Fisiopatologia della sepsiFisiopatologia della sepsidall’infiammazione al danno d’organodall’infiammazione al danno d’organo

Dr. Matteo Giorgi-Pierfranceschi

Patogeni nella sepsiPatogeni nella sepsi

Solo il 60% dei casi di sepsi severa / shock settico sono associati ad infezioni documentate

La progressione della malattia è indipendente dal tipo di patogeno

Gram negativi

Gram positivi

Funghi

Infezioni miste

Infezioni miste

Non confermate

20%

19%10%

45%

3% 3%

Patogeni nella sepsiPatogeni nella sepsi

Componenti della parete cellulare (ac. Lipoteicoico) ed

altri componenti

Endotossine (LPS) ed altre tossine

SEPSI

INFIAMMAZIONE

e.g. Staphylococcus aureusStreptococcus pneumoniae

Enterococcus faecalis

e.g. Neisseria meningitidis Escherichia coli

risposta immune risposta immune

Gram -Funghi Gram +

Ergosteroli

Candida alb.

Sepsi da Gram-negativi: Sepsi da Gram-negativi: meccanismi patogeneticimeccanismi patogenetici

Una endotossina della parete cellulare lipopolisaccaride (LPS) – è il fattore chiave associato alla tossicità dei batteri Gram-negativi

LPS è formato da:– lipid A– core region– O-antigen polysaccharide

Sepsi da Gram-positivi: meccanismi patogenetici

Componenti della parete cellulare– Lipoteichoic acid

– Peptidoglycan

Prodotti extracellulari– A–B toxins (diphtheria)

– Pore-forming toxins (-toxin of Staphylococcus aureus)

– Hydrolysing enzymes (proteases, hyaluronidases etc)

– Superantigens (TSST, SPEA etc)

TSST: toxic shock syndrome toxin, SPEA: streptococcal pyrogenic extoxin A

altri patogeni

Candida spp. fungo patogeno maggiormente correlato alla sepsi (mortalità 50%)

Virus ( RSV, influenza virus) o parassiti (malaria) possono sostenere quadri di sepsi

RSV: respiratory syncytial virus

Risposta all’infezioneRisposta all’infezioneProgressione da sepsi a sepsi severa e shockProgressione da sepsi a sepsi severa e shock

Perdita della omeostasi

Disfunzione d’organo

morte

Patogeno Infezione Risposta dell’ospite

altri altri fattorifattori

Coagulaz/Coagulaz/fibrinolisifibrinolisi

Infiammaz.Infiammaz.disfunzione disfunzione endoteliale endoteliale

risposta risposta sistemicasistemica

omeostasiomeostasi

FibrinolisiInfiammazioneCoagulazione

omeostasi

Perdita dell’omeostasiin corso di sepsi

Fibrinolisi

Disfunzione Disfunzione endotelialeendoteliale

Infiammazione

Coagulazione

Perdita dell’omeostasiPerdita dell’omeostasi

Danno multiorgano

Ruolo dell’infiammazione nella sepsiRuolo dell’infiammazione nella sepsi

Perdita omeostasi

Disfunz d’organo

Morte

Risposta dell’ospitePatogeno Infezione

altri altri fattorifattori

InfiammazionInfiammaziondisfunzionedisfunzione

endotelialeendoteliale

Coagulazion/Coagulazion/fibrinolisifibrinolisi

Inflammatory response to microbial toxinsInflammatory response to microbial toxins

Monocyte/Monocyte/macrophagemacrophage

T-cellT-cell

Endothelial Endothelial damagedamage

Plateletactivation –aggregation

Neutrophil activation,aggregation,degranulation;release of oxygen free radicals and proteases

Anti-inflammatory mediatorsIL-4, IL-10, IL-11, IL-13,IL-1r

Pro-inflammatory cytokinesTumour necrosis factor TNF, IL-1, IL-6, IL-8

IL-2,Interferon-,GM-CSF

Pathogen Infection

IL: interleukin, GM-CSF: granulocyte macrophage colony-stimulating factor

Infiammazione: Infiammazione: adesione dei leucociti all’endotelioadesione dei leucociti all’endotelio

TNFIL-1

Monocita

Site of inflammationChemotactic mediators attract leucocytes to

site of inflammation

Macrofagi

Danno endoteliale

Neutrofilo

Endothelium

Adesione

trombosi microvascolare

Tissue factor

IL-6, IL-8

Tumour necrosis factor (TNF)Cytokines: IL-6, IL-8, IL-10Oxygen free radicalsPlatelet activating factorProteasesProstaglandinsLeukotrienesBradykinin

Inflammation Coagulation Suppressed fibrinolysis

IL: interleukin

Perdita del controllo dell’ifiammazione Perdita del controllo dell’ifiammazione nella sepsinella sepsi

Hypo-responsive Overwhelming sepsis Excess

compensation/CARS Immunosuppression Increased

susceptibility to secondary infection

Balanced response Hyper-responsive Sepsis, severe

sepsis and MODS

risoluzione mortemorte

CARS: compensatory anti-inflammatory response syndrome, MODS: multi-organ dysfunction syndrome

RISPOSTA INFIAMMATORIA

mediatori e citochine anti-infiammatorie/pro-infiammatorie

The role of endothelial dysfunction in sepsisThe role of endothelial dysfunction in sepsis

perdita omeostasi

disfunz. organo

morte

InflammationInflammationEndothelial Endothelial dysfunctiondysfunction

Coagulation/Coagulation/fibrinolysisfibrinolysis

Other Other factorsfactors

Risposta dell’ospitePatogeno Infezione

Interazione con leucociti

Rilascio di citochine e mediatori infiammatori

Rilascio di mediatori vasomotori(vasodilatazione e vasocostrizione)

Effetti sulla cascata coagulativa

Aumentata permeabilità edema interstiziale

Il ruolo dell’endotelioIl ruolo dell’endotelio

Tissue injury Formation of fibrin clot

Ruolo della coagulazione e della Ruolo della coagulazione e della fibrinolisi nella sepsifibrinolisi nella sepsi

perdita omeostasi

disfunz. d’organo

morte

Other Other factorsfactors

InflammationInflammationEndothelial Endothelial dysfunctiondysfunction

Coagulation/Coagulation/fibrinolysisfibrinolysis

Risposta dell’ospitePatogeno Infezione

ruolo centrale della trombina nella ruolo centrale della trombina nella patogenesi della sepsipatogenesi della sepsi

trombosi microvascolare stato

procoagulante

Infiammaz.Aggregaz /adesione leucociti

Formazione clot fibrina attivazione

piastrinica

Ridotta fibrinolisi

TrombinaTrombina

Coagulazione: via comune

Tissue factor

disfunzione endoteliale

Ridotta fibrinolisi nella sepsiRidotta fibrinolisi nella sepsiTAFI e PAI-1TAFI e PAI-1

TAFI: tissue activatable fibrinolysis inhibitor, PAI-1: plasminogen activation inhibitor-1, TNF: tumour necrosis factor, IL: interleukin

fibrinolisi ridotta

Persistenza Microtrombi

Pro-coagulant mechanismTrombinaTrombina

TAFI

disfunzione endoteliale

TNF-, IL-1

PAI-1

Other factors involved in the host Other factors involved in the host responseresponse

perdita omeostasi

disfunz. organo

morte

Other Other factorsfactors

InflammationInflammationEndothelial Endothelial dysfunctiondysfunction

Coagulation/Coagulation/fibrinolysisfibrinolysis

Risposta dell’ospitePatogeno Infezione

Ossido nitrico e sepsi

SEPSI

Ridotta adesione

leucocitaria

iporeattività iporeattività vascolare e vascolare e

vasodilatazionevasodilatazione

Altri effetti fisiologici

Inibisce la proliferazione delle cellule muscolari lisce

Stimola angiogenesi

Cell signalling Ridotta

espressione di P-selectin

Effetti citotossici

Inibizione di adesione/ aggregaz. piastrinica

Shock settico

Inibizione respirazionemitocondrialeOssido nitrico

ecNOS

Stimolo (e.g. acetylcholine/shear stress)

cellulatessutale

Ossido Nitrico

Vasodilatazione/regolazione del flusso ematico

Il ruolo dell’ossido nitrico (NO)Il ruolo dell’ossido nitrico (NO)effetti vasomotorieffetti vasomotori

SHOCK SETTICO

Eccessiva vasodilatazione Ipotensione Refrattaria

iNOS

Stimolo(e.g. LPS, IL-1, TNF, PAF)

SepsiOver-expressionof iNOS

ecNOS: endothelial constitutive nitric oxide synthase, iNOS: inducible nitric oxide synthaseLPS: lipopolysaccharide, IL: interleukin, PAF: platelet activating factor, TNF: tumour necrosis factor

Lattati

Sono un marker di ipossia tessutale precoce

La loro comparsa precede il danno d’organo

> 36 mg/dl