica

Sindrome epatorenale

COME COMPORTARSI(riduzione dosaggio, sospensione, per quanto)?


Considerare una dose ridotta di sorafenib di 400mg/die per 7-28 giorni

Trattamento topico/sintomaticoInterrompere il trattamento per almeno 7 giorni o fino a tossicità di grado 0-1

Grado 1 Grado 2 Grado 3

Adeguato supporto al paziente

Continuare il trattamento con

Sorafenib

Riprendere il trattamento ad un dosaggio inferiore

Se i sintomi si risolvono incrementare la dose

Se i sintomi persistono, interrompere il trattamento per 7 giorni o fino a tossicità di grado 0-1

Riprendere Sorafenib a dose ridotta di 400mg/die

Suggested Interventions for Skin Toxicity

Se la tossicitä si mantiene ad un grado 0–1 per 7-28 giorni, incrementare la dose di un livello

Riassunto delle caratteristiche di prodotto NexavarS.Fagiuoli e Gruppo di lavoro sull’Epatocarcinoma - Gestione della terapia medica dell’epatocarcinoma - Springer 2011

PER LA PRATICA CLINICA

Prima di iniziare la terapia con sorafenib è opportuno: stadiare correttamente la cirrosi e l’epatocarcinoma, adottare misure preventive per evitare lo scompenso epatico, effettuare controlli/trattamenti per gestire o ritardare l'evoluzione della cirrosi e prevenirne le complicanze

Durante la terapia con sorafenib è opportuno: effettuare regolari visite di controllo (inizialmente mensili), riconoscere e trattare gli effetti collaterali della terapia, monitorare l'epatopatia, riconoscere e trattare tempestivamente le complicanze e valutare l'efficacia del trattamento

Gli effetti collaterali della terapia potenzialmente in grado di scompensare la cirrosi includono vomito e diarrea severi, fatigue, reazione cutanea mano-piede, ittero, sanguinamento delle varici esofagee, piastrinopenia e neutro/linfopenia e interazioni farmacologiche


Gestione pratica del paziente HCC in trattamento con sorafenib

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