05/03/2009

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GENETICA ED ALIMENTAZIONE:PROSPETTIVE PER INTERVENTI PRECOCI DI

EDUCAZIONE ALIMENTARE

Dr. Maria Chiara Bassi

OUTLINE

QUALE RELAZIONE NUTRIZIONE E GENETICA?

• Che cos’è l’epigenetica?

• Origine embrionale della salute e di alcune malattie

• Epigenetica e regolazione genica

( effetto dell’alimentazione intrauterina e nella prima infanzia sulla metilazione

del DNA)

• Domande emergenti: come la dieta influenza L’EPRESSIONE del DNA e quali

sono i rapporti fra epigenetica e nutrizione.

• Quali regioni del DNA sono sensibili?

CHE COS’E’ L’EPIGENETICA?

EPI- DAL GRECO “epi” (sopra)

EPIGENETICA: “SOPRA” LA GENETICA, ovvero “SOPRA” IL DNA

ALTERAZIONI MITOTICHE EREDITABILI A CARICO DEL POTENZIALE DI ESPRESSIONE DEI

GENI CHE NON SONO CAUSATE DA CAMBIAMENTI NELLA SEQUENZA NUCLEOTIDICA

LE ALTERAZIONI EPIGENETICHE NON COINVOLGONO ALCUNA

MODIFICAZIONE DELLA SEQUENZA NUCLEOTIDICA PRIMARIA DEL DNA

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FENOTIPO ADULTO

FETAL PROGRAMMING

GENOTIPO

EFFETTI TRANSGENERAZIONALI

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IL DNA è IL MATERIALE GENETICO

COMPOSIZIONE E STRUTTURA

IN CHE FORMA SI TROVA IL DNA NEL NUCLEO?

• CI SONO 3 BILIONI DI NUCLEOTIDI

• SI STIMA CHE IL DNA DI UNA CELLULA SE “STIRATO” POSSA

ASSUMERE LA LUNGHEZZA DI CIRCA 2 METRI

• COME RIESCE A STARE IN UN NUCLEO DELLE DIMENSIONI DI CIRCA

10-100μm?

DIVISO IN SEZIONI DISCRETE: CROMOSOMI

ALTAMENTE CONDENSATO AVVOLTO E RIAVVOLTO A PROTEINE

(ISTONI, NUCELOSOMI…..)

DNA E PROTEINE FORMANO LA CROMATINA

CONDENSATO IN CROMOSOMI ALL’INTERNO DEL NUCLEO

ALTERAZIONI NEL PROFILO DI METILAZIONE SONO LEGATI

AD ALCUNE MALATTIE

ALTERAZIONI NEL PROFILO DI METILAZIONE E CELLULE CANCEROSE:

• IPOMETILAZIONE DEL DNA PORTA A “silenziamento”

•(mancata espressione) DI TUMOR-SUPPRESSOR GENES

• IPOMETILAZIONE DEL DNA PORTA A “instabilità genetica”

HUMAN IMPRINTING DISORDERS

(PRADER-WILLI/Angelman syndrome, Beckwith-wiederman syndrome…)

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I DNA METHYLATION PROFILES POSSONO ESSERE

MODIFICATI DALL’ESPOSIZIONE A CERTI AMBIENTI QUALI:

• NUTRIENTI (LIVELLO DI FOLATI)

• TOSSINE, VELENI

• LIPIDI

• SENESCENZA

PERCHE’ LA METILAZIONE RISENTE DELLO STATO

NUTRIZIONALE?

• RISENTE DELLA CARENZA DI FOLATI, VIT B12, ZINCO,

• RISENTE DI UNO STATO INFIAMMATORIO

(DIABETE, OBESITA’ SINDROME METABOLICA)

• RISENTE DELLA CARENZA DI SULFIDRIL AMINOACID, GLUTATIONE

• RISENTE DELLO STATO OSSIDATIVO DELLA CELLULA

(METABOLISMO GLUCIDICO, LIPIDICO)

• IL GENE DELL’INSULINE LIKE GROWTH FACTOR (IGFII/H19)

SUBISCE IMPRINTING(Gauguier D., et al. 1990. Inheritace of

diabetes mellitus as consequences of gestational hyperglycemia in

rats. Diabetes 39: 734-739.

IL DNA METHYLATION PATTERN E’ EREDITABILE

DA CELLULA A CELLULA

DNA METHYLATION E’ UNA SORTA DI MEMORIA EPIGENETICA

IL PATTERN DI METILAZIONE E’ TRASMISSIBILE

GENOMIC IMPRINTING: I GENI SOGGETTO DI “IMPRINTING” MANTENGONO

NELLE GENERAZIONI LO STESSO PATTERN DI ESPRESSIONE

From Constancia et al., (2004) Nature 432:53-57

• L’IMPRINTING E’ DETERMINATO

COMPLETAMENTE DALL’EPIGENETICA

• L’IMPRINTING E’ SENSIBILE A

IMPUT NUTRIZIONALI

• L’IMPRINTING E’ CRITICO PER LA

SALUTE RIPRODUTTIVA UMANA

L’IMPRINTING EPIGENETICO E’ ACQUISITO DAI GAMETI

L’IMPRINTING

ILLUSTRA

L’EREDITABILE E

REVERSIBILE

CARATTERISTICA

DELLA MEMORIA

EPIGENETICA

IMPRENTED GENES E PASSAGGIO GENERAZIONALE

Epigenetic imprints sono acquisiti anche dai gameti

madre

padre

ADESSO

L’imprinting avviene

durante la

formazione

dei gameti quando i

genitori si trovavano

nell’utero materno

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IMPRENTED GENES E PASSAGGIO GENERAZIONALE

Epigenetic imprints sono acquisiti anche dai gameti

• AMBIENTE

• STILE DI VITA

• DIETA

(APPORTO DI FOLATI,

OBESITA’ MATERNA

DENUTRIZIONE MATERNA

• COSA HA MANGIATO LA NONNA

DURANTE LA GAVIDANZA,

A CHE AMBIENTE ERA ESPOSTA

Può avere ripercussioni sulla

salute futura del nascituro

• IL PRIMO SVILUPPO

EMBRIONALE E’

ESTREMAMENTE SENSIBILE A

CAMBIAMENTI EPIGENETICI

DOVUTI ALL’ AMBIENTE E AI

NUTRIENTI

IMPRINTED GENES COMPAIONO CON L’EVOLUZIONE CON LA COMPARSA DELLA PLACENTA

placenta

Trasporto e filtro al passaggio

di sostanze

Produzione di ormoni

(lattogeno placentare, GH)

Utilizzo di substrati per il suo

metabolismo (50% del glucosio

e ossigeno, può condizionare la

crescita fetale)

Prevenzione: dieta appropriata in gravidanza

Macronutrienti Proteine, carboidrati, grassi Energia, struttura di tessuti e organi

Vitamine A,B,C,B6,B12, folati Metabolismo e integrità dei tessuti

Minerali Ca, Fe, Mg, Zn Struttura di organi e tessuti

Preconcepimento: preparare l’organismo, ridurre obesità, acido folico,

dieta ecquilibrata

1° trimestre: divisioni cellulari, sviluppo di organi

nutrienti critici: proteine, ac. folico, vit.B12, Zn

2°-3° trimestre: 90% della crescita nella seconda metà della gravidanza

nutrienti critici: proteine, Fe, Ca, Mg, Vit B, omega 3

Prevenzione : allattamento materno

• Bilanciamento dei nutrienti ottimale

• Miglior profilo lipidico

• Calorie sufficienti ma non eccessive

• Incremento ponderale più lento rispetto all’allattamento

artificiale

Che cosa c’è di unico nel latte materno?

conoscenze di conoscenze di conoscenze di conoscenze di

basebasebasebase(caratterizzazione dei

nutrienti, biochimica

e fisiologia del loro

metabolismo, delle

vie di segnale e del

loro ruolo

nell’omeostasi)

comprensione dei

primi meccanismi di

interazione interazione interazione interazione

genegenegenegene----nutrientenutrientenutrientenutriente

haha lolo scoposcopo didi capirecapire ilil ruoloruolo deidei nutrientinutrienti ee didi altrialtri componenticomponenti

delladella dietadieta nellonello statostato didi salutesalute oo malattiamalattia dell’uomodell’uomo lungolungo

tuttotutto ilil ciclociclo didi vitavita..

LA SCIENZA DELLA NUTRIZIONE

studio degli

errori del errori del errori del errori del

metabolismometabolismometabolismometabolismopresenti fin dalla

nascita

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The fetal insulin hypotesis :basso peso alla nascita associato a diabete e

malattie cardiovascolari

Insulino-resistenza o ridotta secrezione

di insulina da causa epigenetica

Ridotta crescita fetale Insulino-resistenza nell’adulto

Suscettibilità a diabete di tipo 2

e malattia cardiovascolare

Hattersley AT, Tooke JE. Lancet 1999;353:1789-92

Catch up (crescita compensatoria)

Aumenta il rischio cardiovascolare

La crescita rapida può condizionare un’alterata

composizione corporea a favore della massa grassa

(Il periodo critico per la crescita muscolare è in utero)

Si associa a cambiamenti metabolici e ormonali

persistenti

Soto N. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:3645

Thrifty phenotype hypothesis

(ipotesi del fenotipo risparmiatore)

Ridotta disponibilità alimentare

riduzione dimensioni corporee

riduzione della secrezione di insulina e aumento della resistenza periferica

all’insulina per far fronte alle carenze alimentari

Periodo postnatale

Ridotta disponibilità alimentare Normale disponibilità alimentare

Normale tolleranza glucidica Ridotta tolleranza glucidica

diabete, obesità

Periodo fetale: malnutrizione materna

Hales &Barker. Diabetologia 1992;35:595

Macrosomia fetale

diabete materno, iperglicemia

iperinsulinemia fetale

eccessiva crescita fetale

aumento della massa grassa

predisposizione a intolleranza glucidica, obesità

SINDROME METABOLICA

Restrizione

proteica

materna

Restrizione

dietetica

materna

globale

Aumento

grassi

materni

Esposizione

prenatale al

desametasone

Resistenza

insulinica

Stress

prenatale

Ipertensione

Commonality of phenotype in animal models of programming?

I modelli sperimentali

Diabete

materno

Profilo lipidico

alterato / obesità

Early Life Origins of Health and Disease. Wintour E. 2006

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Lifespan Healthspan