I fattori di rischioIl rischio cardiovascolare globaleLe linee guida per la prevenzione

cardiovascolare

Francesco Angelico

Dipartimento di Medicina SperimentaleDay-Servce di Medicina Interna e Malattie Metaboliche

CCLB

Caso clinico

• Impiegato di 58 anni• Indice di massa corporea: 27.5• Circonferenza vita: 105 cm• PA: 135/84• Fumo: 15 sigarette• Colesterolo totale: 225 mg• Colesterolo HDL: 46 mg• Trigliceridi: 180 mg• Glicemia: 112 mg

• Familiarità positiva per diabete nella madre• Familiarità positiva per IM a 60 anni nel padre

EPIDEMIOLOGIA CARDIOVASCOLARE

Studi epidemiologici

Osservazionali Intervento

Trasversali Longitudinali Prevenzione primaria Prevenzione secondaria

Unifattoriale

Multifattoriale

Unifattoriale

Multifattoriale

Studi trasversali

Studi longitudinali

Trials clinici controllati

Linee Guida

Identificazione dei possibili fattori di rischio

Definizione dei fattori di rischio (ruolo causale)

Dimostrazione della reversibilità del rischio

Indicazioni per la prevenzione nella medicina pratica

Fattori di rischio cardiovascolare

NON MODIFICABILI

• Età• Sesso maschile• Storia familiare

MODIFICABILI

• Colesterolemia• Pressione arteriosa• Fumo• Peso corporeo• Diabete

Caratteristiche associate al rischio cardiovascolare

STILE DI VITACARATTERISTICHE CLINICHE

E BIOCHIMICHE CARATTERISTICHE INDIVIDUALI

Abitudini alimentariFumoAttività fisica

Pressione arteriosaColesterolo (LDL e HDL)TrigliceridiGlicemia / DiabeteObesitàFattori trombogeniciMarkers infiammatoriSindrome metabolica

EtàSessoStoria familiare di CVDStoria personale di CVDMarkers genetici

FATTORI DI RISCHIO DELL’ATEROSCLEROSI

Percentuale di calorie da grassi saturiSeven Countries Study

3

7

10

10

19

18

20

0 5 10 15 20 25

Giappone

Grecia

Yugoslavia

Italia

Olanda

USA

Finlandia

%

Percentuale di soggetti con colesterolemia >250 mgSeven Countries Study

7

14

7

13

32

39

56

0 10 20 30 40 50 60

Giappone

Grecia

Yugoslavia

Italia

Olanda

USA

Finlandia

%

Incidenza/10.000 di cardiopatia coronarica in 5 anni

Seven Countries Study

18

32

53

100

139

177

198

0 50 100 150 200 250

Giappone

Grecia

Yugoslavia

Italia

Olanda

USA

Finlandia

Rischio relativo di un primo infarto miocardico, nel corso di 25 anni, in uomini di età iniziale 40-59 anni, a parità degli altri fattori di rischio (7C-Study-Italia)

0

0,5

1

1,5

2

2,5

3

160 180 200 220 240 260 280 300 320

Colesterolemia totale (mg/dl)

Rischio di CHD in 14 anni e colesterolemiaThe Framingham Study

020406080

100120140160

Rischio di CHD

1° 2° 3° 4°

Quartili della colesterolemia

esclusi i soggetti con fattori di rischio non lipidici tutti

Rischio di CHD e colesterolemia in 356.222 soggetti screenati nel Multiple Risk Factor

Intervention Trial

0112233445

Ris

chio

rel

ativ

o

1° 2° 3° 4° 5° 6° 7° 8° 9° 10°

Decili della colesterolemia

MenMen WomenWomen

Aggregazione di fattori di rischio

Kannel WB. Am J Hypertens. 2000;13(1 Pt 2):3S-10S.

4+ RFs8%

3 RFs22%

2 RFs25%

1 RF26%

None19%

4+ RFs12%

3 RFs20%

2 RFs24%

1 RF27%

None17%

Mortalità (x1000) per cardiopatia ischemica in soggetti non fumatori. MRFIT.

I II III

I

II

III

2,74,2

7,2

1,52,6

5,5

1,6 2,33,9

terzili della colesterolemia

terzili della pressione diastolica

IL RISCHIO GLOBALE

Mortalità (x1000) per cardiopatia ischemica in soggetti fumatori. MRFIT.

I II III

I

II

III

7,3

12,514,6

4,26,5

9,8

4 4,48,3

terzili della colesterolemia

terzili della pressione diastolica

IL RISCHIO GLOBALE

Priorità per la prevenzione cardiovascolare

PREVEZIONE PRIMARIAPREVEZIONE PRIMARIA

Soggetti asintomatici con elevato rischio di sviluppare le manifestazioni cliniche dell’arteriosclerosi

PREVENZIONE SECONDARIAPREVENZIONE SECONDARIA

Pazienti con manifestazioni cliniche di arteriosclerosi coronarica, cerebrovascolare e periferica

Categorie di pazienti a rischio di eventi cardiovascolari

Post infarto/Angina

Altre manifestazioni di arterioslerosi

Arteriosclerosi subclinica

Fattori di rischio multipli

Basso rischio

Prevenzione secondaria

Prevenzione primaria

Nell’era della medicina basata sulle evidenze, i trials clinici controllati sono indispensabili per potere introdurre una nuova terapia nella pratica clinica.

Senza i risultati di un trial clinico il medico non è in grado di potere fornire una terapia adeguata al suo paziente

TRIALS DI PREVENZIONE PRIMARIA

Finnish Mental Hospital S tudy1 9 7 2

d ie ta con b asso con ten u to in co les te ro loed e leva to rap p orto p o lin sa tu ri/sa tu ri

LA Veterans Adm inistration Study1 9 6 9

d ie ta con b asso con ten u to in co les te ro loed e leva to rap p orto p o lin sa tu ri/sa tu ri

D ieta

W OSCOPS1 9 9 5

pravas tatin ap laceb o

Helsinki Heart Study1 9 8 7

gem f ibrozilp laceb o

LRC-CPPT1 9 8 4

coles tiram inap laceb o

W HO Cooperative Study1 9 7 8

c lof ibratop laceb o

Farm aci

UNIFATTORIALE

European Collaborative Trial1 9 8 6

dieta, coles terolo, tr ig licerid i, fum o,press ion e, attività f is ica, obes ità

MRFIT1 9 8 2

dieta, coles terolo, press ion e

Oslo Study1 9 8 1

dieta, fu m o

D ieta, attività fisica, fum o, PA

M ULTIFATTORIALE

Prevenzione prim aria

Finnish Mental Hospitals Study

• Due ospedali psichiatrici di Helsinki• Trial di intervento dietetico con cross-over dopo sei anni • Trattatamento: dieta con basso contenuto in colesterolo

ed elevato rapporto polinsaturi/saturi

RISULTATO PRINCIPALE • Diminuzione significativa degli eventi ECG maggiori e

delle morti per infarto miocardico• Assenza di eccesso di mortalità non-cardiovascolare

WHO European Collaborative TrialBelgio, Italia, Gran Bretagna, Polonia, Spagna

• 80 comunità lavorative randomizzate a controllo o a trattamento multifattoriale (60.881 uomini di età 40-59)

• Intervento su dieta, colesterolo, trigliceridi, pressione, sedentarietà, obesità, fumo della durata di 6 anni

RISULTATO PRINCIPALE • Riduzione dell’infarto fatale del 6.9%, dell’infarto non-

fatale del 14.8% e della mortalità generale del 5.3%• Notevole differenze dei risultati tra i Centri partecipanti• Basso controllo dei fattori di rischio in Gran Bretagna e Polonia

Los Angeles Veterans Administration StudyPrevenzione primaria con la dieta ricca in polinsaturi

• 846 soggetti ospedalizzati seguiti per 7 anni • Trattati: dieta con ridotto colesterolo e P/S=2• Controlli: dieta normocolesterolemica con P/S=0.9

RISULTATO PRINCIPALE • Colesterolo totale -13%• Mortalità coronarica -31• Risultati migliori nei soggetti più giovani

• Aumento della mortalità non -cardiovascolare (cancro) nel gruppo trattato

Multiple Risk Factor Intervention Trial

• 12.866 uomini ad alto rischio sulla base della pressione, colesterolemia e fumo

• Trattati: intervento multifattoriale attivo ( “special care”)• Controlli: “usual care” presso i medici di famiglia

RISULTATO PRINCIPALE • Mortalità per infarto ridotta del 7% nei trattati rispetto ai

controlli• Significativa riduzione dei fattori di rischio nel gruppo di controllo• Elevata mortalità tra i soggetti ipertesi con anomalie ECG nel

gruppo a trattamento (effetto avverso dei farmaci antipertensivi?)

New England Journal of Medicine 1995; 333:1301-7

PREVENZIONE PRIMARIA

pravastatinapravastatina

West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOP)

Prevenzione primaria con Pravastatina

• 6.595 soggetti ipercolesterolemici esenti da storia di infarto miocardico (LDL-C >155mg/dl)

• Trattatamento: pravastatina 40 mg o placebo• Follow-up medio di 4.9 anni

RISULTATO PRINCIPALE • Colesterolo totale - 20 %• Colesterolo LDL - 26% Colesterolo HDL + 5%• Rischio di infarto fatale o non fatale - 31.0%

West of Scotland Coronary Prevention StudyWOSCOP

Prevenzione primaria con Pravastatina

28

31

37

11

11

22

0 10 20 30 40

Infarto fatale

Infarto non fatale

PTCA + by-pass

Cancro

Stroke

Mortalità totale

Riduzione percentuale del rischio

4S Scandinavian Simvastatin

Survival Study Group The Lancet 1994; 344: 1383-1389

Scandinavian Simvastatin Survival StudyScandinavian Simvastatin Survival Study

PREVENZIONE SECONDARIA

simvastatinasimvastatina

U.S. Department of Health and Human

Services

National Institutes of Health

National Heart, Lung, and Blood Institute

ALLHAT

Major Outcomes in Moderately

Hypercholesterolemic,Hypertensive Patients

Randomized toPravastatin vs Usual Care*

The ALLHAT Collaborative Research Group

Sponsored by the National Heart, Lung, andBIood Institute (NHLBI)

*JAMA, December 18, 2002 – Vol. 288, No. 23, pp 2998 - 3007

American Heart AssociationScientific Sessions

Anaheim, 13 Novembre 2001

hps

Heart Protection Study

The Lancet, 360: 7-22; 2002

La piramide dell’evidenza

Trials clinici con statine in popolazioni con differente rischio

Colesterolo molto elevato con cardiopatia o infarto

Colesterolo moderatamente elevato in soggetti ad alto rischio di cardiopatia o infarto

Colesterolo normale con cardiopatia o infarto

Colesterolo alto con assenza di cardiopatia o infarto

Nessuna storia di cardiopatia o infarto, livelli medi di CT e C-LDL, ma C-HDL al di sotto dei valori medi

4S

PLAC I/II, KAPS, REGRESS

CARE

WOSCOP

AFCAPS/TexCAPS

1970s1970s 19881988

Time evolution of NCEP guidelines

19931993 20012001

ATP IATP I ATP IIATP II ATP IIIATP III

FraminghamFramingham

MRFITMRFIT

LRC-CPPTLRC-CPPT

Coronary Coronary Drug ProjectDrug Project

Helsinki Helsinki Heart StudyHeart Study

CLAS (angio)CLAS (angio)

Angiographic Angiographic TrialsTrials

• (FATS, POSCH, (FATS, POSCH, SCOR, STARS, SCOR, STARS, Ornish, MARS)Ornish, MARS)

Meta-AnalysesMeta-Analyses

• (Holme, (Holme, Rossouw)Rossouw)

4S, WOSCOPS, 4S, WOSCOPS, CARE, LIPID, CARE, LIPID, AFCAPS/TexCAPS, AFCAPS/TexCAPS, VA-HIT, othersVA-HIT, others

Adult Treatment Panel III (ATP III) Guidelines

National Cholesterol Education Program

ATP III: NUOVE LINEE GUIDA NCEPFocus sui fattori di rischio multipli

• I pazienti diabetici non cardiopatici sono equiparati alla categoria di rischio dei pazienti cardiopatici

• Utilizzo delle proiezioni di rischio assoluto cardiovascolare a 10 anni derivate dallo studio Framingham

• I soggetti con fattori di rischio metabolici multipli (sindrome metabolica) sono candidati a cambiamenti terapeutici intensivi dello stile di vita

Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment ofHigh Blood Cholesterol in Adults. JAMA. 2001;285:2486-2497.

European Guidelines

European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice

Third Joint Task Force of European and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice

Eur Heart J (Sept. 2003) 24, 1601-1610

• Le strategie per la prevenzione e il trattamento delle malattie cardiovascolari devono basarsi su valutazioni del rischio globale piuttosto che sul livello o la presenza di singoli fattori di rischio

RISCHIO CARDIO-VASCOLARE

GLOBALE

FATTORI DI RISCHIO CLASSICI

Età

Sesso maschile

LDL ↑

Ipertensione

Fumo

Diabete

=

CARTE DEL RISCHIO

Età

Sesso

Colesterolo totale

Pressione arteriosa

Fumo

VALUTAZIONE DEL RISCHIO CARDIOVASCOLARE GLOBALE

Carte per la definizione del rischio assoluto in 10 anni

• Linee-guida US– Rischio assoluto di IM o CHD fatale >20%

(endpoint coronarico composito)

• Linee-guida Europee– Rischio assoluto di evento cardiovascolare

fatale > 5% (ogni tipo di evento cardiovascolare fatale)

CHD RISK CALCULATOR From The Framingham Heart Study  

Enter Values Here

CHD(MI and Coronary Death) Risk Prediction  

   

Risk Factor Units

Gender M or F F

Age years 70

Total Cholesterol mg/dL 180

HDL mg/dL 60

Systolic Blood Pressure mmHg 119

Treatment for Hypertension {Only if SBP>120} yes (y) or no (n) n

Current Smoker yes (y) or no (n) y

 

Time Frame for Risk Estimate 10 years 12

NON DIABETICI

DONNEUOMINI

Colesterolo LDL

• La riduzione del colesterolo LDL deve essere il primo obiettivo della terapia per la prevenzione degli eventi cardiovascolari

Colesterolo-LDL

= col. totale – (col.HDL + 1/5 trigliceridi)

Quando il valore dei trigliceridi supera 400 mg/dl, la formula di Friedewald non è attendibile ed è pertanto necessario eseguire la determinazione del colesterolo LDL con metodiche di ultracentrifugazione

Categoria di rischio

CHD e equivalenti di rischio coronarico

Multipli (2+) fattori di rischio

Nessuno o 1 fattore di rischio

LDL-C da raggiungere

<100

<130

<160

Obiettivi di colesterolo-LDL nelle differenti categorie di rischio globale

• dal concetto di rischio cardiovascolare globale

• al concetto di rischio cardiometabolico globale

PREVENZIONE CARDIOVASCOLARE

Rischio cardiovascolare residuo nei pazientitrattati con statine

The MRC/BHF Heart Protection Study

Heart Protection Study Collaborative Group (2002)

Placebo Statina

Anni di follow-up

% P

azie

nti

0 1 2 3 4 5 6

10

20

30

0

Riduzione del rischio =24%(p<0.0001) Il 19.8% dei pazienti

Trattati con statine hanno avuto un Evento cardiovascolareMaggiore in 5 anni.

DAL RISCHIO CARDIOVASCOLARE GLOBALE AL RISCHIO CARDIOMETABOLICO

FumoIpertensione

Diabete

Colesterolo

Obesità viscerale

Resistenza insulinica

? ? ?

?? ?

+

FATTORI TRADIZIONALI FATTORI EMERGENTI

Adiposità intra-addominale: una causa

della malattia cardiovascolare L’adiposità intra-addominale è caratterizzata da un accumulo di

grasso intorno e dentro gli organi addominali

AdipositàIntra-addominale

Eventi CVD

Fattori di rischiocardiovascolare

Diretto

Indiretto

Obesità addominale(Aumentata circonferenza della vita)

Sindrome metabolica______________________________

Sindrome metabolicametabolica

• Obesità viscerale• Dislipidemia aterogena • Pressione arteriosa elevata • Iperglicemia• Insulino resistenza • Stato pro-trombotico • Stato pro-infiammatorio

3 o più dei seguenti disordini:

Obesità centrale (Circonferenza Vita ≥ 102 cm, Maschi; ≥ 88 cm, Femmine)

Alterata Regolazione Glicemica (Glicemia a digiuno ≥ 110 mg/dl)

Pressione arteriosa elevata (PA ≥ 130/85 mm/Hg)

Ipertrigliceridemia (≥ 150 mg/dL)

Ridotto Colesterolo HDL (< 40 mg/dL, Maschi; < 50, Femmine)

DEFINIZIONE (operativa) di SINDROME METABOLICA secondoil National Cholesterol Education Expert Panel on Detection,

Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III – ATPIII), 2002

______________________________________________________

RISCHIO CARDIO-METABOLICO

GLOBALE

FATTORI DI RISCHIO

Età

Sesso maschile

LDL ↑

Ipertensione

Fumo

Diabete

SINDROME METABOLICA

Obesità viscerale

TG ↑

HDL ↓

IFG

LDL piccole/dense

Infiammazione

Trombosi

Insulino resistanza

Pressione arteriosa ↑

+ =

Rischio cardiometabolico globale

• Rischio globale di sviluppare il diabete tipo 2 e le malattie cardiovascolari.

• E’ associato ai fattori di rischio tradizionali e a quelli emergenti legati alla presenza dell’obesità intra-addominale

Obiettivi per il controllo del rischio cardiometabolico globale:

• Colesterolo LDL

• Adiposità viscerale e complicanze metaboliche correlate (sindrome metabolica)

Identificazione dei soggetti con elevato rischio cardiometabolico

La misura della circonferenza della vita deve diventare una procedura di routine indispensabile per la valutazione del rischio cardiovascolare e metabolico.

La misura della circonferenza della vita deve far parte di ogni esame medico standard.

La misura della circonferenza della vita

Place a tape measure around the bare abdomen, just above the hip bone

Be sure the tape is snug, but does not compress the skin

The tape should be parallel to the floor, midway between the top of the iliac crest and the lower rib margin on each side

The patient should relax and exhale while the measurement is made

Correlazione fra circonferenza vita e grasso intra-addominale

Pouliot et al 1994; Després et al 2001

300

200

100

0

r = 0.80

60 80 100 120

Avanti

Dietro

Grasso sottocutaneo

Grasso viscerale

Circonferenza vita (cm) A

AI

(cm

2 )

AAI : adiposità intra-abdominale

Circonferenza vita e rischio di eventi cardiovascolari

Dagenais et al 2005

Corretto per BMI, età, fumo, sesso, malattia CVD , DM, HDL , Col-totale

Ris

chio

rel

ativ

o

1 1 1

1.17 1.16 1.14

1.29 1.27

1.35

0.8

1

1.2

1.4

Mortalità CVD IM Mortalità totale

Terzile 1Terzile 2Terzile 3

Uomini Donne<95

95–103>103

<8787–98>98

Circ. vita(cm):

Studio HOPE

Perchè l’obesità addominale è pericolosa?

Obesità addominale è spesso associata con altri fattori di rischio ed è

un fattore di rischio cardiovascolare indipendente

Adipociti sono un organo endocrino metabolicamente attivo e non un semplice deposito di grassi

Effetti cardiometabolici avversi degli adipociti

Adiposetissue

↑ IL-6

↓ Adiponectina

↑ Leptina

↑ TNFα

↑ Adiposina

↑ PAI-1

↑ Resistina

↑ FFA

↑ Insulina

↑ Angiotensinogeno

↑ Lipoprotein lipasi

↑ Lattato

Infiammazione

DiabeteTipo 2

Ipertensione

Dislipidemiaaterogena

TrombosiAterosclerosi

Lyon 2003; Trayhurn et al 2004; Eckel et al 2005

FFA: free fatty acidsCETP: cholesteryl estertransfer protein

Adipositàintra

addominale

Circolazioneportale

Outputepatico diglucosio

resistenzainsulinica

Circolazione sistemica

TG-richVLDL-C

LDLpiccole edenseLipolisi

BassoHDL-C

CETP,lipolisi

Utilizzazione del glucosio

Resistenza insulinica

FFA

Lam et al 2003; Carr et al 2004; Eckel et al 2005

Ruolo dell’adiposità intra-addominale e degli adipociti sulla resistenza insulinica

Adiponectina:Adiponectina:

Proprietà anti-aterogene: Espressione delle molecole di adesione Adesione dei monociti alle cellule endoteliali Uptake delle LDL ossidate Formazione di foam cell Proliferazione e migrazione di cellule muscolari lisce

Proprietà anti-aterogene: Espressione delle molecole di adesione Adesione dei monociti alle cellule endoteliali Uptake delle LDL ossidate Formazione di foam cell Proliferazione e migrazione di cellule muscolari lisce

Proprietà anti-diabetiche: Sensibilità all’insulina Uptake muscolare di glucosio e ossidazione dei FFA Produzione epatica di glucosio Trigliceridi intracellulari

Proprietà anti-diabetiche: Sensibilità all’insulina Uptake muscolare di glucosio e ossidazione dei FFA Produzione epatica di glucosio Trigliceridi intracellulari

Obiettivi clinici per i prossimi decenni

RISCHIO CARDIOMETABOLICO GLOBALE

Fattori di rischio classici Nuovi fattori di rischio

Futuri obiettivi clinici

Sindrome metabolicaSindrome metabolica

Obesitàviscerale

HDL-C

TG

TNF IL-6

PAI-1

Glu

Insulin

T2DM Fumo LDL-C BP

Obiettivi per il controllo del rischio cardiometabolico globale:

• Colesterolo LDL

• Adiposità viscerale e complicanze metaboliche correlate (sindrome metabolica)

Conclusioni

• Nonostante i progressi della terapia, le malattie cardiovascolari rimangono la principale causa di morte.

• Le attuali terapie hanno in genere come obiettivo i singoli fattori di rischio e non propongono un approccio complessivo al rischio cardiometabolico globale.

• L’ aumentato rischio di sviluppare la patologia cardiometabolica è legato alla presenza della sindrome metabolica e dell’obesità addominale (misurabile mediante la circonferenza della vita).

IERI: I lipidi come TargetIERI: I lipidi come Target

Misurare i lipidi e, se elevati, iniziare la terapia con statine.Vantaggio solo per i pazienti con lipidi oltre i valori “normali”Iniziare la terapia con bassi dosaggi ed aumentare in base ai risultati L’obiettivo è raggiungere valori “normali”Terapia basata su dati epidemiologici ed osservazionali

OGGI: l’aterosclerosi come TargetOGGI: l’aterosclerosi come Target

• Identificare i pazienti con la malattia cardiovascolare o a rischio globale elevato.

• Vantaggio per tutti i pazienti, indipendentemente dal livello iniziale dei lipidi.

• Iniziare la terapia con statine con i dosaggi dimostrati efficaci nei trials.

• L’obiettivo è iniziare la terapia e continuarla nel tempo fino al raggiungimento dei target di LDL-C.

• Terapia basata sull’evidenza dei trials clinici controllati

DOMANI: Il rischio cardiometabolico come target

• Identificare i pazienti con la malattia cardiovascolare o a rischio globale elevato e quelli con la sindrome metabolica.

• Vantaggio per tutti i soggetti a rischio cardiometabolico indipendentemente dal livello iniziale dei lipidi.

• Usare le statine con i dosaggi dimostrati efficaci nei trials.

• L’obiettivo è il controllo di tutti i fattori di rischio cardiometabolico.

Caso clinico

• Impiegato di 58 anni• Indice di massa corporea: 27.5• Circonferenza vita: 105 cm• PA: 135/84• Fumo: 15 sigarette• Colesterolo totale: 225 mg• Colesterlo HDL: 46 mg• Trigliceridi: 180 mg• Glicemia: 112 mg

• Familiarità positiva per diabete nella madre• Familiarità positiva per IM a 60 anni nel padre

• Valutazione del Rischio Globale: Rischio di evento o morte coronarica in 10 anni (algoritmo di Framingham): 17%

• LDL Col (Col Tot – HDL Col - TG/5) = 143 mg

• Diagnosi: Sindrome metabolica

• Terapia ?• Target di LDL Col?