INFEZIONE, SEPSI & SHOCK SETTICO EMILIO D’AVINO

INFEZIONE/SEPSILa Sepsi è un infezione accompagnata da manifestazioni infiammatorie sistemiche

Ogni agente infettivo può causare sepsi: virus, batteri, funghi, protozoi, rickettsie, spirochete, etc

Più che il microorganismo responsabile è la risposta dell’ospite che determina la gravità dell’infezione

La risposta infiammatoria all’infezione è indistinguibile da altre manifestazioni infiammatorie non-infettive quali: l’insufficienza epatica, le ustioni, i traumi, la pancreatite,

La risposta infiammatoria si chiama SIRS

SIRS : Systemic Inflammatory Response Syndrome

Manifestazioni ClinicheT°C > 38 o < 36

Frequenza cardiaca > 90

Frequenza respiratoria > 20

PaCO2 < 32 mmHg

WBC > 12.000/mm3 o 4000 mm3

Neutrofili Immaturi > 10.000%

Cause SottostantiInfezione

Endotossine intestinali

Ischemia

Trauma multiplo

Sostanze nocive

Pancreatite

Shock

Ingiuria Termica

I segni clinici di infiammazione non devono essere interpretati come indici di infezione: il 93% dei pz ricoverati in UTI soddisfa i criteri di SIRS, ma soltanto nel 25-50% dei casi è stata riscontrata infezione.

I tre stadi della SIRSI STADIO : facendo seguito ad un insulto le citokine vengono prodotte localmente con l’obiettivo di evocare una risposta infiammatoria locale che porta alla riparazione tissutale.

II STADIO: Piccole quantità di citokine prodotte localmente vengono rilasciate in circolo per rinforzare la risposta locale. Stimolazione dei fattori di crescita e reclutamento di macrofagi e piastrine. Questa fase acuta viene controbilanciata da un rilascio di antagonisti endogeni dei mediatori proinfiammatori. L’obiettivo è l’omeostasi.

III STADIO: Laddove l’omeostasi non si raggiunge si realizza una reazione sistemica significativa. Il rilascio dei mediatori assume un carattere distruttivo. Vengono attivate cascate umorali ed il S.R.E con conseguente perdita dell’integrità circolatoria.

Tutte le sepsi gravi sono sostenute da una sovrastimolazione dell’immunità innata piuttosto che di quella adattativa

SIRS E CARS

Molti dei nuovi farmaci volti ad inibire i mediatori pro-infiammatori possono ingenerare una pericolosa immunosoppressione

Epidemiologia della SIRS

Sconosciuta soprattutto perchè non specifica

In un indagine osservazionale (Rangel-Fausto 1995) è stata riscontrata un’incidenza del 68% dei pazienti ammessi in ospedale. L’incidenza aumenta in relazione alla acuità dei reparti

Progressione entro 28 gg: 26% sepsi, 18% sepsi,severa, 4% shock settico

542 episodi per 1000 gg/h ; in TI 840 episodi per 1000 gg/h (Pittet et al)

Eziologia, il 55% culture negative ed il 18% ammessi con diagnosi non-infettiva che richiedevano terapie mirate (embolia polmonare, infarto, pancretite). (Heffner et al)

Un altro studio : il 62% dei pazienti che si presenta al DEA con un quadro di SIRS ha un’infezione ed il 38% no.

Punti chiave

Nelle età estreme (bambini/anziani) i segni clinici possono manifestarsi in modo atipico in entrambi i casi, settico e non, di SIRS

In caso di terapie con beta-bloccanti o Ca-antagonisti la FC può non aumentare.

Anche se la PA non rientra tra i criteri di SIRS è un importante marker. In caso di pressione bassa la rianimazione fludica è prioritaria. E’ raro che in SIRS ci sia ipotensione, a meno che il pz non sia settico o gravemente disidratato.

La frequenza respiratoria è il marker più sensibile della gravità della malattia.

Il ciclo vizioso dell’infiammazione

Dai batteri alla malattia…

RISPOSTA INFIAMMATORIA

SIRS

Febbre + Leucocitosi

SEPSI

SIRS + infezione

SEPSI GRAVE

Sepsi + Disf. multiorgano

SHOCK SETTICO Sepsi grave + Ipotensione refrattaria

all’espansione volemica

Cause più comuni in TI

Organi

Polmone

Vescica

Sangue: cateteri

Ferita chirurgica

Traumi aperti

Ascessi intraddominali

Meningi

Gram negativi: Pseudomonas A Klebsiella Enterobacteriacee St. Maltophilia Acinetobacter

Gram positivi Staph Aureo MSSA Staph Aureo MRSA Staph CNS

Miceti Candida Albicans Candida Non Albicans

Sepsi: epidemiologia e mortalità

La SEPSI è una patologia dall'incidenza in aumento (+9% annui), è l’11^ causa di mortalità negli Stati Uniti (10% di tutte le morti).

La causa di questo aumento è determinata: dall’invecchiamento della popolazione,

dall’aumento della popolazione a rischio

(HIV; tumorali; pz. con patologie autoimmuni)

dall’ aumento dell’antibiotico resistenza per utilizzo

‘esteso’ di farmaci antibiotici.

dall’incremento di infezioni nosocomiali

Sepsi severa: una sfida per la salute mondiale

E’ una causa maggiore di morbidità e mortalità

La principale causa di morte in terapia intensiva non-coronarica

Più di 750.000 casi l’anno negli USA

Di Sepsi Severa muoiono, negli Stati Uniti, circa 500 pazienti al giorno

I deceduti costano 7,584 $ in totale e 1,724 $/die

I sopravvissuti circa 16,228 $ in tot. e 877 $/die

La sepsi è un evento comune

IncidenceMortality

La Sepsis ha un incidenza in incremento

250

338

425

513

600

600

875

1150

1425

1700

2001 2025 2050

Severe Sepsis casesUS Population

Mecccanismi del danno d’organo indotti dalla sepsi

• Multiple Organ Dysfunction (MODS) e Multiple Organ Failure (MOF) risultano da un danno/morte cellulare diffuso a diversi organi: • Necrosi Cellulare (danno ischemico). • Apoptosi. • Leukocyte-mediated tissue injury. • Ipossia citopatica

Fisiopatologia del Danno d’organo Sepsi-Indotto

• La produzione di citokine porta ad una massiva produzione di vasodilatatori endogeni.

• Le modificazioni strutturali dell’endotelio determinano una stravaso del fluido intravascolare nell’interstizio con edema susseguente

• La formazione di microtrombi nel letto microvascolare, formate da neutrofili, aggregati di fibrina, piastrine, danneggia la perfusione del microcircolo

• Si realizza una vasocostrizione organo specifica.

• La sepsi è uno stato “procogulante”

Infezione

Mediatori dell’ infiammazione

Disfunzione EndotelialeVasodilatazione

Ipotensione Vasocostrizione Edema

Maldistribuzione del flusso del microcircolo

Disfunzione d’organo

Aggregati Microvascolare

Ischemia

Morte Cellulare

Fisiopatologia Cardiovascolare nella Sepsi

RVS

RVP

Contrattilità

Compliance VS

Capacitanza Ven

Permeabilità

capillare

SHOCK

Condizione nella quale una riduzione marcata e diffusa dell’apporto di ossigeno e di altre sostanze

nutritizie ai tessuti dà luogo a lesioni cellulari inizialmente reversibili e in seguito, se questa

situazione persiste, irreversibili.

SHOCK DISTRIBUTIVI

SHOCK DISTRIBUTIVI

SETTICODA PRODOTTI

TOSSICI ( overdose)

REAZIONI ANAFILATTICHE

NEUROGENO ENDOCRINOLOGICO

Patogenesi della Vasodilatazione nella Sepsi

• Perdita della Risposta Simpatica: • Down-regulation dei recettori adrenergici, nel numero e

nella sensibilità, possibile alterazione del segnale.

• Mediatori Inflammatori (Vasodilatatori)

• Effetto di vasodilatazione delle endotossine

• Aumento della produzione di Ossido Nitrico

Domanda: Perchè il paziente con Sepsi muore?

Risposta:

Per Disfunzione d’organo

Organ Failure and Mortality

•Knaus, et al. (1986):

•Direct correlation between number of organ systems failed and mortality.

•Mortality Data:

1 22% 31% 34% 35% 40% 42% 41%2 52% 67% 66% 62% 56% 64% 68%

3 80% 95% 93% 96% 100% 100% 100%

#OSF D1 D2 D3 D4 D5 D6 D7

Paziente con SIRS non infettiva

Paziente con sepsi grave

Fever (or hypothermia)

High (or low!) leukocytes

é CRP, é VESé Heart rate

é Respiratory rate Organ dysfunction

Criteri per la Diagnosi di SIRS

Diagnostica

•Clinica: definire criteri di comparazione

•Laboratorio: campioni di sangue raccolte di fluidi, tamponi, etc…

•Tecniche di Imaging

Diagnostica di laboratorio

• Accuratezza nel prelievo dei campioni da esaminare: sangue, aspirato bronchiale, urine, ferita

• Conoscenza della storia antibiotica del paziente e del proprio “ecosistema” microbiologico

• Collaborazione “bedside” con gli specialisti microbiologi ed infettivologi

Laboratorio di MICROBIOLOGIA

clinici microbiologo

Isolare il batterio causa dell'infezione (solo con

tecniche di biologia molecolare si può essere certi del ceppo)

Determinare la corretta identificazione a livello di specie

Selezionare un’appropriata batteria di farmaci da saggiare

Esprimere la sensibilità batterica secondo criteri orientati alla terapia

Il Laboratorio di Microbiologia deve provvedere a:

The Golden Hours

…ma il trattamento terapeutico della sepsi deve iniziare subito

Cerebral insult

Multiple trauma

Myocardial infarction

Sepsis

Mezzi diagnostici per identificare o escludere l‘infezione in tempo utile

Microbiologici (emocolture) Tempi per i risultati, Sensibilità & Specificità

Immagini radiologiche (raggi-x; TAC ar) Disponibilita', Costi,Spesso il focolaio non viene identificato

Test di biologia molecolare Disponibilita', Costi, Tempi per i risultati

Biopsia Invasiva, Relativemente costosa

Biomarcatori Semplici da dosare, Non invasivi, Relativamente economici

Procalcitonina (PCT) PCR

Aumenta dopo 3 h Aumenta anche dopo 24 h

Torna a valori normali dopo 2-3 giorni post-infezione; emivita 22 h

Torna a valori normali dopo 3-7 giorni

Specifica per le infezioni batteriche NON e’ specifica per le infezioni batteriche

Müller B, et al. Crit Care Med (2000)

Lattati

Sensibilita’

Specificita’

1) Rapido aumento / 2) Elevata sensibilita‚ e specificita' per le infezioni batteriche

Sepsis diagnosis in critically ill patients with prolonged ICU stay

Crit Care Med 2011 Vol. 39, No. 7

La terapia guidata dalla PCT si associa con una riduzione media di 2 giorni di t.a. senza ripercussioni sull’outcome clinico r sulla

degenza in TI o in ospedale L’entità del risparmio comprende anche la spesa di routine per la

PCT con importanti vantaggi sulla riduzione alla pressione antibiotica.

PCT e Monitoraggio della Terapia Antibiotica

BISOGNI:

✓ Ridurre l’incidenza di resistenza batterica

✓ Ridurre la spesa sanitaria

SOLUZIONI POSSIBILI: Utilizzo di un algoritmo della PCT per ridurre

la prescrizione di antibiotici in pazienti con LRTI

In Europa e US, gli antibiotici vengono prescritti prevalentemente per il trattamento delle infezioni delle basse vie respiratorie (LRTI-Low Respiratory Tract Infection).

Il 75% dei pazienti con queste infezioni vengono trattati con antibiotici sebbene l’origine sia in prevalenza virale

Prescrizione di Antibiotici non Necessari

Costo giornaliero di terapia ATB

• Linezolid € 120

• Daptomicina € 90

• Meropenem (1x3) € 60

• Tigeciclina € 100

Conclusioni sulla PCT e sulla spesa