Fibrillazione atriale

FIBRILLAZIONE ATRIALEFIBRILLAZIONE ATRIALE

Prof. R. Leo, MD, FACPProf. R. Leo, MD, FACP

Argomenti di discussione Perché la fibrillazione atriale è trombogenica? Quali sono i fattori associati a maggiore rischio trombo embolico Ruolo della durata degli episodi di FA Efficacia degli antipiastrinici nella prevenzione del tromboembolismo Comparazione tra TAO ed antipiastrinici Indicazioni alla TAO sec il rischio tromboembolico Rischio emorragico e punteggi di rischio emorragico NAO: Dabigatran e Rivaroxaban

Altre opzioni. Chiusura percutanea dell’auricola

DefinizioneDefinizioneAritmia caratterizzata da una rapida e disordinata attivazione elettrica degli atri (400-600 b/m) con perdita della contrazione atriale.

La trasmissione degli impulsi atriali ai ventricoli è parziale, per cui il battito cardiaco risulta irregolare e spesso rapido.

Fibrillazione atriale

Aritmia ipercinetica caratterizzata dalla mancanza di una depolarizzazione coordinata del miocardio atriale

ElettrocardiogrammaElettrocardiogrammaPulsus Inaequalis et Irregularis

Einthoven W. Le télécardiogramme. Arch Int Physiol 1906;4:132-164.

•Parossistica•Persistente•Permanente

Atrial fibrillation – ECG

Holter monitorBenefits

Limitations

Every heartbeat recorded over 24 hours

Paroxysmal episodes recorded even without symptoms

Additional information gathered preceding the event

Only 24 hours of information

Low probability of having an event during the 24 hour observation period

Fibrillazione atrialeFibrillazione atriale

Fibrillazione atriale: elevata rvm

FA a bassa rvm

FA: sovracarico VSx-ischemia subendocardica

Fibrillazione Atriale + BBS

Interruzione FA e ripristino RS

Fibrillazione atriale (AIAC 2013)

Parossistica: forme che terminano entro 48h o che sono interrotte entro questo periodo da CVF o CVE

Persistente: forme che persistono oltre 48h (fino a 1 anno) e/o che sono interrotte da CV dopo questo periodo (*)

Permanente: tentativi di CV inefficaci, o con recidiva immediata della FA


Di nuova insorgenza: forme documentate per la prima volta

Ricorrente: qualsiasi forma di recidiva

Silente (o asintomatica): diagnosticata a seguito di una complicanza della FA (es. ictus, tachicardiomiopatia o controllo ECG generico); comprende qualsiasi forma temporale di FA


Secondaria: forme in cui e’ possibile identificare la causa, o condizione favorente o associata

Primitiva (o isolata): forme che colpiscono individui di giovane eta’ (< 60 aa) senza segni clinici o eco di concomitante patologia cardiopolmonare ne’ ipertensione (diagnosi di esclusione)


Le diverse forme di FA non sono esclusive nello stesso pz. , ma nel tempo ogni forma puo’ virare in un’altra.

L’aritmia va quindi etichettata tenendo conto della forma di FA prevalente negli ultimi 6 mesi.

EpidemiologiaEpidemiologia E’ l’aritmia sostenuta E’ l’aritmia sostenuta più frequentepiù frequente nella nella

pratica clinica.pratica clinica. 1-2% della popolazione generale nei paesi

occidentali. In Italia

– 500.000 sono i pazienti in FA– 60.000 nuovi casi ogni anno– Nel 2050 si prevede un raddoppio di tali

numeri

Prevalenza della FA nella popolazione generale

0

2

4

6

8

10

Pre

vale

nza

%

50-59 60-69 70-79 80-89

Età

Uomo/donna: 1,5/1

FIBRILLAZIONE ATRIALE: diagnosi

Caratteristiche del polso (polso aritmico con variabilità dell’ampiezza).

ECG: Perdita dell’onda P (attivazione atriale) e comparsa dell’onda F.

Fibrillazione atriale (>350 bpm) o flutter atriale (250-350 bpm).

Atrial fibrillation is associated with worsening CV disease

Stroke CHF MIStroke mortality

Non-stroke

CV mortality

Non-CV

mortality

CV mortality

Totalmortality

Adjusted relative risk

0.00.51.01.5

2.0

2.53.03.5 Mortality Morbidity

Krahn AD et al. Am J Med 1995;98:476–84

Conditions related to atrial fibrillation

Hypertensive heart disease

Valvular disease

Coronary artery disease

Cardiomyopathy (all forms)

Pericardial disease

Intracardiac masses

Electrical disease- Sinus node dysfunction

- Familial causes

Cardiothoracic surgery

Congenital heart disease

Autonomically mediated (sympathetic or parasympathetic)

Toxin expoxure

Endocrinopathy (especially thyroid disease)

Pulmonary disease

Neurologic disorders

Idiopathic

Cardiac causes Non cardiac causes

Predisposition to atrial fibrillation

Atrial fibrillation and age

Cardiovascular riskfactors at baseline

Be older

Have cardiovascular risk factors

Have cardiovascular disease

Atrial fibrillation patients are more likely to:

40 50 60 70 80 90 0

4

8

12

16

Age

Prevalence%

Adapted from Wolf PA et al. Stroke 1992;23:1551-5

Prevalence of AF increases with heart failure, valvular heart disease or CAD

50IV (most severe)

20–29III–IV

10–26II–III

4I (least severe)

Prevalence of AF (%)NYHA class

Fuster V et al. Eur Heart J 2006;27:1979–2030.

Increased potentialfor atrial fibrillation

Increased atrialpressures

Hypertension

High leftventricular pressures

Hypertension increases the risk of developingAF almost two-fold

Slowing of atrialconduction velocity

Impaired ventricular filling

Left atrial enlargement

Left ventricular hypertrophy

AF is a progressive disease

1 in 5 patients will progress to permanent AF

Electrical and anatomical remodelling

- Promotes occurrence and maintenance of AF Shorter atrial refractory period

Reduced contractility

The longer AF persists, the harder it becomes to restore and maintain sinus rhythm

.

Triggers of AF

Atrial distension

Stretching the atrium

Little evidence of stretch-mediated ion channels

May enhance fibrosis and promote reentrant circuits

Increased left atrial pressure due to:- congestive heart failure- hypertension

Increased right atrial pressure due to:- pneumonia- pulmonary embolism- hypoxia- chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and OSAS

Triggers of AF

Vagal stimuli

Increased vagal tone

Involves acetylcholine-mediated ion channels

Often at night

Slow heart rate, pain, cold beverages

Associated with diverticulitis and gastric reflux

Triggers of AF

Thyroid disease

Hypothyroidism or hyperthyroidism both linked to atrial fibrillation

Thyroid receptors in the heart, but no mechanism defined

Triggers of AF

Metabolic factors

“Holiday heart” (alcohol-associated atrial fibrillation)

Factors that increases sympathetic tone- stimulants- amphetamines- bronchodilators- stress

ATRI

ALFIB

AlcoholThyroid diseaseRheumatic heart disease Ischaemic heart disease Atrial myxomaLung (pulmonary embolism)PhaeochromocytomaIdiopathic Blood pressure (hypertension)

Other causes are known

What causes AF?

AF – pathogenesis

Multiple re-entry circuits with shorter wavelengths

Atrial tissues with highly variable,shorter effective refractory periods

Spiral wave of contraction

Rapid atrial rate

Pulmonary veins

Right atrium

Left atrium

Site of origin

AF – pathogenesis

Multiple re-entry circuits with shorter wavelengths

Atrial tissues with highly variable,shorter effective refractory periods

Spiral wave of contraction

Rapid atrial rate

Pulmonary veins

Right atrium

Left atrium

Site of origin

Maintenance: Lengthen the waiting

(refractory) period between excitations

AF – pathogenesis

Atrial remodelling

Mechanicalremodelling

Continuedatrial fibrillation

Facilitatedmicro-re-entry

Shortening ofaction potential

duration

“Atrial fibrillation begets atrial fibrillation”

Atrial flutter

Generation of atrial flutter

Macro-re-entrant circuit(between tricuspid valveand inferior vena cava)

250-350 BPM

Atrial flutter and atrial fibrillation

Both may occur in the same patient

Atrial flutter Atrial fibrillatonRelation not understood

Atrial fibrillation – consequences

Loss of atrial systolic function (atrial contribution to ventricular filling is lost)

Irregular rapid ventricular contractions

Abnormal blood flow and stasis in the atria

Cardiac output reduced

Formation of intra-atrial thrombus

Rightatrium

Leftatrium

Left atrial appendage (LAA)

Pulmonary trunk

LAA is the most common site of intracardial thrombus formation in AF

Auricola sinistra

2. Unstable thrombotic mass (transoesophageal echocardiography)A transoesophageal view clearly shows a large thrombus (red arrow) in the left auricle that may break away at any moment.

4. Fibrin threads (scanning electron micrograph)Fibrin forms rapidly in stagnant blood. Thrombin plays a pivotal role in the polymerisation of the fibrin strands. Red blood cells become trapped in the fibrin network as the thrombus grows.

3. Thrombus formation in the left auricle (computer graphics superimposed on in-body photograph) The irregular beating of the heart in atrial fibrillation creates ideal conditions for thrombus formation in the left auricle, especially in patients with mitral valve insufficiency.

5. Fragmentation of the thrombus (computer graphics superimposed on in-body photograph) As the size of the thrombotic mass increases, it becomes more of a threat. Especially if the heart rate is normalised, fragments of the thrombus may break away to be swept into the circulation.

6. Thrombotic material in the aortic arch (computer graphics superimposed on in-body photograph) Once fragments of the thrombus are in the blood stream they may be carried to any part of the body. Small fragments may result in a transient cerebral ischaemic attack. Larger pieces may have more devastating consequences.

7. Cerebral thromboembolism (computer graphics superimposed on in-body photograph) 25 percent of the blood flow from the heart is pumped to the brain. Cerebral thromboemboli most frequently affect the middle cerebral artery.

FA: DIMENSIONE ATTUALE DEL PROBLEMA

MORTE O GRAVE INVALIDITA’ NEL 40% DEGLI STROKE DOVUTI A FA !!!

5656

Hemodynamic Changes in LAA with AF

AFSinus Rhythm Mean peak velocity 52 cm/s Mean peak velocity 26 cm/s

Clot in the LAA on MRI Clot in the LAA on Echo Thrombus

LAA Emptying Flow Velocity Echo SignalsWith AF, LAA blood flow velocity decreases, increasing risk of thrombus formation

5757

A. 3-D CTB. Angio: Red arrow—normal MCA White arrow– absence of MCAC. CAT scan: Arrow showing LAA clot

MM00453 (01) Intl 06/09

Association of LAA Clot and Stroke

La FA aumenta il rischio di strokeLa FA aumenta il rischio di stroke

La FA comporta una condizione pro-tromboticaLa FA comporta una condizione pro-trombotica Il rischio di ictus è lo stesso indipendentemente dal fatto che Il rischio di ictus è lo stesso indipendentemente dal fatto che

il paziente sia affetto da forma parossistica o persistenteil paziente sia affetto da forma parossistica o persistente Lo stroke cardioembolico presenta una mortalità a 30 giorni Lo stroke cardioembolico presenta una mortalità a 30 giorni

del 25%del 25% L’ictus relato alla FA comporta una mortalità di ~50% a 1 L’ictus relato alla FA comporta una mortalità di ~50% a 1

annoanno

1. Wolf PA, et al. Stroke 1991;22:983-988; 2. Rosamond W et al. Circulation. 2008;117:e25–146; 3.Hart RG, et al. J Am Coll Cardiol 2000;35:183-187; 4. Lin H-J, et al. Stroke 1996; 27:1760-1764; 5. Marini C, et al. Stroke 2005;36:1115-1119.

Gladstone DJ et al. Stroke. 2009; 40:235-240

Effetti del primo evento ischemico in patienti con FA (n=597)

Gravità dell’ictus in pazienti con FAGravità dell’ictus in pazienti con FA%

pat

ient

i

Invalidante Fatale

60%

40%

0%

50%

30%

20%

10%

Atrial fibrillation – manifestations

Palpitations

Rapid heartbeat

Sudden pounding in the chest

Dizziness

Syncope

Chest discomfort

Shortness of breath

Symptoms of AF

Fibrillazione atriale: sintomi 1 Fibrillazione atriale: sintomi 1 100100

8080

6060

4040

2020

00SincopeSincope IntolleranzaIntolleranza

all’esercizioall’esercizio

Pazi

enti

(%)

Pazi

enti

(%)

AnginaAngina VertiginiVertigini DispneaDispnea

1414

2929 3333

4949

6868 69697878

AffaticabilitàAffaticabilità PalpitazioniPalpitazioni

Urgency of restoring heart rhythm

Identification and management of factors associated with arrhythmia

Impact on quality of life determines

Quality of life

Awareness of arrhythmia

Palpitations; a sensation that the heart is skipping beats, or being inappropriately fast or slow

Aware Unaware

Exercise tolerance

Loss of atrial kick

Inappropriate heart rate response

Reduced exercise tolerance

Atrial fibrillation – echocardiography

Provides important information for initial evaluation

Either transthoracic or transoesophageal echocardiography may be appropriate

Initial goal: Establish presence or absence of structural heart disease

Left atrial size is an important predictor of outcome

Transoesophageal approach needed to detect thrombi or asses left atrial apendage anatomy

Left atrial appendage

FIBRILLAZIONE ATRIALE: quadro clinico

Elevata risposta ventricolare (>100 bpm)

Normale risposta ventricolare (50-100 bpm)

Ridotta risposta ventricolare (<50 bpm)

FIBRILLAZIONE ATRIALERISCHIO TROMBO EMBOLICO

La mancata contrazione atriale comporta stasi del flusso ematico.

Rischio di formazione di trombi intra atriali.

Rischio di emboli arteriosi (soprattutto circolo cerebrale)

Progressione della FAProgressione della FA

La FA è una malattia progressiva: La FA è una malattia progressiva: * nel 14-24% la FA parossistica evolve in FA * nel 14-24% la FA parossistica evolve in FA

persistente persistente * nel 30% la FA “lone” evolve in FA permanente * nel 30% la FA “lone” evolve in FA permanente

Se non viene gestita adeguatamente la FA puo’ Se non viene gestita adeguatamente la FA puo’ determinare conseguenze temibili: danno determinare conseguenze temibili: danno emodinamico, ictus, scompenso cardiaco, morte emodinamico, ictus, scompenso cardiaco, morte

FIBRILLAZIONE ATRIALE: DIMENSIONE ATTUALE DEL PROBLEMA

1 % PREVALENZA NELLA POPOLAZIONE GENERALE

10% PREVALENZA DOPO 80 ANNI

4,5%/anno RISCHIO MEDIO DI STROKE

12%/anno RISCHIO DI RECIDIVA DI STROKE 15% PERCENTUALE DI STROKE SECONDARI A FA

23% PERCENTUALE DI STROKE SECONDARI A FA DOPO 80 aa

Bialy D, Lehmann MH, Schumacher DN. JACC. 1992;19:41A

La FA e’ l’aritmia che causa il maggior numero di ospedalizzazioni

Benjamin EJ et al. Circulation 1998; 98: 946-952

Rischio di morte: studio di Framingham

n = 5209; Follow-up = 40 anni8080

6060

4040

0000 22 44 66 88 1010

% d

eces

si ne

l fo

llow-

up

Follow-up (anni)

7070

5050

2020

3030

1010

9977553311

Uomini senza FADonne senza FA

Donne FAUomini con FA

In pazienti senza rilevante malattia cardiovascolare la sola presenza della FA aumenta il rischio di mortalità di 1.5 volte negli uomini e 1.9 nelle donne.

Risk of dementia in stroke-free patients diagnosed withatrial fibrillation: data from a community-based cohortYoko Miyasaka1,4, Marion E. Barnes1, Ronald C. Petersen2, Stephen S. Cha3, Kent R. Bailey3,

Bernard J. Gersh1, Grace Casaclang-Verzosa1, Walter P. Abhayaratna1, James B. Seward1,Toshiji Iwasaka4, and Teresa S.M. Tsang1*

European Heart Journal (2007) 28, 1962–1967

Demenza e deficit cognitivo sono frequenti dopo la diagnosi di FA

STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO ISCHEMICO: CHADS2 SCORE

C = CONGESTIVE HEART FAILURE

H = HYPERTENSION

A = AGE > 75 YEARS

D = DIABETES

S2 = STROKE OR TIA

1 punto per ciascuna delle seguenti condizioni: scompenso, ipertensione, età, diabete. 2 punti per pregresso stroke o tia

CHADS2 % stroke/anno

0 1,9

1 2,8

2 4

3 5,9

4 8,5

5 12,5

6 18,2

JAMA 2010

ESC GUIDELINES ON AF

CHA2DS2VASc % embolie/anno

0 0

1 1.3

2 2.2

3 3,2

4 4,0

5 6,7

6 9,8

7 10,0

8 11,1

9 19

C = CONGESTIVE HEART FAILURE

H = HYPERTENSION

A2 = AGE > 75 YEARS

D = DIABETES

S2 = STROKE, TIA, EMBOLISM

V = VASCULAR DISEASE

A = AGE 65 – 74

Sc = SEX CATEGORY (female sex)

CHA2DS2VASc score

Meccanismi della FAMeccanismi della FA

PULMONARY VEINS

MACROREENTRANT TACHYCARDIAS

HIGH FREQUENCY

SOURCES

GANGLIONATED PLEXY

Barbieri C et al Best Practice dell'Istituto Italiano di Ricerche Cliniche ed Epidemiologiche (IST.RI.C.E.)

therapeutic Approachtherapeutic ApproachAtrial FibrillationAtrial Fibrillation

Leadership. Knowledge. Community.

Drug Management of Atrial Fibrillation (Rate and Rhythm Control)

Strategies for treating atrial fibrillation

Rhythm control (including cardioversion)

OR

Rate control

PLUS

Anticoagulation therapy

Rhythm and rate control approaches

Rhythm control Cardioversion

(electrical or pharmacological)

Pharmacological agents (Class IC and III antiarrhythmics)

Surgery (maze procedure, ablation)

Device implantation (pacemaker)

Rate control Pharmacological agents

(AV node blockers)

Surgery with device implantation (ablation plus pacemaker insertion)

Pacemaker image courtesy of St Jude Medical, Inc

Rhythm control approaches

Electrical cardioversion

Pharmacological agents

Non-pharmacological approaches

Rhythm control: aims

Restore normal sinus rhythm- Cardioversion

Maintain normal sinus rhythm- Prevention of relapses of AF

Strategie controllo ritmo vs. controllo frequenza (AIAC 2013)

Superiorità della strategia del controllo del ritmo rispetto a quella del controllo della frequenza nella prevenzione del rischio di ictus/TIA

Cardioversion

Restoration of normal sinus rhythm

Pharmacological or electrical

Small acute risk of embolic events

- Effective anticoagulation therapy required prior to cardioversion


ECGMetalpaddle

Heart rhythmin atrial fibrillation

Cardioversionshock

Normal heartrhythm


Recommendations for successful cardioversion: Antiarrhythmic drugs to maintain normal sinus rhythm Anticoagulation >3 weeks before and >1 month after chemical or

electrical cardioversion, or permanently if necessary Transoesophageal echocardiogram (TEE) to detect any clot in the

left atrial appendage before cardioversion Successful cardioversion is more likely if the patient:

- has no other cardiovascular problems- has normal sized atria- has been in atrial fibrillation for a relatively short period- had factors contributing to atrial fibrillation (e.g., hyper- or

hypothyroidism)

Heart rhythmin atrial fibrillation

Cardioversionshock

Normal heartrhythm

ECGMetalpaddle


Specialised equipment and expertise required

Unpleasant experience for patients

Good cardioversion rates but risk of immediate or long-term recurrence

Pharmacological therapy required to prevent recurrences of AF

Fuster V et al. Eur Heart J 2006;27:1979–2030 www.medicinenet.com

Vaughan Williams classification of antiarrhythmic agents

Verapamil, diltiazemCalcium channel blockIV

Ibutilide, sotalol*, dofetilide, amiodarone*

Potassium channel block, increase repolarisation and refractoriness

III

Propanolol, esmolol, atenolol, sotalol*

-adrenergic blockade, slow sinus rhythm, prolong PR interval

II

Propafenone, flecainide,amiodarone*

Little effect on repolarisation(most potent Na+ channel block)

ICLidocaine, tocainideShorten repolarisation IB

Quinidine, procainamide, disopyramide, amiodarone*

Prolong repolarisation IASodium channel blockI

ExamplesActionClass

Antiarrhythmics used for: 1. Conversion of AF2. Prevention of recurrence of AF

* mixed effects across different classesChaudhry GM & Haffajee CI. Crit Care Med 2000;28:N158–64

Amiodarone (AIAC 2013)

Classe III

Riduzione velocità depolarizzazione e conducibilità

Prolungamento durata potenziale azione miocardio atriale, ventricolare e delle fibre del Purkinje

Prolungamento del periodo refrattario effettivo del nodo AV

Azione antiadrenergica alfa e beta di tipo non competitivo


CVF FA e FlA;

Preparazione CVE di FA e FlA;

Applicazione elettiva nei pz. Con CAD, cardiomiopatie, valvulopatie


Controindicazioni: tireopatie, s. bradi-tachi (SSS)

Precauzioni: monitorare PA, FC, ECG

Valutare sempre FT3, FT4, TSH prima dell’infusione

Il bolo iniziale va somministrato lentamente per il rischio ipotensione

Possibili flebiti


Carico rapido > 150 mg in 10 min. > 1 fl + 100 ml SG 5%

Infusione > 6-8 fl in 500 ml SG 5% in 24h

Amiodarone e tireotossicosi (AIAC 2013)

Analogie strutturali con la tiroxina. Il 37% del suo peso e’ costituito da iodio. 200 mg > 75 mg

AIT tipo 1: tireopatia sottostante > eco: flusso parenchimale irregolare o aumentato > antitiroidei (metimazolo o propiltiouracile e perclorato di potassio)

AIT tipo 2: azione distruente diretta del farmaco (assenza di pregressa tireopatia) > eco: vascolarizzazione assente > cortisonici

Flecainide (AIAC 2013)

Classe IC

Non modifica durata potenziale azione

Diminuisce velocità di depolarizzazione

Deprime la conducibilità a tutti i livelli

Marcato effetto depressivo a livello delle vie accessorie

Flecainide (AIAC 2013)

Carico: 1-2 mg/kg in 10 min.

Infusione: 0.20 mg/kg/h

Propafenone (AIAC 2013)

Classe IC

Blocca i canali rapidi del sodio

Depressione della velocita’ di conduzione a livello di tutte le strutture cardiache

> ipotensione, bradicardia, blocchi conduzione, sincronizzazione aritmie SV

Propafenone (AIAC 2013)

Carico rapido: 2 mg/kg in 10 min

Infusione: 0.0078 mg/kg/min > 2 fl in 210 ml SG 5% a 58 ml/h (per 70 kg)

Vernakalant (AIAC 2013)

In corso di registrazione anche in Italia.

Nuovo antiaritmico relativamente atrio selettivo che blocca molteplici correnti del potassio e del sodio, causando unprolungamento del periodo refrattario effettivo atriale.

Piu’ efficace dell’amiodarone nel ripristinare il RS entro 90 min. dall’inizio dell’infusione ev

3mg/kg ev in 10 min. > se FA persiste > 2 mg/kg in 15 min.

Pharmacological cardioversion

Most effective if performed early after AF onset

Less effective than electrical cardioversion (about 50% conversion)

Risk of proarrhythmias

Class IC agents not suitable for patients with structural heart disease

Fuster V et al. Eur Heart J 2006;27:1979–2030 www.medicinenet.com

McNamara RL et al. Ann Intern Med 2003;139:1018–33

Class IC agents Class III agents(most commonly used) (most commonly used)

Propafenone, flecainide Amiodarone, ibutilide, sotalol

Prevention of recurrence of atrial fibrillation

Normal sinus rhythm must be maintained after cardioversion

- Pharmacological or non-pharmacological strategies

Risk of embolic events

- Continued effective anticoagulation required

Trattamento upstream con farmaci non antiaritmici (AIAC 2013)

ACEI e ARB: modifica cardiopatia di fondo > riduzione insorgenza FA (prev. primaria)

Statine: effetti pleiotropici sul rimodellamento atriale (antinfiammatorio e antiossidante)

Omega 3: idem

Permanent pacemaker therapy

AF is not an accepted indication unless bradycardia is present

Moderately effective in some patients

Highly effective in some patients with strictly vagal AF

Specific preventive algorithms under development

Ventricular rate control

Pharmacological agents

Surgical procedures with device implantation

Basics of ventricular rate control

Target heart rate of 60–80 beats per minute at rest

Slow or stop conduction through AV node

Dosing of pharmacological agents requires careful monitoring

Control ventricular rate while the heart stays in AF

Verapamil, diltiazem

Rate control - calcium channel blockers

Reduce contractions by blocking the entry of calcium into heart cells

Preferred in patients with heart or lung disease

Verapamil most commonly prescribed

Can cause prolonged hypotension

Rate control - -blockers:E.g. propranolol, atenol, bisoprolol

Decrease sensitivity to adrenaline

Preferred for young, active patients

Not suitable for patients with asthma

Can cause hypotension and bradycardia

Rate control - digoxin

Most widely prescribed for rate control

Promotes AF by shortening atrial refractory period

Slow onset of effect

Little effect on ventricular rate in active patients

Sometimes used for conversion or prevention of recurrence of AF – lack of evidence to support this approach

Limitations of rate control

Atrial fibrillation still present – normal sinus rhythm not restored

Careful dose titration required

Administration with 2 or more rate-control agents is common

Can cause ‘sick sinus syndrome’ in patients with a diseased AV node

Disadvantages of cardioversion

The high relapse rate of atrial fibrillation The risk of thromboembolism

Recommendations for anticoagulation in cardioversion of atrial fibrillation

Duration Anticoagulation Anticoagulationof arrhythmia before cardioversion after cardioversion

<48 hours Not required Optional

>48 hours Vitamin K antagonists to Vitamin K antagonists toachieve INR of 2.0-3.0 for achieve INR of 2.0-3.0 for3 weeks, or >4 weeks, or

Transoesophageal Heparin, then Vitamin Kechocardiogram negative antagonists to achieve INRfor thrombus of 2.0-3-0 for >4 weeks

Fuster V et al. Eur Heart J 2006;27:1979–2030

ABLAZIONE DELLA FA

Ablazione transcatetere della fa (IVP) Procedura di efficacia consolidata, con

complicanze definite e nel complesso non gravi Valida indicazione da eseguire in centri

qualificati, quando la FA sia fortemente sintomatica, ed i farmaci antiaritmici (almeno uno) siano inefficaci

Più efficace nei pazienti con fa parossistica (meno rimodellati)

Catheter Ablation of AF: Isolation of the pulmonary veins

Ablazione (AIAC 2013) – L’isolamento elettrico vv. polmonari

Buoni risultati nella FA parossistica (dove prevalgono triggers a partenza dalle vv. polmonari)

Ma non nella FA persistente specie di lunga durata (substrato dilatazione e fibrosi AS) > ablazione dei potenziali elettrici atriali frammentati o CFAE (complex fractioned atrial electrograms) e/o lesioni lineari a livello dell’istmo mitralico, della parete posteriore e del tetto dell’atrio sinistro.

Ablazione della FA

VP Trigger di FA (Haissaguerre et al. NEJM 1998)

VP ed AS Substrato della FA (Mandapati et al. Circ. 2000; Wu et al. Circ. 2001; Mansour et al. Circ. 2001)

F A Parossistica: F A Parossistica: Ablazione Ablazione

TranscatetereTranscatetere

F A Persistente: F A Persistente: Ablazione Ablazione

TranscatetereTranscatetere

SUBSTRATO Ablazioni lineari

CFAEs

Ablazione transcatetere (AIAC 2013) – Estensione ablazione ad altre zone AS

Maggior danno atriale

Rischio piu’ elevato di complicanze: perforazione cardiaca e pro-aritmia (FlA atipico e TA da macrorientro)

Ablazione transcatetere (AIAC 2013) – anticoagulazione

La prosecuzione della TAO con INR congruo è piu’ sicura rispetto alla strategia tradizionale di sospensione ed embricazione con eparina frazionata

Si riducono cosi’ le complicanze cardioemboliche senza aumento di emorragie maggiori o di tamponamento

Non ci sono dati conclusivi con i NAO

Ablazione transcatetere della Ablazione transcatetere della FAFA

I farmaci sono più sicuri?I farmaci sono più sicuri?

Mappaggio elettroanatomico

Malattie Cardiovascolari II – Ospedale S.Chiara – Azienda Ospedaliero Universitaria Pisana

Mapping elettroanatomico

Mapping elettroanatomico CARTOMERGE™ integrato

Mapping elettroanatomico CARTOMERGE™ integrato

RMN 3D Map Segmentazione

Procedura ablativa vene polmonari

Mappaggio elettroanatomico Eco integratoCartoSound – Carto 3 (Biosense Webster)

Mappaggio elettroanatomico Eco integratoCartoMerge – Carto 3 (Biosense Webster)

Ablazione transcatetere (AIAC 2013) – Efficacia a breve-medio termine (1 anno)

FA parossistica: 60-75% dopo singola procedura

FA persistente: 45-60% dopo singola procedura

L’efficacia aumenta di un’addizionale 10-15% dopo multiple procedure

Ablazione transcatetere (AIAC 2013) – Efficacia a lungo termine (> 1 anno)

A 2-5 aa.: 8-79% dopo singola procedura

FA persistente di lunga durata: 20% dopo singola procedura; 45% dopo multiple procedure (5 aa. di follow up)

L’ablazione non puo’ quindi essere considerata ad oggi come una cura definitiva, ma come un’opzione terapeutica, al pari dei farmaci antiaritmici, da utilizzare per un miglior controllo dell’aritmia e dei suoi sintomi.

WARFARIN:una storia esemplare nella ricerca in

medicina

WisconsinAlumniResearchFoundation

1933

1953

1940

RIDUZIONE DEL RISCHIO DI STROKE: METANALISI DEI PRINCIPALI TRIALS

100% 50% 0 - 50% - 100%

Riduzione del rischio relativo

Warfarin meglio Warfarin peggio

AFASAK I 1989

SPAF I 1991

CAFA 1991

SPINAF 1992

BAATAF 1990

EAFT 1993

TUTTI I TRIALS

Hart RG, Ann Intern Med, 2007;146:857

WARFARIN vs PLACEBO O CONTROLLO

RIDUZIONE DEL RISCHIO DI STROKE: METANALISI DEI PRINCIPALI TRIALS WARFARIN VS ANTIAGGREGANTI Riduzione del rischio relativo

AFASAK I 1989AFASAK II 1998Chinese ATAFS 2006EAFT 1993PATAF 1999SPAF II 1994

Età < 75Età > 75

TRIALS CON ASPIRINASIFA 1997ACTIWE - W 2006 NASPEAF 2004 TRIALS CON TUTTI GLI ANTIAGGREGANTI

Antiaggreganti meglio

Hart RG, Ann Intern Med, 2007;146:857

Warfarin meglio100% - 100%50% - 50%0

LINEE GUIDA DI PROFILASSI ANTITROMBOTICA NELLA FANV

CATEGORIA DI RISCHIO TRATTAMENTO

ELEVATO: pregresso stroke/tia/tromboembolia sistemica

o ≥ 2 fattori di rischio tra: età > 75 aa, storia di ipertensione, diabete, scompenso o disfunzione ventricolare sinistra

TAO (INR 2.0 -3.0)

INTERMEDIO:1 fattore di rischio tra: età > 75 aa, storia di ipertensione, diabete, scompenso o disfunzione ventricolare sinistra

TAO (INR 2.0 -3.0)O ASPIRINA

BASSO:Età ≤ 75 aa, nessun fattore di rischio

ASPIRINA

ACC/AHA/ESC Guidelines 2006ACCP Guidelines 2008

(parossistica, persistente, permanente)

ESC GUIDELINES ON ATRIAL FIBRILLATION

CATEGORIA DI RISCHIO TRATTAMENTO

ELEVATO (CHA2DS2VASc ≥ 2) TAO

INTERMEDIO (CHA2DS2VASc = 1) TAO O ASPIRINA

(meglio TAO)

BASSO (CHA2DS2VASc = 0) ASPIRINA o niente (meglio niente)

TargetINR

(2.0–3.0)

I VKA hanno un ristretto range terapeutico

International Normalized Ratio (INR)<1.5 1.5–1.9 2.0–2.5 2.6–3.0 3.1–3.5 3.6–4.0 4.1–4.5 >4.5

0

20

40

60

80

Even

ti /

1000

paz

ient

i-ann

o

L’effetto anticoagulante dei VKA è ottimale quando le dosi terapeutiche vengono mantenute entro un range molto stretto

Hylek EM, et al. N Eng J Med 2003;349:1019-1026.

Ictus ischemicoEmorragia intracranica

CONTROLLO DELL’INR NEL MONDO REALE:usual care vs anticoagulation services

0

5

10

15

20

25

30

0-20% 21-40% 41-60% 61-80% 81-100%% time spent in therapeutic INR range

% d

i paz

ient

i

60% of time in INR range in clinical trials and in anticoagulation services

Witt DM, Chest 2005

Anticoagulation service Usual care

ANTICOAGULATION CLINIC vs

USUAL MEDICAL CARE

AC UMC p

EMORRAGIE MAGGIORI (%/anno) 1,6 3,9 < 0,05

TROMBOEMBOLISMO (%/anno) 3,3 11,8 < 0,05

% VALORI DI INR > 5 (TARGET 2-3) 7 14,7 < 0,001

% VALORI DI INR < 2 (TARGET 2,5 – 4,5) 13 23,8 < 0,001

INR MEDIO AL TEMPO DELL’EVENTO (emorragia maggiore) 5,6 35,51 < 0,05

COSTI DELLE OSPEDALIZZAZIONI CORRELATE ALLA TAO (per paz x anno) 343 $ 1642 $

Chiquette E, Arch Intern Med 1998; 158: 1641-1647

ESC GUIDELINES ON ATRIAL FIBRILLATION

HAS – BLED bleeding risk score

H Hypertension 1 point

A Abnormal renal and liver function

1 point for each

S Stroke 1 point

B Bleeding 1 point

L Labile INR 1 point

E Elderly (age > 65) 1 point

D Drugs or alcohol 1 point for each

…Score ≥ 3 indicates high risk and some caution and regular review of the patient is needed following initiation antithrombotic therapy…..

FIBRILLAZIONE ATRIALE + MALATTIA CORONARICA: DIMENSIONE DEL PROBLEMA

1-2% PREVALENZA DELLA FA NELLA POPOLAZIONE GENERALE

70-80% DEI PAZIENTI IN FA HANNO INDICAZIONE A TAO

MALATTIA CORONARICA NEL 20-30% DEI PAZIENTI CON FA E INDICAZIONE A TAO

1-2 MILIONI DI PAZIENTI ANTICOAGULATI IN EUROPA SONO CANDIDATI A RIVASCOLARIZZAZIONE, DI SOLITO PERCUTANEA, DI SOLITO CON STENT

Lip GYH, Thromb Haemost 2010

Haemorrhagic risk Clinical Setting Stent implanted Anticoagulation regimen

ESC guidelines atrial fibrillation 2010

STRATEGIE ANTITROMBOTICHE DOPO STENTING CORONARICO IN PAZIENTI CON INDICAZIONE A TERAPIA ANTICOAGULANTE ORALE PER FA

LA DIFFICILE GESTIONE DEL FARMACO

+??

NAO: non necessitano monitoraggio INR

(anti IIa) Dabigatran (anti Xa) Rivaroxaban

Apixaban Endoxaban

NAO: quale scegliere

Un confronto diretto fra le varie molecole non e’ ancora possibile in considerazione delle differenze farmacocinetiche e farmacodinamiche

NAO: nei pz. Warfarin-naive son da preferire al warfarin in presenza di:

Difficoltà logistiche TAO;Pregresso ictus ischemico;Pregressa emorragia intracranica;Giovane eta’.Paziente candidato alla CVE.

NAO: nei pz. Warfarin-experienced è proponibile lo switch

Difficoltà logistiche TAO;Labilità INR;Impiego giornaliero bassi dosaggi Warfarin (8-10 mg/sett.);Pregressa emorragia maggiore;Impiego lungo termine farmaci interferenti con il Warfarin;Pregressa emorragia cerebrale in corso di terapia con Warfarin con INR in range terapeutico;Pregresso ictus/TIA in corso di terapia con Warfarin con INR in range terapeutico.

NAO: vantaggio farmacodinamico

- mantengono inalterati i livelli di PC e PS, vit. K-dip., che svolgono un importante ruolo di feed-back negativo sulla formazione di trombina; - sono in grado di inibire sia i substrati in fase fluida che quelli legati alla fibrina;- hanno anche attività profibrinolitica;- presentano un grado di interferenza con farmaci e dieta chiaramente inferiore a quanto si riscontra con i VKA.

NAO: potenziali svantaggi

- mancanza di antidoti in caso di sovradosaggio o emorragie;-necessità di un aggiustamento empirico del dosaggio, essendo difficile monitorare il loro effetto con gli attuali test laboratoristici; - difficoltà di controllare l'aderenza del paziente (che spesso ha poca consapevolezza).

Dabigatran etexilato

• Dabigatran etexilato, molecola di piccole dimensioni, è un nuovo inibitore diretto e reversibile della trombina (DTI)

• Il profarmaco dabigatran etexilate si somministra per via orale

Dabigatran etexilatoNH2 N

NH

N

N

CH3

N

OO

O

N

O

O CH3

CH3

Factor IIFactor II(Prothrombin)(Prothrombin)

FibrinogenFibrinogen

XII VII

X

XIIX

Direct Thrombin Inhibition

XIIaXIIa

ThrombinThrombin

VIIaVIIaXIaXIa

FibrinFibrin

IXaIXaXaXa

Tissue Tissue FactorFactor

Dabigatran (oral)Dabigatran (oral)

Warfarin

Inibitori Xa - Trombina

NAO: Dabigatran exilato

- viene somministrato come profarmaco;- la sua concentrazione plasmatica è proporzionale alla dose;- il massimo effetto sui parametri della coagulazione coincide con la massima concentrazione plasmatica (Tmax 0,5-2 ore); - assorbimento rapido, come la comparsa degli effetti farmacologici. - una volta attivo, è in grado di inibire direttamente, con elevata affinità e specificità, sia la trombina libera che quella legata al coagulo, consentendo la prevenzione della formazione del trombo e la lisi di quello già formatosi.

NAO: Dabigatran exilatoFarmacocinetica

- biodisponibilità assoluta pari a ca. il 65% (la bassa biodisponibilità è la ragione per cui le capsule contengono dosaggi relativamente elevati di profarmaco);-basso potenziale di legame alle proteine plasmatiche;- emivita di 12-14 h;- escrezione prevalentemente renale (85%);

NAO: Dabigatran exilato

- il profarmaco ed i suoi metaboliti non sono metabolizzati dal cit. P450, cosicchè assai scarso risulta il livello di interazione farmaco-farmaco e quello con gli alimenti.- il profilo farmacodinamico e farmacocinetico è, in sostanza, del tutto prevedibile e riproducibile ed è caratterizzato da una bassa variabilità intra-individuale.

NAO: Dabigatran – interazione con la Gp-P, responsabile del riassorbimento nel lume intestinale

- Potenti induttori: rifampicina, carbamazepina, fenitoina, inibitori delle proteasi ne riducono l’esposizione sistemica e non sono non indicati in associazione. - Forti inibitori: antifungini (itraconazolo e ketoconazolo ad uso sistemico), ciclosporina, tacrolimus, ed il Dronedarone, ne aumentano il tempo di esposizione e sono, quindi controindicati in associazione.Inibitori meno potenti della Gp-P: aspirina, FANS, SSRI o SNRI, Clopridogrel e Ticagrelor > necessità aggiustamento di dosaggio.Tra i farmaci utilizzati per il controllo della frequenza nella FA, richiedono una riduzione della posologia Amiodarone e Verapamil, anch’essi inibitori della Gp-P.

NAO: Dabigatran – dosaggio150 mg b.i.d. > 110 mg b.i.d. - pazienti > 80 aa - elevato rischio di sanguinamento (HAS-BLED ≥ 3), - insufficienza renale cronica (filtrato glomerulare 30-49 ml/min);- già in terapia con Verapamil. Sovradosaggio > non esiste un antidoto in grado di neutralizzarne gli effetti. L’emodialisi rimuove circa il 62% del farmaco a 2 ore e il 64% a 4 ore (dato il suo scarso legame con le proteine plasmatiche)

ConclusioniEntrambi i dosaggi di dabigatran forniscono vantaggi diversi e complementari rispetto a warfarin

– 150 mg due volte al giorno presenta una efficacia superiore con un’incidenza di sanguinamento maggiore sovrapponibile

– 110 mg due volte al giorno presenta un’incidenza significativamente inferiore di sanguinamenti maggiori con efficacia sovrapponibile

– E’ stato osservato un beneficio clinico netto sovrapponibile con i due dosaggi di dabigatran

.

DABIGATRAN vs WARFARIN

• Dose fissa

• Breve emivita

• Farmacocinetica prevedibile

• Poche interazioni con altri farmaci

• NON NECESSARIO MONITORAGGIO DELLA COAGULAZIONE

X

COSTI DELLA PROFILASSI EMBOLICA*

Un mese di warfarin (5 mg die) = 2,13 euro

Un mese di dabigatran (110 mg x 2) = 143,70 euro

Il warfarin è uno dei 15 farmaci più prescritti

* In Irlanda: Barry M, N Engl JMed 2009Riduzione dei costi delle complicanze emorragiche (dabigatran 110

mg x 2)Riduzione dei costi dello stroke ischemico (dabigatran 150 mg x 2)Necessità di considerare i costi del monitoraggio con il warfarin

Gage B.F. N Engl JMed 2009

NAO: Rivaroxaban - dosaggio20 mg/die > da regolare in base alla funzionalità renale: GFR ≥ 50ml/min: 20 mg/dieGFR 50-30ml/min: riduzione a 15mg/die, GFR 30-15ml/min: 15 mg/die ma sotto stretto monitoraggio della funzionalità renale, GFR < 15ml/min, è controindicato.

Chiusura percutanea dell’auricola sinistra

Possibili indicazioni

• Eventi tromboembolici durante corretta terapia anticoagulante

• Rischio emorragico di terapia anticoagulante molto elevato (HAS_BLED > 3)

Chiusura percutanea dell’auricola sinistra

Procedura

• Percutanea accedendo all’ASx per via transettale

• Dispositivi disponibili: Watchman e Amplazer Cardiac Plug

Messaggi da portare a casa

• La fibrillazione atriale è aritmia ad elevato rischio di eventi tromboembolici

• Età, ipertensione , diabete, malattia cardiovascolare, pregresso evento tromboembolico sono fattori di rischio per eventi TE

• La terapia con anticoagulante orale è indicata per ridurre gli eventi in caso di rischio medio o elevato.

Messaggi da portare a casa (2)

• La TAO comporta un aumento del rischio emorragico. Anche se il risultato netto è favorevole, il rischio emorragico va considerato nell’indicazione alla TAO

• I NAO dabigatran e rivaroxaban sono una valida alternativa ai VKA: non richiedono il monitoraggio INR

Messaggi da portare a casa (3)

• Una ulteriore alternativa, da utilizzarsi in alternativa alla TAO, è la chiusura meccanica dell’auricola. Al momento la procedura presenta un eccesso di complicanze periprocedurali

Fibrillazione atriale

Health & Medicine

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