Genetica di popolazioni 7:Flusso genico

Programma del corso

1. Diversità genetica

2. Equilibrio di Hardy-Weinberg

3. Inbreeding

4. Linkage disequilibrium

5. Mutazione

6. Deriva genetica

7. Flusso genico e varianze genetiche

8. Selezione

9. Mantenimento dei polimorfismi e teoria neutrale

10. Introduzione alla teoria coalescente

11. Struttura e storia della popolazione umana

+ Lettura critica di articoli

Popolazioni strutturate

Perché ci sia flusso genico la popolazione deve essere suddivisa in demi o sottopopolazioni

Disponiamo di vari modelli per descrivere i rapporti migrazionali fra popolazioni

1. Migrazione unidirezionale

2. Modello a isole

3. Modello a stepping-stone

4. Modello a isolamento per distanza

Migrazione unidirezionale

P = frequency of A1 allele on the Continent p0 = frequency of A1 allele on the island p1 = the frequency of the A1 allele in the next generation on the island each generation (1 – m) of the individuals on the island were already on the island and m individuals migrated from the continent to the island. p1’ = the A1 allele frequency originally on the island plus any A1 alleles that came in with the migrants

p1 = (1 – m)p0 + mP

Attraverso le generazioni, la migrazione porta le due popolazioni ad assomigliarsi

P p0

m [migrazione] (1-m) [non migrazione]

alleli immigrati alleli trasmessi dalla generazione precedente

p1 = (1 – m)p0 + mP

p2 = (1 – m)p1 + mP = (1-m) [(1-m) p0 + mP] + mP

http://darwin.eeb.uconn.edu/simulations/simulations.html

Migrazione unidirezionale

p2 = (1 – m)p1 + mpc

e p = p2 – p1 = = (1-m)p1 + mpc –p1 == p1 – mp1 + mpc – p1 p = m(pc – p1)PerciòSe pc > p1 p è positivo e la F(A1) sull’isola aumentaSe pc < p1 p è negativo e la F(A1) sull’isola diminuisce

Solo quando pc = pi la frequenza allelica non cambia

Modello ad isole

mmm

m

N costante, migrazione simmetrica e indipendentedalla posizione nello spazio

Modello ad isole

pt

migrazione m (1-m) non migrazione

pmed pt-1

pt = pt-1 (1-m) + pmed m

Δp = pt - pt-1 = pt-1 (1-m) + pmed m – pt-1 =

= pt-1 (1 – m – 1) + pmed m = m (pmed – pt-1)

Δp = 0 quando pt-1 = pmed

Sewall Wright

Vediamo se ci siamo capiti

Se alla migrazione non si oppongono altri processi evolutivi, il risultato sarà:1.Una omogeneizzazione delle frequenze alleliche nelle sottopopolazioni2. Un aumento dell’omozigosi nelle sottopopolazioni3.La perdita di alleli in ciascuna sottopopolazione4.Un aumento dell’inbreeding

Se misuriamo le differenze genetiche fra sottopopolazioni in tempi differenti, mentre avviene flusso genico, le differenze maggiori si osserveranno:1.All’inizio 2.Nella fase centrale3.Alla fine

Quali di queste affermazioni sono vere in una popolazione di 100 individui, all’arrivo di 50 migranti da una località lontana?1.La popolazione sarà in equilibrio di Hardy Weinberg2.Ci sarà probabilmente un deficit di eterozigoti3.Ci sarà probabilmente un eccesso di eterozigoti4.Ci sarà un aumento del linkage disequilibrium5.Ci sarà un aumento della diversità nucleotidica

Il flusso genico introduce nuovi alleli nelle sottopopolazioni e riduce le differenze fra sottopopolazioni

Flusso genico

deriva

Flusso genico e deriva hanno effetti opposti

Modello a stepping-stone

N costante, migrazione simmetrica da e verso le sottopopolazioni adiacenti

•Decremento esponenziale della somiglianza genetica in funzione del numero di passi che separano due popolazioni

•Decremento più rapido in una che in due dimensioni, in due che in tre

Motoo Kimura

Modello a isolamento per distanza

N costante, migrazione simmetrica in funzione della distanza geografica fra popolazioni, deriva

Decremento esponenziale della somiglianza genetica (kinship) in funzione della distanza geografica

Kinship = φij = (pi-pmed) (pj-pmed)

φ(d) = a + e-bd + L (Malécot-Morton)

d

ln φ

Distanze genetiche

Misure quantitative della divergenza genetica fra individui, popolazioni o specie

Forniscono stime del tempo trascorso da quando le popolazioni o specie hanno cominciato a esistere come entità indipendenti dal punto di vista riproduttivo

1. Distanza di Nei [mutazione e deriva]2. Distanza di Edwards e Cavalli-Sforza [deriva]3. Fst fra coppie di popolazioni4. …

5. N di sostituzioni a coppie6. Fst fra coppie di individui7. …

Se le frequenze alleliche nelle popolazioni X e Y sono x1, x2,…xN e y1, y2,…yN

D = -ln I [I: gene identity]

dove I = Σxiyi / (Σxi2 Σyi

2)

Se xi = yi , Σxiyi = (Σxi2 Σyi

2) I=1 -ln I = 0

• Per più loci, si calcola la media aritmetica su tutti i loci• Può essere interpretata come numero medio di sostituzioni di codon

per locus• Assunzioni: Alleli infiniti, equilibrio mutazione-deriva

Distanza di Nei

I = (0.2 x 0.7) + (0.8 x 0.3) = 0.14 + 0.24 = 0.605 (0.22 x 0.72) (0.82 x 0.32) 0.68 x 0.58

D = - ln 0.605 = 0.503

Distanza di Nei – Un locus, due alleli

Popolazione X Y

Fr (a1) 0.2 0.7

Fr (a2) 0.8 0.3

X

Y

P

Distanza di Edwards e Cavalli-Sforza

Equazione del cerchio: X2 + Y2 = r2

r

p

1-pX1

X2

Si possono immaginare le popolazioniX1 e X2 come punti su una circonferenza, determinati dalle loro frequenze alleliche p1 , q1 e p2 , q2

r = 1

p

qX1

X2

Distanza di Edwards e Cavalli-Sforza

La distanza fra X1 e X2 è la lunghezza della corda, 2 d, dove d = 1 – cos

Si può dimostrare che d2 = 1 – p1 p2 - q1 q2

d

Per più loci, si combinano le misure col teorema di Pitagora

Nessuna assunzione su equilibrio mutazione-deriva

Distanza genetica di Edwards e Cavalli-Sforza

WOb3 WSp3 WCal WOoc WSp2

WOb3 0

WSp3 0.0332 0

WCal 0.0492 0.0488 0

WOoc 0.0428 0.0645 0.0617 0

WSp2 0.0466 0.0449 0.0533 0.058 0

Distanze fra popolazioni di ghiandaie Aphelocoma californica

N di sostituzioni a coppie

CA02 CA14 PE15 PE20

AL07 1 2 3 1

CA02 1 2 0

CA14 3 1

PE15 2

DRUZ BDN PAL AJA GRK ITN ADY SPN BAS IRISH GERM EEUR RUS SWED ORC SARD

BDN 0.0072

PAL 0.0064 0.0056

AJA 0.0088 0.0108 0.0093

GRK 0.0052 0.0064 0.0057 0.0042

ITN 0.0057 0.0079 0.0064 0.0040 0.0001

ADY 0.0092 0.0123 0.0108 0.0107 0.0054 0.0067

SPN 0.0096 0.0103 0.0101 0.0056 0.0035 0.0010 0.0090

BAS 0.0186 0.0204 0.0199 0.0144 0.0098 0.0084 0.0180 0.0060

IRISH 0.0154 0.0187 0.0170 0.0109 0.0067 0.0048 0.0110 0.0037 0.0086

GERM

0.0121 0.0147 0.0136 0.0072 0.0039 0.0029 0.0089 0.0015 0.0079 0.0010

EEUR 0.0128 0.0149 0.0133 0.0068 0.0049 0.0040 0.0086 0.0033 0.0091 0.0034 0.0014

RUS 0.0194 0.0211 0.0202 0.0137 0.0108 0.0088 0.0120 0.0079 0.0126 0.0038 0.0037 0.0029

SWED

0.0167 0.0204 0.0191 0.0120 0.0084 0.0064 0.0117 0.0055 0.0100 0.0020 0.0007 0.0025 0.0036

ORC 0.0194 0.0212 0.0201 0.0146 0.0103 0.0080 0.0136 0.0063 0.0124 0.0039 0.0048 0.0055 0.0092 0.0046

SARD 0.0163 0.0183 0.0166 0.0131 0.0088 0.0072 0.0204 0.0071 0.0133 0.0140 0.0117 0.0132 0.0210 0.0155 0.0162

TUSC 0.0086 0.0102 0.0096 0.0066 0.0005 0.0004 0.0094 0.0023 0.0084 0.0055 0.0032 0.0045 0.0108 0.0061 0.0098 0.0083

Tian et al. (2009) Molecular Medicine. Paired Fst values from three nonoverlapping sets of 3,500 SNPs using the Weir and Cockerham algorithm; Druze, Bedouin (BDN), Palestinian (PAL), Ashkenazi Jewish American (AJA), Greek (GRK), Italian (ITN), Adygei (ADY), Spanish (SPN), Basque (BAS), IRISH, German (GERM), Eastern European (EEUR), Russian (RUS), Swedish (SWED), Orcadian (ORC), Sardinian (SARD), and Tuscan (TUSC).

FST fra coppie di popolazioni

One-dimensional stepping stone model of gene flow in the Mediterranean killifish Aphanius fasciatus

Ferruccio Maltagliati, Serena Como, Serena Corti, Alberto Castelli Dipartimento di Scienze dell’Uomo e dell’Ambiente, University of Pisa, Italy

Un’applicazionehttp://www.discat.unipi.it/BiolMar/people/maltagli/posters/EMBS2003.htm

Un altro esempio: isolamento per distanza in senso lato nelle anguille danesi

Un altro esempio: isolamento per distanza in senso stretto in Arabidopsis thaliana

Equilibrio di HWP=0.23 Equilibrio di HW

P=0.90Deficit di eterozigotiP=0.00

Deficit di eterozigoti nelle popolazioni di merluzzoStudio delle emoglobine (Sick 1965)

Effetto Wahlund• Che una popolazione sia suddivisa non è sempre evidente.

Cosa succede se non ce ne accorgiamo?

Genotipo A B A + B attese

AA 4 49 53 40.5

Aa 32 42 74 99

aa 64 9 75 60.5

p 0.2 0.7 0.45

q 0.8 0.3 0.55

Totale 100 100 200 200

La suddivisione provoca un deficit di eterozigoti, proporzionale alla varianza di frequenze alleliche fra sottopopolazioni

Nota beneLa variabilità interna di una popolazione è solo uno degli

aspetti della variabilità genetica:Variabilità tra individui della stessa popolazioneVariabilità tra individui di popolazioni diverseVariabilità tra individui di gruppi di popolazioni diverse eccetera

Varianze genetiche• Fit = varianza di ciascun individuo rispetto alla media totale

della popolazione• Fis = varianza di ciascun individuo rispetto alla media della sua

sottopopolazione• Fst = varianza di ciascuna sottopopolazione rispetto alla media

totale della popolazione

(1 – Fit) = (1 – Fis) (1- Fst)

Varianze genetiche

(1 – x)Manca, rispetto alle attese di HW, una certa quota x di eterozigoti

In parte, per una quota y, a causa dell’inbreeding

= (1 – y)In parte, per una quota z, a causa dellasuddivisione: deriva indipendente nelle sottopopolazioni

(1- z)

y è interno alle sottopopolazioni e corrisponde all’F di inbreeding

z è la varianza standardizzata delle frequenze alleliche fra sottopopolazioni

(1 – Fit) = (1 – Fis) (1- Fst)

Varianze genetiche

(1 – Fit) = (1 – Fis) (1- Fst)

Il deficit totale di eterozigotiin una popolazione dipende

Dal deficit interno dellesottopopolazioni: inbreeding

E dal deficit dovuto allasuddivisione: deriva indipendente nelle sottopopolazioni

Fst• Fst = σ2

p/pmedqmed

• pmedqmed = max (σ2p)

• Fst è la frazione espressa della varianza genetica

teorica

σ2p=0, Fst=0 σ2

p=pmedqmed, Fst=1

pi= 1,0, 0, 1, 0. pmed = 0.4, qmed=0.6

σ 2p= [2 (0.6)2 + 3 (0.4)2] / 5 =

= (0.72 + 0.48) / 5 =

= 1.20 / 5 = 0.24

pmed qmed= 0.4 x 0.6 = 0.24

Fst = σ2p/pmedqmed = 0.24 / 0.24 = 1

Mescolanza o admixture

Mescolanza o admixture

Se p1=0.8, p2=0.4 e pB=0.6, m1=m2=0.5

Se p1=0.8, p2=0.4 e pB=0.7, m1=0.75, m2=0.25

ecc.

Un’applicazione: Relazioni evolutive degli Etruschi

Etruscans 30

Medieval Tuscan 27(Guimaraes, S. et al 2009)

Modern communities: Casentino 122

Murlo 86Volterra 114

(Achilli et al. 2005)

FST Contemporary Samples– Etruscan Sample

Allele Sharing

MDSItalian Samples

Per capirci qualcosa di più: Tassi di mescolanza

Un’applicazione: Tasso di admixture in Europa

Dupanloup et al. (2003); dati di Semino et al. (2000)

Un’applicazione: l’origine degli Europei

Fig. 1. The first principal component of gene frequencies from 38 independent alleles at the human loci: ABO, Rh, MNS, Le, Fy, Hp, PGMi, HLA-A, and HLA-B. Shades indicate different intensities of the first principal component, which accounts for 27 percent of the total variation

It all began from this

(P. Menozzi, A. Piazza & L.L. Cavalli-Sforza, Science, 1978)

Continentwide genetic gradients in Europe

(Cavalli-Sforza et al. 1994)

Diffusion of Neolithic artifacts in Europe

(Balaresque et al. 2010; interpolated from data by Pinhasi et al. 2005)

Rationale for the proposal of a Neolithic demic diffusion

European genetic diversity distributed in gradients. Only gene flow can generate such patterns on the continental scale

No documented migration in historical times spanning the area from the Levant to the Atlantic coasts

Neolithic technologies may have spread by cultural contact or by migration (most likely, by a combination thereof)

Parallelism between genetic gradients and diffusion of Neolithic artifacts cannot be the product of cultural exchanges only

Demic diffusion: expanding Neolithic people carried in Europe their know-how, their genes, and perhaps their languages too.

Conditions for the origin of genetic gradients by demic diffusion

1. Demographic growth of farmers

2. Diffusion, incomplete admixture

3. Farmers continue to grow in numbers, hunter-gatherers don’t

(Ammerman & Cavalli-Sforza 1984) But…

0. Low population density

In the first DNA studies (mtDNA) very old ages are estimated for the main European mutations

“Each cluster can be assigned, in its entirety, to one of the proposed migration phases; the age of each cluster approximates very closely the timing of the migratory event”

“The main mitochondrial variants in Europe predate the Neolithic expansion”

(Richards et al. 1996, 2000)

Estimated ages of mitochondrial haplogroups (x 1000)

Richards Sykes Richards et al. 1996 1999 et al. 2000

H 23.5 11.0-14.0 15.0 - 17.2 J 23.5 8.5 6.9 - 10.9 T 35.5 11.0-14.0 9.6 - 17.7 IWX 50.5 11.0-14.0

X: 20.0 I: 19.9 - 32.7 K 17.5 11.0-14.0 10.0 - 15.5 U 36.5 5: 50.0 44.6 - 54.4

Neolithic contribution overestimated in preDNA studies? Hans Bandelt

Haplogroup H, “the signature of the Paleolithic expansion in Europe”

Two basic models

Palaeolithic model Neolithic model (Cultural diffusion of food- (Demic diffusion of food- production technologies production technologies

(Barbujani 2012)

Ok folks, all those with haplogroup H come with me, let’s do the Paleolithic

migration. No way Steve, not you. You’re a J, damn it, a J! Wait until the Neolithic!

“Each cluster can be assigned, in its entirety,to one of the proposed migration phases; the age of each cluster

approximates very closely the timing of the migratory event”

It is people who migrate, not haplogroupsHaplogroup ages are not estimates of migration times

But inconsistencies in the arguments claimed to support the Palaeolithic model do not prove that the alternative model is correct

Is a demic diffusion from the Near East the only explanation available for that pattern?

2. Dispersal and founder effect

3. Drift

No. And this may have happened both in Palaeolithic and Neolithic times

0. Low population density

1. Dispersal without founder effect

No spatial autocorrelation of mtDNA molecular differences (AIDA)

E-W cline of mtDNA molecular differences (AIDA)

Maybe a single migration process is too much of an oversimplification?

Mitochondrial haplogroups in

ancient and modern

European populations

1. Modern European mtDNAs resemble Neolithic, not Paleolithic mtDNAs

Some answers from ancient DNA

2. Differences between modern and Neolithic mtDNAs form a cline with a minimum in Anatolia

3. (Perhaps) Increase in the population size of H hg carriers 9,000 to 7,000 years BP

Post Pr (Model B): 1,655 to 2,691 folds as high as Post Pr (Model A)

4. Genetic continuity since Paleolithic times very unlikely in ABC analyses of mtDNA

2 individuals from the Upper Paleolithic, 43 from the Mesolithic (including the two La Braña specimens) and 121 from the Neolithic

Some questions to be addressed:

1.Are the two main models different enough to be distinguished in analyses of modern DNAs?

Some questions to be addressed:

2. While we wait for sufficiently large ancient DNA nuclear datasets to be assembled, how much can we trust inferences from mtDNA data?

3. Do we have sufficiently detailed archaeological information to construct a mixed model, incorporating the possibility of cultural and demic change at various locations?

All in all, perhaps something of this kind happened

Paleolithic Mesolithic Neolithic Modern times

Robert R. Sokal(1927 – 2012)

Sintesi 1

1. Lo scambio di geni fra popolazioni prende il nome di flusso genico, in molti casi sinonimo di migrazione

2. Disponiamo di vari modelli per descrivere i rapporti migrazionali fra popolazioni: unidirezionale; isole; stepping-stone; isolamento per distanza

3. Tutti questi modelli predicono che il flusso genico aumenti la variabilità genetica interna e riduca la variabilità fra popolazioni

4. L’effettivo livello di diversità genetica fra popolazioni dipende perciò dal peso relativo di isolamento e flusso genico

Sintesi 2

5. Si possono quantificare le differenze genetiche fra popolazioni per mezzo di misure di distanza genetica

6. La formazione di un nuovo pool genico a partire da popolazioni separate prende il nome di mescolanza o admixture

7. In generale la suddivisione provoca un apparente deficit di eterozigoti (effetto Wahlund)

8. Le varianze genetiche permettono di attribuire il deficit osservato di eterozigoti agli effetti dell’inbreeding e della suddivisione