ENDOCRINOLOGIA ENDOCRINOLOGIA

DEL CLIMATERIODEL CLIMATERIO

Daniela Lapa

Dipartimento Clinico Sperimentale di Medicina e Farmacologia – Sezione di Endocrinologia, Università degli

Studi di Messina

FOLLICOLO PRIMORDIALE

unità fondamentale riproduttiva dell’ovaio gonadotropino-indipendente

FOLLICOLO SECONDARIO

Solo sotto il controllo di LH e FSH, a livello delle cellule della granulosa e della teca interna, avverrà l’induzione dell’aromatasi, di recettori-LH/PRL e PG

RECETTORIESTROGENI

TESTOSTERONE

FSH

ASDAROMATIZZAZIONE

ESTROGENI

FSH

RECETTOREATP AMP-c Induzione aromatasi

GRANULOSA

TECA INTERNA

LH RECETTORE

ATP AMP-cColesterolo

Androstenedione

PUBERTPUBERTA’A’

MENOPAUSAMENOPAUSA

TAPPE MATURATIVE DEL SISTEMA DI FEEDBACK DAL FETO ALL’ETÀ ADULTA

AUMENTO

SENSIBILITA’DEL GONOSTATO

RIDUZIONE

Modificato da Grumbach e coll.

Feto Infanzia e adolescenza

Pubertà Adulto

Attivazionedel feedback

positivo

Attivazione del feedback negativo

Aumentata secrezione Gn-RH

Aumentata risposta ipofisaria al Gn-RHAumentata risposta gonadica a FSH e LHSecrezione episodica di LH Variazioni sonno-veglia

FETO 1.Secrezione non controllata di GnRH dal 100°al 150° giorno di

gravidanza

2.Secrezione di FSH e LH a partire dall’80° giorno di gravidanza

3.Maturazione del meccanismo di controllo di feedback negativo da

parte degli steroidi sessuali a partire dal 150° giorno di gravidanza

4.Bassa secrezione di GnRH a termine della gravidanza

INFANZIA 1.Alte concentrazioni plasmatiche di FSH e LH per immaturità del

gonostato nei primi 6 mesi di vita

2.Controllo di feedback negativo sulla secrezione di FSH e LH da

parte di basse concentrazioni di steroidi sessuali ( basso set point)

tra i 2 e 4 anni.

PERIODO PREPUBERALE

1.Aumento del set point ipotalamico con riduzione della sensibilità

del gonostato agli steroidi sessuali

2.Aumento di secrezione del GnRH

3.Aumentata risposta delle gonadi allo stimolo di FSH e LH

4.Aumentata secrezione gonadica di steroidi sessuali

PUBERTA’ 1.Ulteriore riduzione della sensibilità ipotalamica al meccanismo di

feedback negativo

2.Aumento della secrezione di tipo pulsatile delle gonadotropine

durante il sonno

3.Maturazione del meccanismo di feedback positivo. Picco di LH

indotto dagli estrogeni a metà ciclo.

Ontogenesi del sistema ipotalamo-ipofisi-gonadi

40

50

60

70

80

90

40

50

60

70

80

90

ETÀ DELLA MENOPAUSA

1850 1900 1950 2000

PROBABILITÀ DI VITA DELLA DONNA

Secondo U.S Census Bureau nel 2050 la previsione di sopravvivenza per le donne , sarà di 81 anni, per gli uomini di 71.8 anni. Ci saranno 33.4 x106 donne di 65 aa e più di 22.1 x 106 di uomini. Le donne vivranno circa 1/3 della loro vita in

menopausa. Modificato da E. Cope

MENOPAUSAMENOPAUSA Arresto definitivo e irreversibile del ciclo mestrualeEtà media di insorgenza: 46-52 anni

PREMENOPAUSAPREMENOPAUSAProgressiva riduzione dell’attività ovarica che si manifesta con una frequenza maggiore di cicli anovulari, alterazione della lunghezza e quantità del ciclo mestruale. Durata variabile (mesi-anni)

CLIMATERIOCLIMATERIO (dal greco “Climater” scalino ossia difficoltà) Periodo più vasto che comprende premenopausa, menopausa e postmenopausa

POSTMENOPAUSAPOSTMENOPAUSAPeriodo estremamente variabile che termina con l’inizio della senilità

PRE-MENOPAUSA POST-MENOPAUSA

MENOPAUSA

PERIMENOPAUSA

CLIMATERIO

PERIODOFERTILE

SENESCENZA

PROFILO ENDOCRINOLOGICO

PROGRESSIVO DECADIMENTO DELLA FUNZIONE OVARICA E PROGRESSIVA RIDUZIONE DEL N° DEI FOLLICOLI E QUINDI DELLA

STEROIDOGENESI

PROFILO ENDOCRINOLOGICO

PROGRESSIVO DECADIMENTO DELLA FUNZIONE OVARICA E PROGRESSIVA RIDUZIONE DEL N° DEI FOLLICOLI E QUINDI DELLA

STEROIDOGENESI

CELLULE FOLLICOLARIESTRADIOLO

17OHPgANDROSTENEDIONE

CELLULE FOLLICOLARIESTRADIOLO

17OHPgANDROSTENEDIONE

CELLULE LUTEINICHE

ESTRADIOLO 17OHPg

ANDROSTENEDIONE PROGESTERONE

CELLULE LUTEINICHE

ESTRADIOLO 17OHPg

ANDROSTENEDIONE PROGESTERONE

CELLULE INTERSTIZIALI

ANDROSTENEDIONE

CELLULE INTERSTIZIALI

ANDROSTENEDIONE

FSH LH

GENESI CENTRALE+

GENESI PERIFERICA

QUALI LE CAUSE RESPONSABILI DEL

PROGRESSIVO DECADIMENTO DELLA FUNZIONE

OVARICA ?

GENESI CENTRALE

GENESI CENTRALE

GENESI PERIFERICA

• Alterazioni neurotrasmettitoriali

del SNC

• Riduzione dell’azione dei neuro-

trasmettitori sull’attività

secretoria ipotalamica

• Progressivo esaurimento

del patrimonio follicolare

ovarico

• Riduzione della sensibilità

ovarica alle gonadotropine

PROFILO NEUROENDOCRINO DELLA PRE-MENOPAUSA

PROFILO NEUROENDOCRINO DELLA PRE-MENOPAUSA

• MODIFICAZIONI QUANTITATIVE E QUALITATIVE DEI RECETTORI LH-RH IPOFISARI

• RIDUZIONE DELLA FREQUENZA E AMPIEZZA DEL RILASCIO DI LH-RH

• RIDUZIONE DELLA CONCENTRAZIONE IPOTALAMICA DI LH-RH

• MODIFICA DEI LIVELLI DI RECETTORI ß-ADRENERGICI E DI RECETTORI SPECIFICI PER LH-RH A LIVELLO OVARICO

• MODIFICAZIONI QUANTITATIVE E QUALITATIVE DEI RECETTORI LH-RH IPOFISARI

• RIDUZIONE DELLA FREQUENZA E AMPIEZZA DEL RILASCIO DI LH-RH

• RIDUZIONE DELLA CONCENTRAZIONE IPOTALAMICA DI LH-RH

• MODIFICA DEI LIVELLI DI RECETTORI ß-ADRENERGICI E DI RECETTORI SPECIFICI PER LH-RH A LIVELLO OVARICO

QUADRO NEUROENDOCRINO IN

PREMENOPAUSA

QUADRO NEUROENDOCRINO IN

PREMENOPAUSA

ATTIVITA’

NORADRENERGICA

IPOTALAMO

ATTIVITA’ DEI NEURONI

GN-RH SECERNENTI

NUMERO DEI

NEURONI

IPOTALAMICI

ATTIVITA’

DOPAMINERGICA

RELEASE IPOFISARIO

DI LH E FSH ATTIVITA’ DEL

SISTEMA OPPIOIDE

STEROIDI GONADICI

INIBINA

ESTROGENI

Azione inibitoria

Enzimi di degradazionedelle amine biogene (MAO, COMT)

ETA’ FERTILE PREMENOPAUSA

DEFICIT ESTROGENICO

Attività degli enzimi di degradazione delle amine biogene (MAO, COMT)

RELEASE IPOFISARIO DI FSH

ESTROGENI E INIBINA ALTERAZIONE DELLA SECREZIONEPULSATILE DI GNRH

RELEASE IPOFISARIO DI LH

LA PERDITA DELLA PULSATILITA’ DI LHRH E’ DOVUTA A

VARIAZIONIQUALI/QUANTITATIVE

DELLA STEROIDOGENESIOVARICA

MODIFICAZIONIMETABOLICHE

AMINE BIOGENEIPOTALAMICHE

3 FASI

• CICLI ANOVULATORI Riduzione dei livelli di E2 con iniziale aumento dei livelli di FSH. La

carenza di progesterone determina un “clima” di iperestrinismo relativo, spesso causa di iperplasia endometriale da iperstimolazione

• IPER-POLIMENORREA In conseguenza del susseguirsi di cicli anovulatori assenza del

corpo luteo e quindi di progesterone. L’iperestrinismo diviene causa di anomalie mestruali “in eccesso”

• IPO-OLIGO-AMENORREA Progressivo decadimento della funzione ovarica con conseguente

ipoestrinismo. Lunghi periodi di amenorrea talvolta interrotti da irregolari sanguinamenti pseudomestruali, dovuti all’oscillazione dei livelli di E2.

• CICLI ANOVULATORI Riduzione dei livelli di E2 con iniziale aumento dei livelli di FSH. La

carenza di progesterone determina un “clima” di iperestrinismo relativo, spesso causa di iperplasia endometriale da iperstimolazione

• IPER-POLIMENORREA In conseguenza del susseguirsi di cicli anovulatori assenza del

corpo luteo e quindi di progesterone. L’iperestrinismo diviene causa di anomalie mestruali “in eccesso”

• IPO-OLIGO-AMENORREA Progressivo decadimento della funzione ovarica con conseguente

ipoestrinismo. Lunghi periodi di amenorrea talvolta interrotti da irregolari sanguinamenti pseudomestruali, dovuti all’oscillazione dei livelli di E2.

IL DIFFERENTE PATTERN ENDOCRINO DELLA PREMENOPAUSA SI RIPERCUOTE SULLA CICLICITA’

MESTRUALE

MENOPAUSA(AMENORREA)

i livelli di FSH aumentano drasticamente raggiungendo valori pari a 10-20 volte quelli osservabili durante la fase follicolare di una donna in età fertile. L’aumento di LH è pari a circa 1/3 di quello subito dall’FSH.

ASD: i livelli sono dimezzati per la cessazione della sintesi gonadica

Testosterone: la sintesi ovarica si triplica, ma vi è un forte calo della sua produzione extragonadica

E2: 10% rispetto ai livelli dell’età riproduttiva

Riduzione del rapporto estrogeni/androgeniCLIMA ANDROGENICO

OVAIO SURRENE

ESTRADIOLO

AROMATIZZAZIONEEXTRAGHIANDOLARE

(TESSUTO ADIPOSO)

ESTRONE ESTRONE

ASD ASD

ETA’ RIPRODUTTIVA ETA’ POSTMENOPAUSALE

DOPAMINA

NOREPINEFRINA

INIBINA

ANDROSTENEDIONE

TESTOSTERONE

DHEAS

CORTISOLO

PROGESTERONE

ESTRONE

ESTRADIOLO

TSH

PRL

GH

FSH

LH

MODIFICAZIONIORMONI

MODIFICAZIONI ORMONALI E MENOPAUSA

GH

==

MENOPAUSA E FUNZIONE IPOFISARIA

FSH

LH PRL =

20

40

60

80

7° 14° 21° A B

FS

H (

mIU

/L)

0-1 2-3 5 10 20

CICLO MESTRUALENORMALE

PREMENOPAUSA ANNI DOPO LA MENOPAUSA

A: donne ancora mestruate senza segni ovaro-privi; B: donne con sintomi ovaro-privi

20

60

100

140

7° 14° 21° A B 0-1 2-3 5 10 20

LH

(m

IU/L

)

0

50

100

150

200

250

300

350

0

20

40

60

80

100

120

- 4 - 3 - 2 - 1 0 +1 +2 +3 +4 +5

Estr

ad

iolo

(p

mol/

L)

FS

H ( m

IU/m

l)

Anni

Modificato da Burger et al , JCEM 1999

0

5

10

15

20

25

30

0

10

20

30

40

50

60

Anni

Inib

ina A

( n

g/L

) Inib

ina B

(ng

/L)

- 4 - 3 - 2 - 1 0 +1 +2 +3 +4 +5

....Nel corso della storia della medicina alla menopausa è stata attribuita la responsabilità di condizioni fisiche e mentali, senza che tuttavia ciò fosse sostenuto da concrete basi scientifiche. Un esempio di questo pensiero impreciso e sterotipato è offerto dal pensiero di Farnham AM, nel 1887:

“Le ovaie, dopo molti anni di servizio, non sono in grado di ritirarsi in una graziosa vecchiaia, ma si irritano,

trasmettono la loro irritazione ai gangli addominali che, a loro volta, trasmettono l’irritazione al cervello,

provocando disturbi nel tessuto cerebrale, che si manifestano con un estremo nervosismo o in un accesso

di vera e propria pazzia...”

Oggi, a distanza di due secoli, i dati di studi longitudinali, indicano che l’aumento della maggior

parte dei sintomi e dei problemi delle donne di mezza età, riflette circostanze sociali e personali e non solo

fenomeni endocrini legati alla menopausa

EFFETTI DEGLI STEROIDI SESSUALI SUI TRASMETTITORI NEUROATTIVI

MELATONINA

SEROTONINA NPY

CRF GALANINA

DOPAMINA

NORADRENALINA GABA PEPTIDI OPPIOIDI

TURBE METABOLICHE• Vaginite senile• Ateromatosi• Atrofia della cute• Atrofia delle mammelle• Osteoporosi• Irsutismo

TURBE METABOLICHE• Vaginite senile• Ateromatosi• Atrofia della cute• Atrofia delle mammelle• Osteoporosi• Irsutismo

QUADRO CLINICO PRE-PERIMENOPAUSALE

estremamente variabile e individuale

QUADRO CLINICO PRE-PERIMENOPAUSALE

estremamente variabile e individuale

MANIFESTAZIONIMANIFESTAZIONI

NEUROVEGETATIVENEUROVEGETATIVE• Caldane• Sudorazione• Vampate di calore• Palpitazioni

NEUROVEGETATIVENEUROVEGETATIVE• Caldane• Sudorazione• Vampate di calore• Palpitazioni

PSICOGENE• Insonnia• Ansia• Depressione• Labilità dell’umore• Labilità mnemonica

PSICOGENE• Insonnia• Ansia• Depressione• Labilità dell’umore• Labilità mnemonica

PRINCIPALI DISTURBI LEGATI ALLE ALTERAZIONI DEI CENTRI DELL’IPOTALAMO E DEL SISTEMA LIMBICO DOVUTO ALLA CARENZA DEGLI STEROIDI SEX.

AREE CEREBRALI FUNZIONI SINTOMI

IPOTALAMO TERMOREGOLAZIONE

SAZIETA’

APPETITO

PRESSIONE ARTERIOSA

VAMPATE DI CALORE

PA

OBESITA’

SISTEMA LIMBICO

TONO DELL’UMORE

BENESSERE PSICO-FISICO

CAPACITA’ COGNITIVE

ANSIA

DEPRESSIONE

INSONNIA

EMICRANIA

ALTERAZIONI COGNITIVE

SEROTONINA NORADRENALINA

DOPA ß-ENDORFINA

NPY

SEROTONINA NORADRENALINA

DOPA ß-ENDORFINA

NPY

SEROTONINA NORADRENALINA DOPA

SEROTONINA NORADRENALINA DOPA

NEUROREGOLAZIONE DEI DISTURBI PERIMENOPAUSALI

RIDOTTO TONO DELL’UMORE

RIDOTTO TONO DELL’UMORE VAMPATE DI

CALORE

VAMPATE DICALORE PESO CORPOREOPESO CORPOREO

SEROTONINA NORADRENALINA DOPA ß-ENDORFINA

SEROTONINA NORADRENALINA DOPA ß-ENDORFINA

MODIFICAZIONI DI NEUROTRASMETTITORI E NEUROMODULATORI IN PRE/POSTMENOPAUSA

PRE/POSTMENOPAUSA

SOTTO HRT

NORADRENALINA TONO TONO =

DOPAMINA TONO =/ TONO =

SEROTONINA TONO TONO =

ACETILCOLINA TONO TONO =

SISTEMA OPPIOIDE

TONO TONO =

MODIFICAZIONI A CARICO DEL METABOLISMO LIPIDICO E RISCHIO

CARDIOVASCOLARE

MODIFICAZIONI A CARICO DEL METABOLISMO LIPIDICO E RISCHIO

CARDIOVASCOLARE

• Incremento ponderale e conseguente insulino-

resistenza

• Modifica dell’equilibrio emostatico in senso

procoagulativo

• Riduzione di HDL colesterolo, colesterolo totale

e LDL colesterolo.

• Aumento della PA

• Riduzione dei livelli di NO

• Aumento dei livelli della Lipoproteina (a)

• Incremento ponderale e conseguente insulino-

resistenza

• Modifica dell’equilibrio emostatico in senso

procoagulativo

• Riduzione di HDL colesterolo, colesterolo totale

e LDL colesterolo.

• Aumento della PA

• Riduzione dei livelli di NO

• Aumento dei livelli della Lipoproteina (a)

VARIAZIONI LIPIDICHE IN MENOPAUSA

1 % colesterolo o LDL 1% rischio CV

1% HDL 2- 4 % “

Trigliceridi ? “

MODIFICAZIONI IN MENOPAUSA

4.4 % COLESTEROLO = HDL 3.2 % TRIGLICERIDI 4.0 % LDL

De Aloysio D. et al. Atheroclerosis, 1999

CLIMATERIO E OBESITA’

Nelle donne il massimo incremento Nelle donne il massimo incremento ponderale si registra in pubertà e in pre-ponderale si registra in pubertà e in pre-

menopausamenopausa

- Dai 15 ai 2515 ai 25 aa il peso tende ad aumentare progressivamente fino a stabilizzarsi

-Dai 25 ai 4025 ai 40 aa il peso è sostanzialmente stabile e si modifica per errate abitudini igienico-dietetiche

o per cattivo controllo in gravidanza

-Dai 40 ai 5040 ai 50 aa il peso, in particolare poco prima della menopausa, tende ad incrementare

mediamente di 5 Kg in circa il 47% delle donne

-Dai 50 ai 6050 ai 60 aa si verifica un ulteriore aumento di peso di circa 2-4 Kg nel 24 % delle donne

CLIMATERIO E OBESITA’CLIMATERIO E OBESITA’PRINCIPALI CAUSE

• Cessazione dell’attività ovarica e possibile associazione con

insufficienza tiroidea

• Incremento dell’apporto calorico e riduzione dell’attività fisica,

anche per problemi di natura psicologica

• Riduzione del metabolismo basale legato all’età

ALTERAZIONI DEL TONO DELL’UMORE

SEDENTARIETA’ COMPENSO CON IL CIBO

INCREMENTO PONDERALE

CLIMATERIO E OBESITA’

INSULINA SISTEMICA MUSCOLO

INSULINORESISTENZA

IPERTENSIONE DIABETE

ATT. ANDROGENI

ATT. ORMONISTEROIDEI

INSULINA SISTEMICA

GRASSOVISCERALE

LIPOLISI

SECREZIONEDI INSULINA

CLEARANCE EPATICA FFA

TRIGLICERIDI

COLESTEROLO

ESTROGENI E METABOLISMO FOSFO-CALCICO

• PROLIFERAZIONE,DIFFERENZIAZIONE DELLE CELLULE OSTEOBLASTICHE

(sintesi collagene e altre proteine)

• CONTROLLO DEI PROCESSI DI RIASSORBIMENTO

(inibizione sintesi IL-1,IL-6 e TNF)

• PRODUZIONE PROSTACICLINE (inibizione attività osteoclasti)

• PROLIFERAZIONE,DIFFERENZIAZIONE DELLE CELLULE OSTEOBLASTICHE

(sintesi collagene e altre proteine)

• CONTROLLO DEI PROCESSI DI RIASSORBIMENTO

(inibizione sintesi IL-1,IL-6 e TNF)

• PRODUZIONE PROSTACICLINE (inibizione attività osteoclasti)

• ASSORBIMENTO INTESTINALE DEL CALCIO

(aumento sintesi del recettore della Vit D3)

• MODIFICAZIONE SECREZIONE ENDOGENA DI CALCITONINA

• MODULAZIONE DEL RIASSORBIMENTO PTH INDOTTO

• AUMENTO CONCENTRAZIONE PLASMATICHE DI Vit D3

(azione diretta sulla sintesi della 1- α idrossilasi)

• ASSORBIMENTO INTESTINALE DEL CALCIO

(aumento sintesi del recettore della Vit D3)

• MODIFICAZIONE SECREZIONE ENDOGENA DI CALCITONINA

• MODULAZIONE DEL RIASSORBIMENTO PTH INDOTTO

• AUMENTO CONCENTRAZIONE PLASMATICHE DI Vit D3

(azione diretta sulla sintesi della 1- α idrossilasi)

EFFETTI DIRETTIEFFETTI DIRETTIlegame con recettori

presenti su osteoblasti e osteoclasti

EFFETTI DIRETTIEFFETTI DIRETTIlegame con recettori

presenti su osteoblasti e osteoclasti

EFFETTI INDIRETTIEFFETTI INDIRETTIEffetto sugli ormoni

calciotropi

EFFETTI INDIRETTIEFFETTI INDIRETTIEffetto sugli ormoni

calciotropi

ESTROGENIESTROGENI

FASI DEL TURNOVER OSSEO NELLA DONNA

• ACCRESCIMENTO E CONSOLIDAMENTO : con raggiungimento del picco di massa ossea prima dei 30 anni.

• MANTENIMENTO DELLA MASSA OSSEA : (ETA’ ADULTA) per equilibrio tra i processi di riassorbimento e formazione

• ACCELERATA PERDITA : (MENOPAUSA) con una perdita media annua del 2% (range 1-5 %) nei primi 5-10 anni, che si assesta successivamente sull’1% annuo, per squilibrio tra i processi di riassorbimento e formazione.

• PERDITA MODERATA: (0.3-0.5% l’anno) dopo i 65 anni,

per i processi di invecchiamento

CAUSE ENDOCRINE DI OSTEOPOROSI IN PREMENOPAUSA E MENOPAUSA

CAUSA PRINCIPALEcessazione della secrezione

ovarica

CAUSA PRINCIPALEcessazione della secrezione

ovarica

+++ ESTRONE (meno attivo)

---- ESTRADIOLO

SLOW LOSERS

SLOW LOSERSFAST

LOSERS

FAST LOSERS

ALTRI FATTORI

VELOCITA’ DI PERDITA DI MASSA OSSEA IN

CLIMATERIO

VELOCITA’ DI PERDITA DI MASSA OSSEA IN

CLIMATERIO

PICCO DI MASSA

OSSEA

ETA’ MENOPAUSA