GENERALI RADIOFARMACIA Radiofarmaci Corso: Radiofarmaci II° anno TSRM.

GENERALI RADIOFARMACIA

Corso: RadiofarmaciRadiofarmaciII° anno TSRM

FARMACO

• Un medicinale viene definito come

” ogni sostanza o composizione presentata come avente proprietà curative o

profilattiche delle malattie umane o animali, nonché ogni sostanza o

composizione da somministrare all’uomo o all’animale allo scopo di stabilire una

diagnosi medica o di ripristinare, correggere o modificare funzioni organiche

dell’uomo o dell’animale”

RADIOFARMACO

• per radiofarmaco “qualsiasi medicinale che, quando è pronto per l’uso, include uno o più radionuclidi, incorporati per uso sanitario” (direttiva CEE 89/343, decreto legislativo 187).

RADIOFARMACO 2

• il termine “pronto per l’uso” si riferisce al• momento e alla sede in cui il

radiofarmaco risulta idoneo all’impiego nell’uomo, si tratta spesso di eseguire nel servizio di medicina nucleare delle operazioni di chimica sui costituenti che richiedono assicurazione di qualità delle fasi di preparazione

RADIOFARMACO 3

• Un radiofarmaco per sua definizione non deve indurre modificazioni nell’organismo in cui viene introdotto,

• generalmente la quantità ponderale di sostanza è estremamente piccola , una volta introdotta nell’organismo se non fosse radioattiva, sarebbe difficilmente rilevabile chimicamente.

• Anche per questa ragione le reazioni avverse sono da ritenersi eventi eccezionali e quando occorrono, sono di entità molto limitata.

• Tali concetti si applicano anche ai radiofarmaci per uso terapeutico in radioterapia metabolica, infatti non è la sostanza introdotta ad esercitare l’effetto terapeutico, ma la radioattività legata alla molecola che ne determina l’affinità per taluni tessuti.

RADIOFARMACO 4I radiofarmaci sono da considerare

preparazioni farmaceutiche contenenti uno o più radionuclidi, somministrabili :

• per via endovenosa (ev)

• via orale (po)

• via intradermica / sottocutanea

• per inalazione

• per via endocavitaria

• localmente “in situ” (solo per terapia)

RADIOFARMACO 5

Secondo il tipo di radionuclide i radiofarmaci possono essere da uso

• Diagnostico:– Per l’imaging ( gamma, beta+ )– Non-imaging (gamma, beta -, beta+)

• Terapeutico ( beta-, alfa)

RADIOFARMACO 5DIAGNOSTICI TERAPEUTICI

Emissioneradioattiva

Gamma, beta + Beta -, EC (elettroni di conversione), alfa

Emivita effettiva

Fitting con il destino metabolico

Fitting con il destino metabolico e residenza

nel target

Stabilità in vivo

Tollerabile una degradazione

parziale

massimale

Impurità <5% <<3%

RADIOFARMACO 6La Forma farmaceutica finale può essere:• soluzione , ad es Na I131• sospensione colloidale (ad es 99mTc-solfuro

colloidale) o sospensione di particelle• aerosol• gas ( es. Xe 133)• gas in soluzione (es Xe 188 in soluzione

fisiologica)• capsule (es di 131 I)

RADIOFARMACO 7Presentazione commerciale:

• pronti per l’uso, quindi già presenti nella forma fisica e chimica utilizzabile direttamente

• generatore, l’utilizzatore otterrà il radiofarmaco o meglio il nuclide in forma ionica, eluendo il generatore stesso

• kit inattivo, di solito in forma liofila, l’utilizzatore dovrà provvedere alla marcatura della sostanza

RADIOFARMACO 8

Confezione:• flaconi (vial) tipo penicillina

• fiale di vetro (di solito monodose)

• siringhe (di solito monodose)

• ampolle ( di solito multidose)

• capsule di gelatina con o senza supporto (di solito monodose)

IONE RADIOATTIVO

(ad es. Na 131-I)

MOLECOLA MARCATA già

pronta per l’uso

(ad es. 123-I MIBG)

RADIONUCLIDE DA GENERATORE

(ad es. 99mTc 04 -)

UTILIZZO DIRETTO

IMPIEGO PER MARCARE ALTRE

MOLECOLE

IMPIEGO PER MARCATURE CELLULARI

RADIOFARMACO 9Identificazione di un radiofarmaco.

• radionuclide (simbolo e numero di massa) ad es 111 In• forma chimica, ad es ioduro di sodio (Na I)• radioattività alla data ed ora specificata, a sua volta

definita da – radioattività totale in Bq o multipli (di

frequente è ancora presente il corrispettivo in Ci)

– attività specifica , cioè il rapporto tra radioattività e massa ( grammo o mole) della molecola radioattiva, ad es MBq / nmole

– concentrazione radioattiva, cioè rapporto tra la radioattività e il volume della soluzione (MBq/ml)

• volume totale della soluzione

RADIOFARMACO 9b

– radioattività totale in Bq o multipli (di frequente è ancora presente il corrispettivo in Ci)

– attività specifica , cioè il rapporto tra radioattività e massa ( grammo o mole) della molecola radioattiva, ad es MBq / nmole

– concentrazione radioattiva, cioè rapporto tra la radioattività e il volume della soluzione (MBq/ml)

LA MISURA DELLA LA MISURA DELLA RADIOATTIVITARADIOATTIVITA’

IL CALIBRATORE DI DOSE

Atomlab 100

RADIOFARMACO 10

Qualità di un radiofarmaco

• Purezza radionuclidica:

• Purezza radiochimica,

• Purezza chimica:

RADIOFARMACO 10a

– Purezza radionuclidica: cioè il rapporto tra la radioattività del radionuclide considerato e la radioattività totale espresso come percentuale; un concetto analogo è la purezza radioisotopica , ovvero il rapporto tra il nuclide considerato e la radioattività totale dovuta agli isotopi dello stesso elemento

RADIOFARMACO 10b

–Purezza radiochimica, rapporto percentuale tra la radioattività del nuclide nella forma chimica dichiarata e la radioattività totale del medesimo radionuclide presente nel radiofarmaco

RADIOFARMACO 10c

–Purezza chimica: rapporto percentuale tra massa della molecola nella forma dichiarata e la massa totale, fatta eccezione per solventi ed eccipienti

RADIOFARMACO 11

Altre caratteristiche sono:

• dimensioni della colloide o delle particelle, loro numero per unità di volume

• pH

• sterilità

• apirogenicità

• atossicità

FARMACOPEA• In parecchie nazioni, i radiofarmaci sono

equiparati ai farmaci, molte farmacopee contemplano i radiofarmaci con capitoli speciali.

• La monografia di un radiofarmaco riporta:– nome del prodotto– caratteristiche– saggi di identificazione– saggi analitici, chimici e biologici– misura della radioattività– Conservazione– Etichettatura

EMIVITA• Si definisce il concetto di emivita (T ½) fisica, biologica ed effettiva.

• L’emivita fisica è quell’unità di tempo dopo la quale la radioattività si è dimezzata per il decadimento fisico. E’ indipendente dal fatto che un radiofarmaco stia nel suo contenitore o sia stato introdotto in un organismo.

• L’emivita biologica è quell’unità di tempo dopo la quale la radioattività si è dimezzata per fenomeni di eliminazione dall’unità biologica (organismo, tessuto, unità cellulare ecc.) in cui il radiofarmaco è stato introdotto

• L’emivita effettiva è quell’unità di tempo dopo la quale la radioattività si è dimezzata sia per i fenomeni fisici (decadimento radioattivo) sia per quelli biologici. E’ definita da questa formula:

(T1/2 fisico x T1/2biologico)

(T1/2 fisico + T1/2 biologico)

SHELF-LIFEè il limite di tempo entro il quale un

radiofarmaco può essere utilizzato.

Questo limite di tempo tiene conto di più fattori che includono :

• il decadimento radioattivo, • la stabilità chimica della molecola o particella, • la stabilità del legame tra radionuclide e

molecola, • l’accumulo di prodotti di decadimento con

emivita fisica superiore a quella del nuclide di interesse

GENERATORI

I generatori sfruttano il principio del decadimento in serie e della separazione

cromatografica• il “genitore” a emivita fisica medio-lunga, decade in un isotopo

“figlio” a emivita media-breve• il genitore è adsorbito su un supporto solido, impaccato in

genere in una colonna di vetro, simile a una colonna cromatografica, da qui il nome di “colonna generatrice” spesso utilizzato al posto di “generatore”

• il figlio viene generato dal decadimento del genitore• il figlio può essere separato dal generatore utilizzando un

appropriato solvente che, fatto passare attraverso la colonna, lo trascina con sé

• poiché il genitore ed il figlio sono elementi chimicamente differenti, il genitore rimane legato al supporto della colonna, mentre il figlio non si lega al supporto solido della colonna

• pertanto il “solvente” o “eluente” discioglie il figlio , mentre il genitore continua a decadere nel “figlio”

• pertanto il generatore può essere rifluito ad intervalli di tempo dipendenti dalla velocità di accrescimento del figlio fino a che tutti gli atomi del genitore non sono decaduti

Il numero di generatori potenzialmente utilizzabile in medicina nucleare è molto ampio, sono invece abbastanza

limitati quelli che soddisfano le seguenti esigenze:

1. emivita del genitore compatibile con le esigenze di produzione e trasporto all’utilizzatore

2. emivita e caratteristiche fisiche del nuclide figlio

3. solvente non tossico, iniettabile

4. non-rilascio del genitore e/o del supporto solido durante le procedure di eluizione

5. % di decadimento genitore/figlio alta

6. elevata concentrazione radioattiva dell’eluato

7. resa di eluizione elevata, ovvero la capacità di estrarre il nuclide figlio durante il passaggio dell’eluente attraverso la colonna

RESA DI ELUIZIONE

– 100 mCi di Mo decadono a 87 di Tc 99m, il restante 12% a Tc 99. Il Tc 99 si comporta chimicamente come il Tc99m , ma in pratica è come se fosse un elemento stabile

– la resa di eluizione è di circa l’80% del Tc99m teoricamente disponibile

– pertanto considerando una colonna tarata a 100 mCi di 99 Mo, otterremo un eluato contenente circa 70 mCi di 99mTc

Il Mo99 (nuclide padre) può essere ottenuto in differenti modi che caratterizzano il generatore:

• Mo 99 da reattore, con purezza radionuclidica più elevata; tuttavia l’attività di questi generatori è piuttosto bassa e oggi poco utilizzati

• Mo 99 da fissione hanno il vantaggio di un’attività specifica piuttosto elevata e pertanto

• il volume di allumina necessario all’adsorbimento è piccolo, quindi anche le colonne hanno volume contenuto

• volume di eluizione piccolo, tutta l’attività può essere eluita in 3-5 ml

• essendo più compatti, la schermatura è più agevole

I generatori possono essere “umidi” o “secchi”

UMIDI: i generatori sono forniti collegati ad un reservoir contenente fisiologica che mantiene sempre umida la colonna,

quelli SECCHI invece sono caratterizzati dal fatto che dopo ogni eluizione la colonna viene completamente prosciugata.

Ognuno presenta vantaggi e svantaggi.

generatori “umidi” o “secchi”– Umido:

• la sacca di fisiologica (200-250 ml) consente un’elevata flessibilità di eluizione

• il rischio di contaminazione batterica è ridotto• manualità semplificata• l’allumina essendo sempre umida evita il formarsi di

“spaccature” con creazione di canali preferenziali per l’eluente con ridotta efficienza di eluizione– Secco

• le differenze di pressione atmosferica (ad es. nelle spedizioni per via aerea) non possono determinare eluizioni spontanee

• i fenomeni di autoradiolisi sono ridotti• precisione e ripetibilità dei volumi eluiti, sono elevate

Eluizioni ripetute di un generatore 99Mo/99mTc

I KIT TECNEZIATI

KIT TECNEZIATI 1

• Il Tecnezio è il primo elemento artificiale, ha una chimica molto simile a quella del renio (Re).

• Ha diversi stati di ossidazione da -1 a +7.

• Il +7 è il più stabile e poco reattivo ed è quello ottenuto dall’eluizione delle colonne come pertecnectato Tc O4- .

KIT TECNEZIATI 2

• E’ necessario pertanto ridurre il pertecnectato a stati di ossidazione +4 o +5 per poterlo legare alle molecole.

• L’agente riducente più largamente impiegato è il cloruro di stagno (Sn Cl2) anidro o didrato

• E’ indispensabile evitare la presenza di ossigeno che ossida nuovamente il Tc ridotto a pertecnectato, quindi vanno evitati gli aghi di reazione che comportano un ingresso di aria nel vial di reazione.

KIT TECNEZIATI 3

• il kit di marcatura è costituito da un vial contenente – il riducente – e la molecola complessante in forma

liofila,

• spesso vi è anche una soluzione tampone od altri eccipienti.

• Il vial è sottovuoto o contiene un gas inerte (ad es. argon a pressione positiva).

Ghiera di metallo a tenuta stagna

Atmosfera di gas inerte

Riducente

Molecola complessante

Setto di gomma perforabile

KIT TECNEZIATI 4

• Il kit, come viene inviato dal produttore non è radioattivo

• Dopo l’aggiunta del 99mTc diviene un radiofarmaco p.d.

• Non è una semplice operazione di ricostituzione di un liofilo, ma una reazione chimica

KIT TECNEZIATI 5

• Dopo l’aggiunta della soluzione di 99mTc pertecnectato ( 99mTc O4

- ), si verifica una reazione tra i tre costituenti principali (pertecnectato, riducente e molecola complessate) con la formazione di:– RADIOFARMACO– IMPURITA’

KIT TECNEZIATI 6Con l’aggiunta di 99mTc O4

- si ottiene pertanto• molecola di interesse a cui è legato chimicamente il Tc

ridotto e costituisce il radiofarmaco vero e proprio che si localizzerà preferibilmente nell’organo target di interesse con un tropismo dettato dalla molecola complessate stessa,

tuttavia sono inevitabili impurità costituite da• Tc pertecnectato, ovvero del Tc che non è stato ridotto

(Tc libero, Tc O4- , free ), che tenderà ad accumularsi in tiroide, stomaco, gh. Salivari ed intestino

• Tc ridotto, ma non legato ( ridotto idrolizzato,Tc O2, reduced unbound) che tende a formare delle microcolloidi, che verranno captate dal sistema reticolo-endoteliale (fegato, milza, midollo osseo)

• Molecole denaturate ( frammenti, polimeri etc) marcate con Tc

KIT TECNEZIATI sommario

• 99-mTcO4- costituisce l’anione di partenza per la produzione dei radiofarmaci tecneziati ed è una specie molto stabile.

• Per preparare un radiofarmaco è necessario che il 99mTc formi nuovi legami di coordinazione con dei leganti (L), cioè è necessario rimuovere in parte o completamente gli atomi di ossigeno legati al metallo e sostituirli con atomi coordinanti dei nuovi leganti.

• In questo processo il 99m-Tc viene ridotto ( si abbassa il suo n° di ossidazione).

• La reazione comunemente utilizzata nella preparazione di radiofarmaci tecneziati è la seguente:

99mTcO4- + R + L = 99-mTc (L)n

in cui R = riducente, L = legante.

KIT TECNEZIATI sommario

• I riducenti più comunemente usati sono sali di Sn++ • .• La rimozioni degli atomi di ossigeno legati al tecnezio avviene

attraverso la formazione di Sn(OH)4.

• L’atomo di tecnezio, liberato dall’ossigeno, si può coordinare con L.Il legante L deve essere scelto in modo che formi un complesso con il Tc il più stabile possilbile così da non permettere di ricombinarsi con atomi di ossigeno che sono sempre presenti in soluzione: in questo modo si riformerebbero le specie ossigenate del tecnezio, 99-mTcO4- e 99-mTcO2 che costituiscono le impurezze.

• Se non fosse presente il ligando la riduzione del 99-mTcO4- porterebbe alla formazione del diossido termodinamicamente stabile (tecnezio colloidale, 99-mTcO2).

• Quando tutto il riducente viene consumato il complesso radiofarmaco-Tc rischia di essere ossidato a 99-mTcO4- ; per questo è necessario usare i radiofarmaci tecneziati entro un limite di tempo relativamente breve dalla loro preparazione

MARCATURE CON 99mTc DI MOLECOLE CONTENUTE IN KIT FREDDI : NORME GENERALI

Le operazioni di marcatura di una molecola con 99mTc devono essere eseguite in modo da ottimizzare le seguenti caratteristiche:

1. Resa di marcatura , generalmente è accettabile una resa > 95%

2. Purezza chimica3. Purezza radiochimica4. purezza radionuclidica5. pH6. osmolarità7. stabilità in vitro8. comportamento biologico9. distribuzione nei tessuti e metabolismo10.stabilità in vivo11.aspetti farmaceutici

MARCATURE CON 99mTc DI MOLECOLE CONTENUTE IN KIT FREDDI : NORME GENERALI

• Per quanto riguarda la resa di marcatura e la purezza radiochimica, il ruolo dell’operatore è estremamente rilevante.

• Se le operazioni di marcatura sono eseguite correttamente, è prevedibile che la stabilità in vitro e in vivo siano ottimizzate e che la biodistribuzione del radiofarmaco sia quella attesa.

• è necessaria una stretta osservanza delle procedure scritte di marcatura (package insert / procedure del servizio), ogni deviazione dalle stesse deve essere “giustificata” e registrata.

• La mancata osservanza, soprattutto se ne deriva un detrimento all’accuratezza diagnostica, costituisce responsabilità deontologica e penale.

MARCATURE CON 99mTc DI MOLECOLE CONTENUTE IN KIT FREDDI : COMPITI DELL’OPERATORE

In particolare l’operatore dovrà prendere in considerazione i seguenti parametri:

1. ispezione visiva del liofilo2. verifica dell’etichetta del vial, 3. verifica dell’integrità del vetro del flacone ,del

tappo di gomma e dell’anello metallico di tenuta4. attività totale e volume dell’eluato5. “età” dell’eluato, 6. compatibilità dell’eluato7. Eventuale necessità di diluizione,

MARCATURE CON 99mTc DI MOLECOLE CONTENUTE IN KIT FREDDI : COMPITI DELL’OPERATORE 1,2,3

1. ispezione visiva del liofilo contenuto nel vial, prima dell’impiego, questi deve presentarsi come una polvere senza agglomerati umidi

2. verifica dell’etichetta del vial ( le cui caratteristiche devono corrispondere a quelle riportate sulla confezione che contiene i vial) e della data di utilizzo

3. verifica dell’integrità del vetro del flacone ,del tappo di gomma e dell’anello metallico di tenuta

MARCATURE CON 99mTc DI MOLECOLE CONTENUTE IN KIT FREDDI : COMPITI DELL’OPERATORE 4,5

4 attività totale e volume dell’eluato, le cui quantità devono essere compatibili con:

1 Caratteristiche della marcatura (package insert /procedure di servizio)

2 Utilizzo previsto

5 “età” dell’eluato, cioè il tempo trascorso dall’eluizione e dall’eluizione precedente. La quantità di Tc99 è proporzionale all’età, esso compete con il Tc99m nel processo di marcatura . Questo parametro è particolarmente rilevante :

1 nella eluizione del lunedì mattina (eluizione precedente il venerdì o sabato) e

2 nella marcatura di alcune molecole critiche come HMPAO

MARCATURE CON 99mTc DI MOLECOLE CONTENUTE IN KIT FREDDI : COMPITI DELL’OPERATORE 6

6. COMPATIBILITA’ dell’eluato di un determinato generatore con la marcatura di un determinato kit. • abitualmente nel package insert sono riportate le

compatibilità con vari tipi di generatore.• Attualmente questo aspetto è meno importante, in

pratica tutti gli eluati dei generatori presenti sul mercato occidentale ( in particolare EU) sono utilizzabili per la marcatura dei vari tipi di kit presenti sul mercato


7. la diluizione se necessaria, deve essere eseguita:

• sull’eluato stesso con soluzione fisiologica F.U., prima dell’aggiunta al vial contenente il liofilizzato.

• La diluizione di un radiofarmaco già marcato con 99mTc provoca quasi sempre la produzione di impurità radiochimiche (Tc libero o idrolizzato)


• 8. REGISTRAZIONE nome del RADIOFARMACO Ditta produttrice Lotto ELUATO : generatore VOLUME dell’eluato e sua conc. Attiva Concentrazione attiva finale del radiofarmaco Data e ora di preparazione preparatore

MARCATURA DI RADIOFARMACI CON ISOTOPI DELLO IODIO

MARCATURA DI RADIOFARMACI CON ISOTOPI DELLO IODIO

La chimica dello iodio è ben conosciuta , e i vari isotopi sono stati utilizzati per marcare una vasta gamma di molecole, in particolare le proteine come l’albumina, fibrinogeno, anticorpi.

Generalmente però i radiofarmaci iodinati non vengono preparati nel reparto di medicina nucleare, ma vengono forniti dal produttore già pronti per l’uso.

Un’eccezione è stata rappresentata dall’introduzione in alcuni paesi di kit per la marcatura con 123 I (T ½ 13.2 ore) di alcune molecole come l’hippuran, anfetamine, MIBG; utilizzando generalmente un metodo a scambio ionico e senza necessità di purificazione del prodotto finale. Attualmente tale approccio è stato però quasi completamente abbandonato per ragioni commerciali.

Marcatura con radionuclide dello Iodio-METODI1. monocloruro di iodio: Il metodo è assai blando e non denatura la proteina;

solo basse attività specifiche sono ottenibili;2. cloramina T (sodio p-toluene solfurocloramina): permette di lavorare con

Nal* «carrier - free» e quindi di ottenere elevatissime attività specifiche.è però assai forte: denatura in modo abbastanza importante le proteine ,difficile controllo

3. elettrolisi: l'elettrolisi libera iodio isotopico (I2*) da ioduro I* di sodio: la proteina da marcare è posta con Nal* nello scompartimento anodico formato da un crogiuolo di platino di una cella elettrolitica:. Il catodo è separato da una membrana da dialisi, la proteina non viene mai a contatto con agenti ossidanti, pertanto il metodo è assai blando e non denatura la proteina. Alte attività specifIche

4. lattoperossidasi: catalizza l'azione ossidante di piccolissime quantità di H2O2sullo ioduro di sodio; il metodo è assai poco denaturante anche ad elevate attività specifIche;

5. coniugazione: si basa sulla preparazione di coniugati di iodio -3-(p-idrossifenil) - acido propionico-N-idrossi-succinamide (o altre molecole simili) con gli amino gruppi liberi delle proteine: Si provvede quindi alla reazione di scambio dello Iodio inattivo con lo Iodio radioattivo;

6. iodogen (1, 3, 4, 6 tetracloruro - 3a - 6a- difenil glicolurea): lo iodogen,disciolto in CH2C12,è evaporato nel flacone di reazione, forma una pellicola sulle pareti del flacone. Insolubile in acqua, la reazione di ossidazione avviene alla interfaccia pellicola di iodogen-soluzione di proteina.

MARCATURA DI RADIOFARMACI CON INDIO In 111 • L’In 111 viene fornito come In Cl3 in

soluzione acida;• per la marcatura si utilizzano le proprietà

chimiche dell’In di precipitare a partire da pH di circa 2 e di formare complessi assai stabili con un gran numero di chelanti.

• Generalmente si sfrutta il legame tra l’In e un complesso formato dalla molecola da marcare e un chelante intermedio, il più frequentemente usato è il DTPA (acido dietilentriaminopentaacetico)

MARCATURA DI RADIOFARMACI CON INDIO In 111

ATTENZIONE!!!! GLI IONI METALLICI PREESENTI NELLA SOLUZIONE O RILASCIATI DA AGHI , TAPPI ETC COMPETONO CON L’In PER IL LEGAME CON IL DTPA

111 In ------DTPAMolecola

Fe ------DTPAMolecola111 In -

MARCATURA DI RADIOFARMACI CON INDIO In 111

• Con 111 In vengono attualmente marcate parecchie molecole di peptidi coniugate con un chelante intermedio, anticorpi monoclonali.

• parecchie molecole coniugate possono essere marcate sia con 111 In che con Y90 (ittrio), in questo modo si può con la stessa molecola ottenere un’informazione diagnostica ( con l’In) e praticare la terapia radiometabolica (con l’ittrio).

ANTICORPI MONOCLONALIMONOCLONAL ANTIBODIES

MAb

TEST DI IDENTIFICAZIONE e

CONTROLLO DI QUALITA’

• Lo scopo dei Controlli di Qualità (QC) dei radiofarmaci è quello di assicurare che un prodotto abbia gli standard necessari– alla somministrazione ed– all’uso che se ne intende fare.

QC

I QC possono essere:

1. statistici

2. saltuari

3. di routine

4. a priori

5. a posteriori

Esistono diverse categorie di QC

1. controlli di identificazione

2. controlli fisici

3. controlli chimici

4. controlli radionuclidici

5. controlli radiochimici

6. controlli biologici

QC

• Alcuni di questi controlli sono effettuabili su piccole quantità di soluzione o sospensione; lo stesso preparato su cui si effettua il controllo potrà essere somministrato al paziente.

• Altri controlli devono invece essere effettuati su tutto il preparato o su quantità importanti: sono controlli distruttivi che devono essere effettuati su un campione rappresentativo del lotto e non sullo stesso preparato da somministrare.

QC – QUANDO?• IDEALMENTE SEMPRESEMPRE, PRIMA DI

PROCEDERE ALLA SOMMINISTRAZIONE

ma…..

1. Impiego di risorse non trascurabile

2. Il tempo necessario al QC non sempre compatibile con le esigenze cliniche/logistiche

3. Affidabilità dei prodotti in commercio

QC – QUANDO? Indicato:1. ACCETTAZIONE DI UN NUOVO

PRODOTTO2. ACCETTAZIONE DI UN NUOVO LOTTO3. ACCETTAZIONE DI UN NUOVO

GENERATORE O FORNITORE DI NUCLIDE PER MARCATURA

4. FREQUENZE PRESTABILITE E/O RANDOM

5. PRODOTTI NON REGISTRATI ( utile ottenere dal produttore copia dei certificati di analisi di quel lotto di prodotto impiegato). Talora è comunque necessario verificare in laboratorio la congruità delle caratteristiche del radiofarmaco

QC – QUANDO? Mandatorio:• IN CASO DI ANOMALA

BIODISTRIBUZIONE• NEL DUBBIO DI OPERAZIONI NON

CONFORMI ALLA PROCEDURA• QUANDO CI SI DISCOSTA,sulla base di

evidenza scientifica, DALLE PROCEDURE DEL PRODUTTORE (split

dose, attività maggiori)• RADIOFARMACI PER TERAPIA, quando

la marcatura avviene nella radiofarmacia della Med.Nucl.

• “HOME” kit

QC

In generale un test di QC deve essere:

• semplice

• rapido (soprattutto il tempo di esecuzione deve essere tale da permettere l’utilizzo del radiofarmaco stesso)

• non-distruttivo

• richiedere una strumentazione /reagenti di comune utilizzo

QC• Generalmente in una radiofarmacia si effettuano controlli

della purezza radiochimica.(RP)• il QC dei radiofarmaci, in particolare di quelli tecneziati,

dovrebbe essere routinario.• La F.U. e i produttori di radiofarmaci forniscono

solitamente la documentazione che descrive la procedura raccomandata per il QC.

• E' stata sviluppata una serie di test veloci, efficaci e discriminanti applicabili ai radiofarmaci prima dell’uso Infatti spesso i radiofarmaci devono essere prodotti, testati e somministrati in un periodo di tempo molto breve.

• In generale è desiderabile una purezza radiochimica del 95 % (anche se non sempre ottenibile) poichè impurezze radiochimiche hanno una diversa biodistribuzione che altera l'imaging e riduce l’accuratezza del test

• La PR % viene determinata sia per verificare la qualità delle formulazioni standard o dei kit, sia per stabilire gli standard di una preparazione “in house”.

QCI CONTROLLI RADIOCHIMICI hanno lo scopo:• valutare la RP, cioè la % di attività dovuta al

radionuclide nella forma chimica desiderata rispetto all’attività totale che può comprendere oltre al radiofarmaco desiderato ed il radionuclide precursore, eventuali sottoprodotti che si formano durante la fase di preparazione.

La RP• dipende dalla stabilità del radiofarmaco, • evolve nel suo periodo di validità.• Varia con il tempo trascorso dalla marcatura• Possono esserci variazioni nei lotti

QC• I tipi di impurezze radiochimiche che

possono essere presenti nel radiofarmaco variano a seconda dello specifico prodotto in esame, del radionuclide e del metodo di marcatura.

Possono essere presenti per esempio• molecole marcate dovute a reazioni collaterali

alla marcatura o perché già presenti nel prodotto inattivo di partenza

• molecole marcate in posizioni non desiderate• radionuclide libero che non si è legato alla

molecola da marcare ( per es.: 111-InCl3 nella preparazione di 111-In-DTPA oppure 131-I nella preparazione di 131-I-norcolesterolo).

QCNei radiofarmaci marcati con Tc99m sono

sempre presenti due tipi di impurezze (dovute alla chimica del tecnezio ed al

riducente utilizzato):• 99m-Tc-IDROLIZZATO RIDOTTO

(HR,RU), costituito da biossido di tecnezio, 99-mTcO2, che ha la forma fisica di colloide

• 99m-Tc LIBERO NON-RIDOTTO (F), costituito dall’anione pertecnectato, 99-mTcO4-

QC• I kit per la marcatura di prodotti tecneziati sono

costituiti non solo dal ligando e dal riducente, ma anche vari eccipienti quali soluzioni tampone (buffer), antiossidanti ecc.

• L’identificazione chimica di questi eccipienti è teoricamente possibile, ma raramente soddisfa le caratteristiche sopra riportate. Da un punto di vista pratico è più appropriato considerare la componente radioattiva.

• L’analisi chimica è generalmente inappropriata in relazione alla quantità molto piccola di materiale presente nel kit.

QC - Test rapidi per la valutazione

della purezza radiochimica

• cromatografia su strato sottile (instant thin-layer chromatography - ITLC)

• CROMATOGRAFIA• DI ADSORBIMENTO• DI RIPARTIZIONE• SCAMBIO IONICO• ESCLUSIONE MOLECOLARE

• HPLC• elettroforesi • filtrazione

QC- ITLC

QC- ITLC

Rf = Fc /FsFc: distanza dall’origine al centro della macchiaFs: Distanza dall’origine al fronte del solvente

QC- ITL 99mTc

QC- 99mTc APT 30-51

COMPITI DEL TSRM IN RADIOFARMACIA

COMPITI DEL TSRM IN RADIOFARMACIA• I compiti del TSRM, sono integrati con quelli del radiofarmacista e

del medico nucleare. • Da un punto di vista normativo le figure professionali tecniche in

radiofarmacia non sono state ancora definite da chiari provvedimenti legislativi. Tali attività sono infatti spesso svolte da altre figure professionali ( quali ad es. perito chimico).

Schematicamente sono:

1. Approvvigionamento : 2. preparazione dei radiofarmaci3. assicurazione di qualità:4. distribuzione:5. sicurezza: 6. registrazione ed informazione:7. monitoraggio del risultato:.8. ricerca e sviluppo.

COMPITI DEL TSRM IN RADIOFARMACIA1. Approvvigionamento : ordine, ricevimento,

conservazione e registrazione/inventario dei radiofarmaci, farmaci ancillari, presidi medici e materiale correlato

2. preparazione dei radiofarmaci: include la eluizione dei generatori, ricostituzione di kit, , preparazione di prodotti non disponibili commercialmente e altre operazioni di marcatura

3. assicurazione di qualità: include la verifica funzionale di strumenti, dispositivi ed equipaggiamenti, controllo di qualità dei radiofarmaci (purezza radiochimica, radionuclidica, ecc.)


• 4. dispensazione: di dosi singole o multiple secondo prescrizione medica

• 5. distribuzione: varie operazioni relative alla dose/i preparate in modo che possano essere utilizzate in luoghi differenti dalla camera calda

• 6. sicurezza: norme di radioprotezione e di sicurezza più generale impiegando sostanze chimiche o prodotti biologici.


• 7. registrazione ed informazione: delle operazioni eseguite, sia per quanto riguarda il radiofarmaco che la singola dose/paziente


• 8. monitoraggio del risultato: gamma di attività che garantiscono l’ottimale svolgimento dell’attività (ad esempio che la preparazione del paziente sia adeguata, che siano state indagate possibili interferenze farmacologiche).

• 9. ricerca e sviluppo.

RADIOFARMACI PER LA

PET

Fundamental Differences between Anatomic (i.e., CT and MRI) and Molecular (i.e., PET) imaging

Czernin J, 2003

• Anatomic imaging detects structural abnormalities with high accuracy

• Size criteria fail to characterize structural abnormalities reliably as malignant or

benign• This implies that anatomical imaging

generally has a high sensitivity for the detection of structural alterations, but a low specificity for further characterizing these

abnormalities

REAZIONI AVVERSE AI

RADIOFARMACI

L’OMS definisce le reazioni avverse ai farmaci (ADR): “ogni effetto nocivo, non intenzionale ed indesiderato di un farmaco che avviene alla corretta posologia, quando esso venga somministrato a scopo di profilassi, diagnosi e terapia”.

• esclude gli insuccessi terapeutici, gli avvelenamenti accidentali ed intenzionali e l’abuso del farmaco.

• non include ADR in seguito ad errori di posologia o alla non-compliance dei pazienti.

Reazioni avverse da radiofarmaci

Numerosità delle segnalazioni di Reazione Avversa ai Radiofarmaci all’EANM (1980-2004)

25

1622

12

2834

24

34

5247

61

45

54

41

5046

3538

35

44

26

0

10

20

30

40

50

60

70

n.

1980 1982 1984 1986 1988 1993 1995 1997 1999 2001 2004


Fig.3-Percentuale di ADR ai RadioFarmaci marcati con 99mTc, segnalate all’EANM (1980-2004)

4438

50

67

82 85

6776

71

8580

69

8978

78

87 8979 8384

88

01020

3040

506070

8090

100

%

1980 1982 1984 1986 1988 1993 1995 1997 1999 2001 2004


.4-Numerosità delle segnalazioni di Reazione avversa e n. di pazienti che hanno richiesto trattamento medico – EANM 1980-86

25

15

16

9

22

8

12

7

28

3

34

4

24

6

0

5

10

15

20

25

30

n

1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986


5-Percentuale e numero delle segnalazioni e di pazienti che hanno richiesto trattamento medico per i RadioFarmaci 99mTc (Tc-Rf) e non tecneziati (altriRf)– EANM 1980-86

11 611

23 29

164

2

5

4

2 2

414

10

11 4

5 5

811 7

3 31 2 2

8

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986

Tc-Rf Tc_Rf tratt altri RF altri RF tratt


GENERALI RADIOFARMACIA Radiofarmaci Corso: Radiofarmaci II° anno TSRM.

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