FarmacovigilanzaFarmacovigilanza

prof. Nadia Mores nmores@rm.unicatt.it

CLS Medicina e Chirurgia UCSC AA 2007/08

PharmacovigilancePharmacovigilance

�The science and activities relating to the detection, assessment, understanding and prevention of adverse effects or any other

drug-related problems.

Source: The Importance of Pharmacovigilance, WHO 2002

Reazione avversa ai farmaciReazione avversa ai farmaci

AdverseAdverse DrugDrug ReactionReaction: ADR : ADR

� Una risposta nociva e indesiderata a un farmaco, che si verifica a dosi normalmente dosi normalmente

usateusate nella persona per la profilassi, diagnosi o terapia di una malattia, o per la modifica di una funzione fisiologica

Evento avversoEvento avverso

� Qualunque evento indesiderato che si verifica durante l’assunzione di un farmaco, anche se non è necessariamente da attribuire al farmaco stesso

Reazione avversa inattesaReazione avversa inattesa

� ADR che per natura o gravità non ècorrispondente alle informazioni contenute nella scheda tecnica o nel foglietto illustrativo di un farmaco

Reazione avversa graveReazione avversa grave

ADR che provoca:

�il decesso o pericolo di vita

�l’ospedalizzazione (o il suo prolungamento)

�una disabilità grave o persistente

�una anomalia congenita

ADR durante la ADR durante la

sperimentazione clinicasperimentazione clinicaADR postADR post--

marketingmarketing

�Si cerca di stabilire, a livello di singolo paziente, un nesso di causalità fra assunzione di un farmaco e insorgenza di una ADR

�Sono stati sviluppati criteri di "imputabilità". Attraverso la combinazione dei criteri si tenta di definire la probabilità (il grado di certezza) della relazione causale

La causalitLa causalitàà nelle segnalazioni nelle segnalazioni

spontaneespontanee

I procedimenti utilizzabili per stabilire il I procedimenti utilizzabili per stabilire il

nesso di causalitnesso di causalitàà tra farmaco ed evento tra farmaco ed evento

sono diversi:sono diversi:

�� giudizio clinicogiudizio clinico

�� utilizzo di lineeutilizzo di linee--guida per patologiaguida per patologia

�� applicazione di una serie di criteri di applicazione di una serie di criteri di tipotipo““farmacologicofarmacologico””

�� utilizzo di alberi decisionali o di algoritmi utilizzo di alberi decisionali o di algoritmi formaliformali

Qualunque metodo si scelga, gli elementi Qualunque metodo si scelga, gli elementi

fondamentali da prendere in considerazione fondamentali da prendere in considerazione

sono i seguenti:sono i seguenti:

��intervallo temporaleintervallo temporale

��presenza di cause alternativepresenza di cause alternative

��risposta alla sospensione (risposta alla sospensione (dechallengedechallenge))

��risposta alla risposta alla risomministrazionerisomministrazione ((rechallengerechallenge))

�� Relazione temporaleRelazione temporale fra assunzione del farmaco e insorgenza dell’evento

�Risultato dell’eventuale sospensione del farmaco (dechallengedechallenge)

�Presenza o assenza di possibili cause alternativecause alternativedell’evento

�Risultato dell’eventuale riassunzione del farmaco (rechallengerechallenge)

Il Il ““processo di imputabilitprocesso di imputabilità”à”

Valutazione della causalitValutazione della causalitàà: :

livello di causalitlivello di causalitàà

�� CertaCerta: le informazioni sul dechallenge e sul rechallenge sono a supporto del nesso causale

�� ProbabileProbabile: le informazioni sul dechallenge sono a supporto del nesso causale

�� PossibilePossibile: sono plausibili spiegazioni alternative

�� ImprobabileImprobabile: la relazione temporale è implausibile

�Un evento clinico, inclusa un’anormalità di laboratorio, che si verifica con una relazione temporale ragionevole con la somministrazione di un farmaco, e che non può essere spiegato da malattie concomitanti o da altri prodotti (farmaci e non)

� La risposta alla sospensione del farmaco (dechallenge) è clinicamente plausibile

�E’ presente un rechallenge positivo

La valutazione dellLa valutazione dell’’imputabilitimputabilitàà::

probabile/certoprobabile/certo(modificato da Edwards et al., Lancet 2000)

AlgoritmoAlgoritmo di di JonesJones --FDAFDA

Associazione temporale favorevole?Associazione temporale favorevole?

SospensioneSospensione

Reazione scomparsa o attenuata?Reazione scomparsa o attenuata?

RisomministrazioneRisomministrazione

Reazione ricomparsa?Reazione ricomparsa?

Relazione causaleRelazione causalemolto probabilemolto probabile

ssìì

nono Relazione causale Relazione causale improbabileimprobabile

nono

nono

nono

Relazione causaleRelazione causalepossibilepossibile

Relazione causaleRelazione causalepossibilepossibile

Relazione causaleRelazione causalepossibilepossibile

Relazione causaleRelazione causaleprobabileprobabile

ssìì

ssìì

ssìì

ssìì

Reazione attribuibileReazione attribuibilea condizioni cliniche?a condizioni cliniche?

nono nono

ssìì

Algoritmo di Algoritmo di HutchinsonHutchinson

ELEM ENT I A FAVOR E INCERTI CON TRARI

Esperienza preced ente +1 0 -1

Cause al ternat ive +2 0 -1

Fatt ore tempora le +1 0 -2

Livel li di farmaco +1 0 -1

Dechal lenge +1 0 -1

Recha llen ge +1 0 -1

Tota le +7 0 -7

Valutazione della probabilitValutazione della probabilitàà di associazione causale di associazione causale con il farmaco in sospette reazioni avversecon il farmaco in sospette reazioni avverse

Interpretazione:Interpretazione: < 0< 0 == improbabileimprobabile

00--33 == possibilepossibile

4,54,5 == probabileprobabile

6,76,7 == certacerta

REAZIONE AVVERSAREAZIONE AVVERSA

GENERAZIONE DI UN GENERAZIONE DI UN SEGNALESEGNALE

APPROFONDIMENTO APPROFONDIMENTO FARMACOLOGICOFARMACOLOGICO

STUDI EPIDEMIOLOGICISTUDI EPIDEMIOLOGICI

CONFERMA DELLCONFERMA DELL’’IPOTESIIPOTESI

IDENTIFICAZIONE DI EVENTUALI IDENTIFICAZIONE DI EVENTUALI FATTORI DI RISCHIOFATTORI DI RISCHIO

VALUTAZIONE DELLA POSSIBILITVALUTAZIONE DELLA POSSIBILITÀÀ DI DI CONTROLLARE IL RISCHIOCONTROLLARE IL RISCHIO

RIVALUTAZIONE DELRIVALUTAZIONE DELRAPPORTO RISCHIO/BENEFICIORAPPORTO RISCHIO/BENEFICIO

(ANCHE IN CONSIDERAZIONE DI POSSIBILI (ANCHE IN CONSIDERAZIONE DI POSSIBILI ALTERNATIVE TERAPEUTICHE)ALTERNATIVE TERAPEUTICHE)

FAVOREVOLEFAVOREVOLE SFAVOREVOLESFAVOREVOLE

DEAR DOCTOR LETTER DEAR DOCTOR LETTER MODIFICA POSOLOGIAMODIFICA POSOLOGIAE/O INDICAZIONIE/O INDICAZIONI RITIRORITIRO

CONTROINDICAZIONICONTROINDICAZIONI

AVVERTENZE SPECIALIAVVERTENZE SPECIALI

MONITORAGGIO INTENSIVOMONITORAGGIO INTENSIVO

Rivalutazione del rapporto

beneficio/rischio

(o beneficio/danno)

SFAVOREVOLE

Sospensione

Revoca dell’AIC

Rivalutazione del rapporto

beneficio/rischio

(o beneficio/danno)

FAVOREVOLE

Azioni regolatorie•modifica di indicazioni e/o posologia

•aggiunta di controindicazioni•aggiunta di avvertenze speciali e precauzioni d’uso•Inserimento nei registri per il monitoraggio intensivo

Attività di informazione•DDL, siti web del Ministero della Salute, Agenzia Italiana

del Farmaco

NimesulideNimesulide

ClobutinoloClobutinolo

• Ritirato dal commercio medicinale Silomat•

L’Agenzia Italiana del Farmaco, a seguito del ritiro volontario a livello mondiale da parte dell’azienda produttrice BoehringerIngelheim del medicinale Silomat (clobutinolo), indicato come sedativo della tosse, ha disposto la sospensione di vendita e ilritiro dal commercio del farmaco su tutto il territorio nazionale.

• Tale provvedimento si è reso necessario in via cautelativa a seguito di studi condotti su volontari sani dalla Boehringer Ingelheim che hanno evidenziato la possibilità di un aumento del rischio di aritmie cardiache.In Italia non vi sono state segnalazioni di farmacovigilanza in tal senso nei 36 anni di commercializzazione del farmaco. I pazienti in trattamento con tale medicinale sono comunque invitati a sospenderne l’uso e a rivolgersi al proprio medico curante.

fonte: AIFA – Agenzia Italiana del Farmaco 31 agosto 2007

CarisoprodolCarisoprodol

• 16 novembre 2007

• Sospensione dell' autorizzazione all'immissione in commercio dei farmaci contenenti carisoprodol

• L’Agenzia Europea del Farmaco raccomanda la sospensione dell' autorizzazione in commercio dei farmaci contenenti carisoprodol per il rischio di abuso e dipendenza, intossicazione con alterazioni psicomotorie.

RanelatoRanelato di Stronziodi Stronzio

• 16 novembre 2007

• PROTELOS/OSSEOR (Ranelato di stronzio): nuove informazioni di scurezza dall'EMEA

• L'agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) raccomanda l'introduzione di avvertenze sul rischio di gravi reazioni di ipersensibilità sugli

stampati dei farmaci Protelos e Osseor.

DDL fonte: AIFA – Agenzia Italiana del Farmaco 28 ottobre 2007

RosiglitazoneRosiglitazone PioglitazonePioglitazone

( Aifa - 23/08/2007)

Lumiracoxib: informazioni relative alla sicurezza d’uso

A seguito di rare segnalazioni internazionali di casi di epatotossicità grave, alcuni dei

quali hanno richiesto un trapianto di fegato o avuto esito fatale, verificatesi con l’uso di

lumiracoxib le Autorità Regolatorie Europee hanno messo in atto alcune misure

provvisorie urgenti allo scopo di minimizzare i rischi associati alla somministrazione di

questo medicinale in attesa della rivalutazione del suo profilo rischio/beneficio che sarà

effettuata in settembre. Le misure adottate includono nuove controindicazioni relative

all'epatotossicità e avvertenze specifiche concernenti il monitoraggio degli esami della

funzionalità epatica.

Il lumiracoxib, un antinfiammatorio non steroideo inibitore selettivo della cox2, è

autorizzato in Europa per il sollievo sintomatico nel trattamento dell’osteoartrite del

ginocchio e dell'anca nel dosaggio di 100 mg/die.

Le segnalazioni di epatotossicità grave si sono verificate in gran parte in pazienti trattati

con dosaggi più elevati (200 e 400mg) di quelli autorizzati in Europa. I medicinali

contenenti lumiracoxib sono stati recentemente ritirati dal commercio in Australia, in tutti i

dosaggi autorizzati, mentre in Nuova Zelanda sono state ritirate le confezioni da 200 e

400mg.

L’epatotossicità è un effetto di classe degli antinfiammatori non steroidei e dei coxib,

anche se vi sono alcune evidenze su una diversità di rischio tra i vari principi attivi (come

indicato anche dalla recente attenzione alla nimesulide).

In Italia il medicinale non è stato ancora immesso in commercio; nei Paesi Europei

in cui è già commercializzato sarà inviata ai prescrittori una nota informativa.

KetorolacKetorolac

• Nota Informativa Importante su KETOROLAC

• Il Comitato Scientifico per le specialità medicinali dell'Agenzia Europea dei Medicinali (EMEA) insieme al gruppo di lavoro sulla farmacovigilanza (PharmacovigilanceWorking Party – PhVWP) ha riesaminato la sicurezza cardiovascolare, gastrointestinale e cutanea di tutti i FANS.

• Da questo riesame non è emersa nessuna nuova problematica di sicurezza per l'intera classe terapeutica ad eccezione di tre molecole: ketorolac trometamina, ketoprofene e piroxicam.Nel caso specifico del ketorolac trometamina (TORA-DOL® e LIXIDOL®), il PhVWP ha notato che le più recenti evidenze epidemiologiche associano il farmaco ad un aumentato rischio di tossicità gastrointestinale rispetto agli altri FANS, e che la maggior parte di queste evidenze sono emerse soprattutto nei Paesi dove c'èun forte uso off-label.

• Tali evidenze hanno portato a modificare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) di questi medicinali per raccomandare di iniziare il trattamento solo in ospedale e per rinforzare gli aspetti relativi alla sicurezza gastrointestinale. Il PhVWPha inoltre raccomandato a tutti gli Stati Membri di attuare delle misure nazionali per monitorare e minimizzare l'uso off-label dei farmaci.

L‘Aifa coglie pertanto l'occasione per raccomandare a tutti i medici di prescrivere i medicinali a base di Ketorolac attenendosi strettamente alle indicazioni terapeutiche autorizzate e contenute nel RCP.

• ( Aifa - 16/05/2007)

PiroxicamPiroxicam

GadolinioGadolinio

• 14 febbraio 2007

• Nota Informativa Importante su: Mezzi di contrasto per risonanza magnetica contenenti gadolinio

• Ulteriori informazioni di sicurezza relative all'uso di mezzi di contrasto per la risonanza magnetica contenenti gadolinio connesse al potenziale rischio di sviluppare la Fibrosi Sistemica Nefrogenica (NSF) in pazienti con grave disfunzione renale.

Decongestionanti nasaliDecongestionanti nasali

ThalidomideThalidomide and and congenitalcongenital abnormalitiesabnormalities

SIR,SIR,SIR,SIR,SIR,SIR,SIR,SIR,--------CongenitalCongenitalCongenitalCongenitalCongenitalCongenitalCongenitalCongenital abnormalitiesabnormalitiesabnormalitiesabnormalitiesabnormalitiesabnormalitiesabnormalitiesabnormalities are are are are are are are are presentpresentpresentpresentpresentpresentpresentpresent in in in in in in in in approximatelyapproximatelyapproximatelyapproximatelyapproximatelyapproximatelyapproximatelyapproximately 1.5% of 1.5% of 1.5% of 1.5% of 1.5% of 1.5% of 1.5% of 1.5% of babiesbabiesbabiesbabiesbabiesbabiesbabiesbabies. . . . . . . . In In In In In In In In recentrecentrecentrecentrecentrecentrecentrecent monthsmonthsmonthsmonthsmonthsmonthsmonthsmonths I I I I I I I I havehavehavehavehavehavehavehave observedobservedobservedobservedobservedobservedobservedobserved thatthatthatthatthatthatthatthat the the the the the the the the incidenceincidenceincidenceincidenceincidenceincidenceincidenceincidence of multiple severe of multiple severe of multiple severe of multiple severe of multiple severe of multiple severe of multiple severe of multiple severe abnormalitiesabnormalitiesabnormalitiesabnormalitiesabnormalitiesabnormalitiesabnormalitiesabnormalities in in in in in in in in babiesbabiesbabiesbabiesbabiesbabiesbabiesbabies delivereddelivereddelivereddelivereddelivereddelivereddelivereddelivered of of of of of of of of womenwomenwomenwomenwomenwomenwomenwomen whowhowhowhowhowhowhowho werewerewerewerewerewerewerewere givengivengivengivengivengivengivengiven the the the the the the the the drugdrugdrugdrugdrugdrugdrugdrugthalidomidethalidomidethalidomidethalidomidethalidomidethalidomidethalidomidethalidomide ((((((((‘‘‘‘‘‘‘‘DistavalDistavalDistavalDistavalDistavalDistavalDistavalDistaval’’’’’’’’) ) ) ) ) ) ) ) duringduringduringduringduringduringduringduring pregnancypregnancypregnancypregnancypregnancypregnancypregnancypregnancy, , , , , , , , asasasasasasasas anananananananan antiemeticantiemeticantiemeticantiemeticantiemeticantiemeticantiemeticantiemetic or or or or or or or or asasasasasasasas a a a a a a a a sedative, sedative, sedative, sedative, sedative, sedative, sedative, sedative, totototototototo bebebebebebebebe almostalmostalmostalmostalmostalmostalmostalmost 20%.20%.20%.20%.20%.20%.20%.20%.

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LancetLancetLancetLancetLancetLancetLancetLancet 16 dicembre 1961, pag. 135816 dicembre 1961, pag. 135816 dicembre 1961, pag. 135816 dicembre 1961, pag. 135816 dicembre 1961, pag. 135816 dicembre 1961, pag. 135816 dicembre 1961, pag. 135816 dicembre 1961, pag. 1358

FarmacovigilanzaFarmacovigilanza

• La Farmacovigilanza comprende una serie di attività finalizzate alla valutazione continuativa di tutte le informazioni relative alla sicurezza dei farmaci e ad assicurare, per tutti i farmaci in commercio, un rapporto rischio/ beneficio favorevole per la popolazione

fonte: AIFA – Agenzia Italiana del Farmaco 2007

FarmacovigilanzaFarmacovigilanza

• I dati relativi alla sicurezza dei farmaci sono ricavati da fonti diverse:

– Segnalazioni spontanee di sospette reazioni avverse

– Studi clinici

– Letteratura scientifica

– Rapporti inviati dalle industrie farmaceutiche

– ecc.

FarmacovigilanzaFarmacovigilanza

• Le segnalazioni spontanee di reazioni avverse a farmaci (ADR) vengono raccolte mediante la Rete Nazionale di Farmacovigilanza (RNF)

• La rete collega AIFA con 21 regioni, 204 ASL, 112 Ospedali, 38 IRCCS e 561 Aziende farmaceutiche

• La RNF è collegata con la rete europea EudraVigilance

FarmacovigilanzaFarmacovigilanza

• Coinvolge tutta la comunità:

• Pazienti

• Prescrittori

• Operatori sanitari

• Aziende farmaceutiche

• Istituzioni

• Accademia

• La segnalazione può essere fatta NON solo dagli operatori sanitari, ma anche dai cittadini

fonte: AIFA – Agenzia Italiana del Farmaco 2007

Farmaci sottoposti a monitoraggio Farmaci sottoposti a monitoraggio intensivointensivo

• Farmaci di nuova immissione in commercio

• Farmaci per i quali è stata approvata una modifica delle condizioni di impiego

• Tutti i vaccini

fonte: AIFA – Agenzia Italiana del Farmaco 2007

•• Contribuiamo a migliorare la sicurezza Contribuiamo a migliorare la sicurezza dei farmacidei farmaci

– Segnaliamo le reazioni avverse

•• Contribuiamo a migliorare la sicurezza Contribuiamo a migliorare la sicurezza dei dispositivi medicidei dispositivi medici

– Segnaliamo gli incidenti e/o i mancati incidenti

Siti utiliSiti utili

• Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)

– www.agenziafarmaco.it

• European Medicines Agency (EMEA)

– www.emea.europa.eu

• Società Italiana di Farmacologia

– www.farmacologiasif.unito.it

FarmacovigilanzaFarmacovigilanza in popolazioni in popolazioni specialispeciali

• Pazienti pediatrici

La frequenza di ADR nei bambiniLa frequenza di ADR nei bambini

non ospedalizzatinon ospedalizzati� 2,4/1.000 nella popolazione generale trattati in P.S.

� 4,3/1.000 0 – 5 anni

� 1,0/1.000 6 – 15 anni

Budnitz D. et al. JAMA, Oct 18, 2006 vol. 296

Nei bambini piccoli è più alta presumibilmente perché:� non sanno esprimere le manifestazioni dell’ADR� spesso mancano RCT� spesso mancano formulazioni� vi è necessità di monitoraggio e sorveglianza esterna

La frequenza di ADR nei bambiniLa frequenza di ADR nei bambini

ospedalizzatiospedalizzati

� 0.85% dei bambini ricoverati

� 94% definita/probabile

� oltre il 50% richiede un intervento

� un terzo prolunga la degenza

� il 4% presenta pericolo di vita

�Circa l’1% muore

Temple M. et al. DRUG SAFETY, 2004, vol. 27

Identificazione precoce, verifica e Identificazione precoce, verifica e

quantificazione del rischioquantificazione del rischio

I principali limiti degli RCT nell’evidenziare le reazioni avverse:

� riguardano un numero limitato di pazienti

� presentano una durata limitata

� sono effettuati in popolazioni selezionate

Verifica e quantificazioneVerifica e quantificazione

Il modo più efficiente per testare ipotesi generate da segnali:

� Studi di coorte: farm. non comuni; mal freq.

� Studi caso/contr.: farm. comuni; mal. rara

I database stanno rappresentando un importante strumento difacilitazione alla verifica e quantificazione del rischio di ADEperchè forniscono:

� Informazione su esposizione e eventi in popolazioni di grandi dimensioni

� Informazioni sul passato (no recall bias)

Bambini Bambini inclusiinclusi nellonello studiostudio

((novembrenovembre 1999 1999 -- giugnogiugno 2006)2006)

106142.887Totale

9

11

8

11

% Vaccini

743269Gastroduodenali

564358Trombocitopenia

7041.076Muco-cutanee

5141.184Neurologiche

%Farmaci

Mediana età

(anni)No.Condizioni

�Vaccini e disordini neurologici

� Vaccini e trombocitopenia

�Farmaci e lesioni gastroduodenali

� Farmaci e trombocitopenia

RisultatiRisultati

�Un rischio aumentato di convulsioni non febbrili è associato con vaccini esavalenti

�Un rischio aumentato di trombocitopenia, associato con MMR è confermato

RischiRischi didi convulsioniconvulsioni non non febbrilifebbrili e e

trombocitopeniatrombocitopenia associatiassociati a a vaccinovaccino

sintesisintesi

�NSAID aumentano il rischio di GD lesioni

� I corticosteroidi mostrano una gastrotossicitàmaggiore dei NSAID

L’uso inappropriato di corticosteroidi per il

trattamento di URTI può essere responsabile di

emorragie GD

RischioRischio didi lesionilesioni gastroduodenaligastroduodenalisintesisintesi

�Penicilline, cefalosporine e macrolidi

mostrano un rischio aumentato

�Mucolitici sono associati a un rischio

aumentato

RischioRischio didi trombocitopeniatrombocitopenia

SintesiSintesi

• “Dear Doctor” letter sull’acido niflumico attenzione supossibili reazioni muco-cutanee

• Controindicazioni della metoclopramide* al di sotto dei14 anni per rischio di manifestazioni extrapiramidali

• Riconsiderazione del profilo beneficio/rischio deifarmaci decongestanti (per es. nafazolina) nei bambini**

AzioniAzioni regolatorieregolatorie

* MennitiMenniti--IppolitoIppolito F, Traversa G, Da Cas R, Rossi R, Renna S, F, Traversa G, Da Cas R, Rossi R, Renna S, BarabinoBarabino P, P, SaggiomoSaggiomo G, G, VetranoVetrano F, Sagliocca F, Sagliocca L.L.

ExtrapyramidalExtrapyramidal reactionsreactions in in childrenchildren treatedtreated withwith metoclopramidemetoclopramide. . ItalItal J J PediatrPediatr, 30:49, 30:49--52, 2004.52, 2004.

** ** NafazolinaNafazolina e reazioni avverse neurologiche in pediatria. BIF 2/2005.e reazioni avverse neurologiche in pediatria. BIF 2/2005.