G. Bartolozzi - Firenze

La vaccinazione

contro la varicella

Aggiornamenti in Pediatria

Centro Studi “I Cappuccini” – San Miniato (Pisa)7 maggio 2005

0

20000

40000

60000

80000

100000

120000

140000

84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 0 1 2 3

n. casi

I dati del 2003 sono provvisori

N. di pazienti con varicella notificati in Italia. ISTAT, Ministero della salute, 1984-2003

Femmine Maschi

Totale

0

20000

40000

60000

80000

100000

120000

I dati del 2003 sono provvisori

Media annuale per sesso dei casi notificati Italia 1994-2003 (ISTAT- Ministero della Salute)

0

5000

10000

15000

20000

25000

30000

35000

40000

0-4anni

5-9anni

10-14anni

15-19 20-24 25-29 30-34 35-40 41-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 > 70

n. casi

Casi di varicella per età. Media, anni 1994-2003ISTAT, Ministero della salute,

Casi di varicella per età da 0 a 14 anni. Media, anni 1994-2003

ISTAT, Ministero della salute,

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

0 anni 1anno

2 anni 3 anni 4 anni 5anni 6-9anni

10-13anni

14anni

N. casi

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

16000

18000

gennaio febbraio marzo aprile maggio giugno luglio agosto settembre ottobre novembre dicembre

Casi di varicella per mese. Media, anni 1992-1996ISTAT

0

5

10

15

20

25

0 1 anno 2 anni 3 anni 4 anni 5-9 anni 10-14 anni 15-19 anni 20-24anni

25-49anni

50-59 60-69anni

> 70 anni

Morti per varicella, per età. Italia 1981-2000ISTAT

Letalità su 100.000 varicelle, per età. Italia, Ministerodella Salute, 1999

0

2000

4000

6000

8000

10000

12000

14000

16000

18000

0 1-4anni

5-9anni

10-14anni

15-19 20-24 25-49 50-59 60-69 > 69

età

Morti per herpes zoster, per età Italia 1981-2000, ISTAT,

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

25-49 anni 50-59 anni 60-69 anni > 69 anni

N. casi

Prevalenza degli anticorpi anti-VZV in diverse classi di età della popolazione italiana

61,7

17,1 10,926

61,8

82,1 82,791,8

98,7

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1-6 m 7-11 m 1 aa 2-4 5-9 10-14 15-19 20-39 >40

%

Classi di età

Gabutti G et al, Epidemiol Infect 2001, 126:433-40

Andamento del GMT degli anticorpi anti-VZV in diverse classi di età della popolazione italiana

0100200300400500600700800900

1000

1-6 m 7-11m

1 aa 2-4 5-9 10-14 15-19 20-39 >40

mU

I/m

l

Classi di età

Gabutti G et al, Epidemiol Infect 2001, 126:433-40

• In 4 anni si sono registrate ben 6.288 ospedalizzazioni con diagnosi principale “Varicella”

SDO Diagnosi Principale VARICELLA (COD.052)

1.4321.538

1.628

1.690

1.000

1.100

1.200

1.300

1.400

1.500

1.600

1.700

1.800

1.900

2.000

1999 2000 2001 2002

Anno

n°

Os

pe

da

lizza

zio

ni

Ospedalizzazioni da varicella in Italia 1999-2002

Incidenza delle ospedalizzazioni per varicella per età - 2002 (MINSAL)

Incidenza delle ospedalizzazioni da varicella (per 100.000 soggetti)

39,27

20,32

7,852,68 1,80 0,50 0,37 0,17

-

10,00

20,00

30,00

40,00

50,00

< 1 anno 1-4 anni 5-14 anni 15-24 anni 25-44 anni 45-64 anni 65-74 anni > 75 anni

Età

Inci

denz

a ( 1

00.0

00)

Cerebellite ed encefalite post-varicella per età. 158 casi, 2002 - Ministero della salute,

0

10

20

30

40

50

60

70

80

N. casi

CDC – Outbreak of varicella among vaccinated children – MMWR 2004, 53:389-92

Incidenza della varicella

Ogni anno negli USA:

• 4 milioni di casi di varicella

• 11.000 ricoveri ospedalieri

• 100 morti per ciascun anno

1999 – Italia

• 0,5 milioni di casi di varicella

• 1690

• 8 morti (di cui uno di 4 anni)

ISTAT – Cause di morte, 1999

Complicanze Percentuale

Neurologiche

(73 casi)

-Cerebellite acuta-Encefalite-Meningite-Paralisi del facciale

66%30%2,6%1,4%

Infettive

(31 casi)

-Cellulite-Ascessi-Artrite settica-Osteomielite-Fasciite necrotizzante-Cellulite orbitale-Polmonite pneumococcica

39,1%28,3%10,9%8,7%6,5%4,3%2,2%

Ematologiche

(6 casi)

-Porpora trombocitopenica autoimmune -Anemia

5 casi

1 caso

Tipo di complicanze

Complicanze gravi (110 pazienti) da varicella (Ziebold C et al., 2001) in 14.025.867 soggetti al di sotto

dei 14 anni (0,78/100.000)

Fasciite necrotizzante

Il vaccino è approvato “per l’uso routinario in soggetti sani”:

Varilrix(GlaxoSmithKline)

Virus della varicella (ceppo OKA), non meno di 2.000 PFIl vaccino liofilizzato va sciolto con il solvente contenuto in una

siringa preriempita da 0,5 mL

Si conserva a + 2-8°C, per 24 mesiVa utilizzato entro 90 m’ dalla ricostituzioneCosta euro 82,00

in Italia

• In Italia registrato nel 1994, non indicato per la vaccinazione di routine di bambini sani ma solo dei soggetti a rischio e dei contatti

• Nel 2004 allargamento indicazione anche per immunizzazione dei bambini sani

# Vaccino approvato per essere usato in soggetti sani

Varivax (Aventis Pasteur MSD)

1 flacone di polvere da 0,5 mL, contenente almeno 1.350 UFP di virus della varicella ceppo OKA/Merck

- da conservarsi a +2-+8°C per 18 mesi- una volta ricostituito si mantiene per 30 m, a temperatura ambiente- costo euro 82,00

Immunogenicità dopo 42 giorniImmunogenicità dopo 42 giorni(differenti fasce di età)(differenti fasce di età)

157

1,166

39

47

139

82

124

124

97.5%

98.8%

97.4%

95.7%

92.1%

100%

82.3%

100%

42

61

81

101

33

171

40

214

SC (%)Inizialmentesieronegativi GMTEtà

9 - 12 mesi

12 - 36 mesi

5 - 7 anni

12 - 14 anni

12 - 17 anni: 1 dose

2 dosi

18 - 50 anni: 1 dose

2 dosi

Co-somministrazione di MPR/GSK e Co-somministrazione di MPR/GSK e Oka/GSK nel secondo anno di vitaOka/GSK nel secondo anno di vita

Morbillo Parotite Rosolia Varicella

Vaccini n SC GMT SC GMT SC GMT SC GMT

MPR da solo 51 96.1 3,295 96.1 1,159 100.0 89 - -

MPR e Oka 49 98.0 3,054 98.0 1,109 98.0 69 95.7 41.2

SC = sieroconversione; GMT = titolo geometrico anticorpaleI due vaccini sono stati co-somministrati per via sottocutanea negli arti opposti

Stück B, Chitour K. Comparative assessment of a new MMR vaccine given alone or concomitantly with varicella vaccine in healthy children. ESPID, 27-29 May 1998, Bled, Slovenia; 23.

Il vaccino può essere usato

nella profilassi

post-esposizione

entro 72 ore dal contatto

@ La Commissione nazionale vaccini ha suggerito di limitare per ora la vaccinazione ai soggetti di 11-12 anni (13-14 anni), con anamnesi negativa per varicella

La vaccinazione contro

la varicella è stata inserita,

come vaccinazione raccomandata

nel Piano Nazionale per le

vaccinazioni 2005-2007,

approvato dal Consiglio Superiore

di Sanità e

dalla Conferenza Stato-Regioni

Gazzetta Ufficiale del 14 aprile 2005, 146:n. 86 – Piano Nazionale Vaccini

Efficacia in bambini saniEfficacia in bambini sani

166

166

161

5

18

41

106

0

0

23

53

88%(72-96)

85%

100%(80-100)

100%

10,000 - 15,850 PFU/dose (vaccino in commercio)

N soggetti NEfficacia

(IC95%)

Efficacia

(IC95%)

“Varicella clinica tipica”

> 30 vescicole

Qualsiasi rash papulo-

vescicolare

N

Varis T and Vesikari T. J.I.D. 1996; 174 (Suppl 3): 330-34

Follow-up 29.3 mesi Follow-up 52 mesi

Placebo 29.3 mesi

Placebo 52 mesi

Vesikari T., Baer M. et al. 1st WCPID, 15th ICPID, Acapulco, Mexico, 1996;

Efficacia = 92% (95%IC: 91-92.7%)

Passwell JH et al. Pediatr Infect Dis J 2004;23:221-6

Israele esperienza di campo

vaccinatinon

vaccinati

L’esperienza negli USA

• Vaccinazione con una dose da 12 mesi compiuti a 18 mesi, dal 1996

• In tre aree: - Antelope Valley (284.000 abitanti, 5049 nascite/anno) - Contea di Travis (666.127 abitanti, 11.278 nascite/anno) - West Filadelfia (291.608 abitanti, 4.343 nascite/anno)

• Coperture al 31 dicembre 2000, tra bambini di 19 e 35 mesi rispettivamente dell’82,1%, 73.6% e 83,8%

• Sono studiati: - i casi di varicella per anno nella popolazione - le ospedalizzazioni per varicella, per anno

Seward J.F. et al. (CDC), JAMA 287:606-11, 2002

Copertura vaccinale in USA per varicella

MMWR 2004, 53:658-61 / 2005, 54:272-4

Anno Tassp di copertura

1996

1997 26%

1998

1999 57,5%

2000 67,8%

2001 76,3%

2002 80,6%

2003 84,8%

2004

Il problema della copertura

• nella coorte del nuovi nati bisogna superare la soglia dell’80%

• nella coorte dei dodicenni bisogna superare la soglia del 50%

• se non si vuole che la vaccinazione contro la varicella abbia “effetti perversi”

Incidenza di casi di varicella per 1.000 abitanti, 1995-2000

Area 1995 2000 Valore del “p”

Antelope Valley (Calif) 10.3(2.934 casi)

2.5(837 casi)

0,002

Travis County (Tex) 4,7(3.130 casi)

0,6(491 casi)

0,009

West Philadelphia (Pa) 4,1(1.197 casi)

0,9(250 casi)

0,02

Incidenza di casi di varicella per 1000abitanti, per età 1995-2000, Antelope

Valley

Età 1995 2000 Valore di p

< 1 anno 19.7 4.8 0.001

1-4 anni 48.8 7.5 0.002

5-9 anni 54.9 20.5 0.2

10-14 anni 10.8 3.4 0.001

15-19 anni 3.1 0.4 0.01

20 anni e più 0,8 0.2 0.007

Totale 10.3 2.5 0.002

Considerazioni

• notevole declino dei casi di varicella

• anche nelle fasce di età che non erano state sottoposte a vaccinazione: neonati e adulti

• diminuzione nell’incidenza dei ricoveri

• efficacia del vaccino fra il 71 e l’86%

Riduzione dell’ospedalizzazione per varicellanegli USA

• 0,5 ospedalizzazioni su 10.000 abitanti dal 1993 al 1995

• 0,26/10.000 dal 1999

• 0,13/10.000 dal 2001

Davis MM, Patel MS, Gebremariam ADecline3 in varicella-related hospitalizations and expenditures for children and adults after introduction of varicella vaccine in the United StatesPediatrics 2004, 114:786-92

Nel periodo 1995-2003 i tassi di ospedalizzazione si sonoridotti dell’85%.CDC. Varicella-related deaths, USA, gennaio 2003-giugno 2004. MMWR2005, 54:272-4

Riduzione della letalità per varicella• Dal 1990 al 1994 sono morte per varicella circa 145 persone per ogni

anno

• Fra il 1999 e il 2001, dopo 5-7 anni dall’inizio della vaccinazione, il numero di morti per anno è disceso a 66

• Con una mortalità/100.000 caduta dallo 0,041 allo 0,014

• La mortalità/100.000 è caduta allo 0,015 per tutti i gruppi raziali/etnici,

mentre in precedenza contro una mortalità dello 0,037 per i bianchi, era

presente una mortalità dello 0,066 per la altre razze

Nguyen HQ, Jumaan AO, Seward JF. Decline in mortality due to varicella after implementation of varicella vaccinationIn the United States. N Engl J Med 2005, 352:450-8

Fra il gennaio 2003 e il giugno 2004 sono stati segnalati negli USA 8 decessiper varicella.

CDC. Varicella-related deaths, USA. MMWR 2005, 54:272-4

Breakthrough tassi /annoBreakthrough varicella = varicella nonostante la vaccinazione, dopo Breakthrough varicella = varicella nonostante la vaccinazione, dopo

esposizione al virus selvaggioesposizione al virus selvaggio

Nella letteratura

– 1.2% (Oka/GSK) vs 10.4% (naturale) (29 mesi fw-up) (Varis,Vesikari. JID 1996; Lim et al. Arch Dis Child 1998)

– 2% l’anno, in soggetti con esposizione familiare2% l’anno, in soggetti con esposizione familiare ((Oka/GSK) (Ays Eur J Pediatr 1996, Lym Arch Dis Child, 1998)(Ays Eur J Pediatr 1996, Lym Arch Dis Child, 1998)

– 3.1% l’anno, il 75% dei casi con forma lieve (< 10 3.1% l’anno, il 75% dei casi con forma lieve (< 10 vescicole) (vescicole) (Oka/GSK) (Sheifele D, Can J Infect Dis, 2002)(Sheifele D, Can J Infect Dis, 2002)

- < 1- 4.4% in tutte le età, 9-10 anni di fw-up (Oka/MSD) (MMWR 1996; 45: 8-9, Kuter Pediatr Infect Dis J 2004)

- 2% su circa 1.4 milioni di vaccinati (Oka/Biken) (Asano Y. J Infect Dis 1996; 174(suppl 3): 310-13)

La varicella che eventualmente

insorga in un soggetto vaccinato

(1% circa/per anno) è lieve, con

un numero di elementi inferiore

e 30.

La varicella insorta in un vaccinato ècontagiosa come una varicella insortain un non vaccinato ?

E’ questo un punto fondamentaleper la vaccinazione contro questamalattia.

Seward JF, Zhang JX, Maupin TJ et alContagiousness of varicella in vaccinated casesJAMA 2004, 292:704-8

• I casi di varicella in vaccinati hanno una contagiosità pari alla metà di quella dei soggetti non vaccinati

• Tuttavia anche nei primi la contagiosità della malattia variò a seconda del numero delle lesioni

Considerazioni:• anche in condizioni di intensa esposizione, il vaccino contro la varicella è altamente efficace nel prevenire la malattia da moderata a grave nell’80% dei vaccinati

• la vaccinazione con due dosi aumenta l’efficacia del vaccino del 4%

• è necessario rivalutare il programma di vaccinazione contro la varicella, incluso il passaggio a due dosi.

Percentuale di attacchi di varicellasecondaria, in rapporto al numero delle lesioni

Non vaccinati

≥ 50 elementi

Non vaccinati

< 50 elementi

Vaccinati

≥ 50 elementi

Vaccinati

< 50 elementi

Casi primari 654 434 15 39

Contatti 907 592 23 47

Casi secondari

669 402 15 11

% attacchi

secondari73,8 67.9 65,2 23,4

Rischi 1 0,92 0,88 0,32

IC 95% 0,86-0,99 0,65-1,2 0,19-0,53

Seward JF, Zhang JX, Maupin TJ et al. Contagiousness of varicella in vaccinated cases. JAMA 2004, 292:704-8

Bambini leucemiciH

erp

es

zos

ter

cas

es

(%)

Hardy et al, New Engl J Med 1991;325(22):1545–1550

Gershon & Silverstein, 1997

Impatto del vaccino sullo sviluppo

di Herpes Zoster

• Minor rischio nei bambini vaccinati leucemici 0

2468

10121416

Reazioni cutanee sollecitateReazioni cutanee sollecitate(osservazione giorni 0 - 42 )(osservazione giorni 0 - 42 )

Nessun esantema 95.1%

Rash vescicolare 1.1%

Rash papulare 2.5%

Altro esantema 1.3%

(n=1,026)

Meurice F et al. J.I.D. 1996; 174 (Suppl 3): 324-29

Reazioni Sistemiche

0,0

1,0

2,0

3,0

4,0

5,0

6,0

7,0

8,0

9,0

10,0

Febbre >38.5ºC

Faringite Rinite Tosse InfezioneVirale

Inci

denz

a di

eve

nti a

vver

si (%

)

Meurice et al, 1996

Incidenza di sintomi locali e generali in adolescenti ed adulti

Sintomi locali e sistemici

Scheda Tecnica

0

20

40

60

80

100

Qualsiasilocale

febbre rash totale rash similvaricella

Post-dose 1

Post-dose 2

N = 927

Quali prospettiveabbiamo

per i prossimianni?

Basta una sola dose di vaccino ?

O ce ne vogliono due comeper l’MPR ?

@ Un asilo nido di una piccola comunità del New Hampshire è frequentato da 88 bambini, di cui 18 non vaccinati, 49 vaccinati e 17 avevano già avuto la varicella. 4 hanno meno di un anno.

@ 17 di questi casi fra i bambini vaccinati e 8 nei bambini non vaccinati. Nessun caso nei bambini che avevano avuto la varicella.

@ 25/88 si ammalano di varicella

@ L’efficacia del vaccino è risultata del 44%, calcolando tutti i casi di varicella, e dell’86% se si calcolano i casi di varicella da moderati a gravi

@ I bambini vaccinati da più di 3 anni sono risultati a maggior rischio

@ I risultati riscontrati si discostano fortemente da quelli

ottenuti in altri 7 studi molto numerosi, che hanno dimostrato

un’efficacia del 71-86% verso tutte le forme e del 95% verso le

forme moderate/gravi

@ Quanto riportato non ha modificato per niente la strategia in atto negli USA contro la varicella

@ Tuttavia quanto è avvenuto deve far riflettere

The time for exploring the possibility of routinely administering two doses of varicella vaccine to children seems to have arrived.

Anne A. Gershon, M.D. Columbia University College of Physicians and Surgeons New York, NY 10032

Editorials N Engl J Med 347:1962-3, 2002

VARICELLA VACCINE - ARE TWO DOSES BETTER THAN ONE?

Sono stati pubblicati vari lavori

che ipotizzano l’uso di due dosi a

qualsiasi età.

Sono stati pubblicati vari lavori che ipotizzano l’uso di due dosi a qualunque età. 1

Kuter B, Matthews H, Shinefeld H et al. – Ten years follow-up of healthy children who receives one or two injections of varicella vaccine – Pediatr Infect Dis J 2004, 23:132-7

Vazquez M, LaRussa FS, Gershon AA et al. – Effectiveness over timeof varicella vaccine – JAMA 2004, 291:851-5

Tugwell BD, Lee LE, Gillette H et al. – Chickenpox outbreak in a highly vaccinated school population – Pediatrics 2004, 113:455-9

CDC – Outbreak of varicella among vaccinated children – MMWR 2004, 53:389-92

Rentier B, Gershon A, EuroVar – Consensus : Varicella vaccination of healthychildren: a challenge in Europa – Pediatr Infect Dis J 2004, 23:379-89

Gershon AA - Varicella vaccine - are two doses better than one? N EnglJ Med 2002, 347:1962-3

Sono stati pubblicati vari lavori cheipotizzano l’uso di due dosi a qualunqueetà. 2

Miron D, Lavi I, Kitov R, Hendler A. Vaccine effectiveness and severity of varicella among previously vaccinated children during outbreaks in Day-centersWith low vaccination coverage. Pediatr Infect Dis 2005, 24:233-6

Lee BR, Feaver SL, Miller CA et al. An elementary school outbreak of varicellaattribuited to vaccine faolure: policy implicationjs. J Infecft Dis 2004, 190:477-83

Tuttavia in attesa di deciderein merito alle due

somministrazioni, intantocominciamo a fare almeno

una dose di vaccino a tutti i nuovi nati

Vaccinazione universale

Adolescenti suscettibili + Sogg. A rischio

Soggetti a rischio

Nessuna raccomandazione

Mappa delle raccomandazioni regionali per la vaccinazione antivaricella in età pediatrica

Il panorama nazionale (Ferro A, 2005)

Il panorama nazionale

• Sicilia: Sicilia: vaccinazione universale (bambini vaccinazione universale (bambini 2° anno di vita e adolescenti suscettibili)2° anno di vita e adolescenti suscettibili)

• Puglia, Veneto, Toscana, Basilicata, Puglia, Veneto, Toscana, Basilicata, Calabria, CampaniaCalabria, Campania:: vaccinazione vaccinazione adolescenti suscettibili + sogg. a rischioadolescenti suscettibili + sogg. a rischio

• Friuli:Friuli: vaccinazione dei sogg. a rischiovaccinazione dei sogg. a rischio

Ferro A., Roma 21-23 gennaio 2005

Quali prospettiveabbiamo

per i prossimianni?

Nel luglio 2004 la vaccinazionecontro la varicella è stata aggiunta

in Germania alla schedulanazionale routinaria per tutti

i bambini.

La Germania è il primo Paese in Europa

a prendere questa decisioneEurosurveillance Weekly 29 luglio 2004

Rentier B, Gershon A, Members of the European Working Group on VaricellaConsensus: Varicella vaccination of healthy children:a chyallenge for EuropePediatr Infect Dis J, maggio 2004, 23:379-89

Raccomandazioni• sottoporre a vaccinazione contro la varicella i bambini fra i 12 e i 18 mesi

• recupero di tutti i soggetti in età pediatrica, ancora suscettibili alla malattia, di età inferiore ai 13 anni

• vaccinazione dei soggetti in età successiva che risultino ancora suscettibili e che sianoi ad alto rischio di trasmissione o di esposizione alla malattia

• queste condizioni vanno attuate quando vi siano le condizioni per ottenere una copertura vaccinale molto elevata

• l’obiettivo potrà essere più facilmente raggiunto quando potremo disporre del vaccino MPR + V

• E’ molto probabile che nel 2006 avremo a disposizione il vaccino MPRV

• A questo punto all’età di un anno verrà eseguita una sola iniezione di MPR + V

L’esperienza, attualmente condotta in Sicilia, sarà illuminante

per le scelte future sullavaccinazione contro la varicella.

Tuttavia già fin da ora è facileprevedere che con la messa in

commercio del vaccino MPR + Vogni remora cadrà