FEOCROMOCITOMA “MALIGNO”:

gestione clinica e nuove terapia

Torino 22 giugno 2011

Malignant ACC

Malignant Pheocromocytoma

FEO: malattia rara: incidenza 2-8 casi milione/anno

0.1- 0.2 % nei pazienti ipertesi

10% degli incidentalomi surrenalici

FEO maligno: 10% dei casi

Feo + Paraganglioma: 35% dei casi

FEO: malattia rara: incidenza 2-8 casi milione/anno

0.1- 0.2 % nei pazienti ipertesi

10% degli incidentalomi surrenalici

FEO maligno: 10% dei casi

Feo + Paraganglioma: 35% dei casi

Sopravvivenza a 5 anni:

34 - 60 %

Sopravvivenza a 5 anni:

34 - 60 %

Fattori prognostici/Follow-up

Strategie terapeutiche

Trials in corso

Prospettive future

Fattori prognostici/Follow-up

Strategie terapeutiche

Trials in corso

Prospettive future

CASO CLINICO

Uomo di 49 anni

• Familiarità: positiva per tumori maligni; negativa per endocrinopatie ed ipertensione

• Fumatore (20 sigarette die)

• Nel 2000 ricovero per: perdita di peso, algie in ipocondrio dx e rialzo pressorio con episodi di cardiopalmo. ECT e poi CT/RMN addome: massa surrenalica dx di 10 cm, disomogenea

• Diagnosi biochimica di feocromocitoma:

– pNE=7050 ng/l (n.v. < 500) uNE=2700 g/24h (n.v. <120) CgA=1190 ng/ml, (n.v. 20-98)

123 I-MIBG: positiva 123 I-MIBG: positiva

Post-intervento: benessere soggettivo, normalizzazione delle catecolamine e dei livelli tensivi

Intervento (accesso laparotomico): asportazione radicale di voluminosa massa retroperitoneale ad estensione retrocavale

Intervento (accesso laparotomico): asportazione radicale di voluminosa massa retroperitoneale ad estensione retrocavale

Terapia medica: doxazosina Terapia medica: doxazosina

Istologia: Feocromocitoma. Ki-67= 1 %Istologia: Feocromocitoma. Ki-67= 1 %

Il paziente è guarito ? Il paziente è guarito ?

Test genetici (SDHB, SDHD, SDHC, RET, VHL)= negativiTest genetici (SDHB, SDHD, SDHC, RET, VHL)= negativi

Ki-67= 1%Ki-67= 1%

Che tipo di feocromocitoma è stato asportato?

Benigno Maligno

A rischio di malignità ?

Criteri di definizione “Feo maligno”

Grogan RH, Cancer Control 2011Grogan RH, Cancer Control 2011

The 2004 WHO criteria define malignancy by the The 2004 WHO criteria define malignancy by the presence of metastases, not local invasionpresence of metastases, not local invasion. Even extensive invasion—although potentially lethal—is a poor predictor ofmetastases, and a lack of apparent invasion does not preclude the development of metastases.

PacaK K, Nat Clin Practice 2007PacaK K, Nat Clin Practice 2007

Fattori clinici di rischio per malignità

SEDE

Pgl vs FeoMediastino/ area paraaortica

DIMENSIONI

Ayala-Ramirez M. et al JCEM 2010

FEO

PGL

VHLRET

NF1

Mutazioni genetiche (FEO/PGL)

SDHCSDHB

PGL 1

PGL 3PGL 4

von HIPPEL LINDAUMEN2

NEUROFIBROMATOSI 1

SDHx

SDHDPGL 2SDHAF2

TMEM127 FEO

SDHA sPGL (5 ?)

KIF1Bbeta (PGL simpatico + eritrocitosi)

PHD2 (PGL simpatico):

KIF1Bbeta (PGL simpatico + eritrocitosi)

PHD2 (PGL simpatico):

Nuove sindromi

Nuove sindromi

Pheos

PGLs

VHLRET

NF1

Mutazioni genetiche (FEO/PGL)

SDHC

SDHB

PGL 1

PGL 3

PGL 4

VHLMEN2

NF 1

SDHx

SDHD

PGL 2SDHAF2

TMEM127 PHEOs

SDHA sPGL

3- 4%3- 4%

5% 5%

Rischio malignità %Rischio malignità %

< 5%< 5%

5 - 10% 5 - 10%

5 % ?5 % ?

50 % 50 %

??

??

--

Fattori genetici e malignitàFattori genetici e malignità

• Localizzazione extra-surrenalica

• Dimensioni: > 5 cm

Marcato incremento dei livelli di CgA e/o di VMA e/o DA

Caratteristiche istologiche: a) nodularietà “grossolana”, necrosi confluente ed assenza di corpi ialini b) Atipie cellulari con alto indice mitotico (>10 mitosi/ mm2) ed elevato indice proliferativo (Ki- 67 > 10%) c) Invasione vascolare o capsulare.

Fattori predittivi di malignitàFattori predittivi di malignità

Familiarità per neoplasie maligne extra-surrenalicheFamiliarità per neoplasie maligne extra-surrenaliche

Mutazioni genetiche (es. SDH B)Mutazioni genetiche (es. SDH B)

Fattori prognostici/Follow-up

Strategie terapeutiche

Trials in corso

Prospettive future

Fattori prognostici/Follow-up

Strategie terapeutiche

Trials in corso

Prospettive future

Caso Clinico

Nel 2001 (6 months post-adrenalectomy):

• Catecolamine plasmatiche e urnarie= normali

• Cromogranina A= normale

• TC surreni: negativa per recidive

Nel 2002 (18- 24 mesi post- intervento):

• Catecolamine plasmatiche e urnarie= normali

• Cromogranina A: normale

• 2003 (dopo 3 anni dall’intervento):

Rialzo pressorio con episodi di cardiopalmo e algie al fianco dx

EO: PA=160/100 mmHg, FC= 98/min R

Emaochimici di routine= nella norma

Fundu oculi: RI 2° grado, ECG, Ecocardiogramma= nn

Eco addome: negativa salvo colelitiasi

Caso Clinico

Esami ormonali: diagnosi di recidiva FeoEsami ormonali: diagnosi di recidiva Feo

ESAMI ORMONALI Valori Range

Plasma norepinefrina (ng/L) 2844 50 - 500

Plasma epinefrina (ng/L) 70 10 - 100

Plasma normetanefrina (pg/ml) 330 < 200

Plasma metanefrina (pg/ml) 83 < 90

Urine: norepinefrina (g/24h) 380 0 - 120

Urine: epinefrina (g/24h) 3 0 - 15

Urine: dopamina (g/24h) 222 100- 300

Urine: normetanefrine (g/24h) 1863 < 600

Urine: metanefrine (g/24h) 91 < 350

Cromogranina A (ng/ml) 1480 20-98

Fattori prognostici/Follow-up

Strategie terapeutiche

Trials in corso

Prospettive future

Fattori prognostici/Follow-up

Strategie terapeutiche

Trials in corso

Prospettive future

Localizzazione recidiva Feo TERAPIA

Imaging morfologico (TC/RMN)Imaging morfologico (TC/RMN)

Imaging funzionaleImaging funzionale

SPECIFICO: marcatori del metabolismo delle catecolamine

NON SPECIFICO: marcatori recettori NET; studio metabolismo del glucosio

Scintigrafia / SPECT /SPECT-TCScintigrafia / SPECT /SPECT-TC

PET / PET-TCPET / PET-TC

Scintigrafia / SPECT /SPECT-TCScintigrafia / SPECT /SPECT-TC

PET / PET/TCPET / PET/TC

¹³¹I / ¹²³I- MIBG¹³¹I / ¹²³I- MIBG

18F- DA (dopamina)1818F -DOPA F -DOPA (diidrossifenilalanina)(diidrossifenilalanina) 11C-HED (idrossiefedrina)11C-E (epinefrina)

18F- DA (dopamina)1818F -DOPA F -DOPA (diidrossifenilalanina)(diidrossifenilalanina) 11C-HED (idrossiefedrina)11C-E (epinefrina)

¹¹¹In-Pentetreotide (Octreoscan)¹¹¹In- DOTA-TOC¹¹¹In- DOTA-NOC, DOTA-TATE177Lu o 90Y DOTA-TOC...

¹¹¹In-Pentetreotide (Octreoscan)¹¹¹In- DOTA-TOC¹¹¹In- DOTA-NOC, DOTA-TATE177Lu o 90Y DOTA-TOC...

68Ga - DOTA-TOC 68Ga - DOTA-NOC….

68Ga - DOTA-TOC 68Ga - DOTA-NOC….

18F-FDG18F-FDG

Tomo TC- MIBG

Bernini, 2010Bernini, 2010

Tomo TC- Octreoscan

Bernini, 2010Bernini, 2010

Localizzazione Feocromocitoma

+CT/MRI

123I MIBG or

18F-fluorodopamine

OctreoscanFDG PET scan

Venous Sampling

PHEO Localized

THERAPY+

Observation and repeat work-up in 2-6 months

Pacak, ENDO meeting 2004

Localizzazione Feocromocitoma- 2011

+CT/MRI

123I MIBG or

18F- DA PET

Octreoscan 18 FDG -PET scanVenous Sampling

PHEO Localized

THERAPY+

Observation and repeat work-up in 2-6 months

177Lu DOTA-TOC scintigrafia

68Ga - DOTA-TOC-PET

Caso Clinico

Nel 2004:

• TC collo, torace, addome= negativa

• Scinti MIBG= negativa

• Octreoscan: negativo

• 18 FDG- PET / TAC: risultato dubbio (focale

captazione in ipocondrio dx, in corrispondenza di clips

chirurgica)

• Sampling vena cava: suggestivo per recidiva in loggia

renale dx

18 FDG -PET

Venous Sampling

NE=1825 F=8.2

NE=2719 F=20

L. Adrenal vein NE=4080 ng/L F= 710 mg/dl

R. Renal vein NE=14944 ng/L F= 184 mg/dl

NE=3988 F=10

NE=3641 F=11

NE=1935 F=9.6

NE=1935 F=9.6

R. Kidney

=Inferior Vena cava

Caso Clinico

• Aprile 2004: asportazione chirurgica di multipli, piccoli nodi (diam. 0,3-1 cm) di feo localizzati in loggia surrenalica dx, a livello di fegato, peritoneo e diaframma.

• Istologia: metastasi di feocromocitoma maligno

• Immunoistochimica: positiva per CgA, NSE, sinaptofisina, proteina S100; Ki-67=10%

Recettori somatostatina: SSTR1 e SSTR2: positivi

SSST3 e SSTR 4: negativi SSTR5:debolmente positivo

Quale terapia ?

Terapia medica

sintomatica

CMT

Terapia radiometabolica ?

Caso Clinico

• Aprile 2004: asportazione chirurgica di multipli, piccoli nodi (diam. 0,3-1cm) di feo localizzati in loggia surrenalica dx, a livello di fegato, peritoneo e diaframma.

• Istologia: metastasi di feocromocitoma maligno

• Immunoistochimica: positiva per CgA, NSE, sinaptofisina, proteina S100; Ki-67=10%

Recettori somatostatina:

SSTR1 e SSTR2: positivi

SSST3 e SSTR 4: negativi SSTR5:debolmente positivo

TERAPIA

MEDICA RADIOMETABOLICA

doxazosina 177Lu- DOTATATE

nebivololo (c/o IEO, Milano)

amlodipina

octreotide LAR im

TERAPIA

MEDICA RADIOMETABOLICA

doxazosina 177Lu- DOTATATE

nebivololo (c/o IEO, Milano)

amlodipina

octreotide LAR im

Management of malignantManagement of malignantpheochromocytomas/paragangliomaspheochromocytomas/paragangliomas

SURGERY

Radical Non Radical

Radionuclide therapy(MIBG, Y- Lu Dotatate) Sms+ Embolization

Progression

Follow-up

ChemotherapyCVD, cisplatin containing schemes

Consider clinicaltrials

Local regionaltherapies andWait and see policy

EORTC Endocrine Tumor Task Force, Brussel marzo 2011 EORTC Endocrine Tumor Task Force, Brussel marzo 2011

Management of malignantManagement of malignantpheochromocytomas/paragangliomaspheochromocytomas/paragangliomas

SURGERY

Radical Non Radical

Radionuclide therapy(MIBG, Y- Lu Dotatate) Sms+ Embolization

Progression

Follow-up

ChemotherapyCVD, cisplatin containing schemes

Consider clinicaltrials

Local regionaltherapies andWait and see policy

EORTC Endocrine Tumor Task Force, Brussel marzo 2011 EORTC Endocrine Tumor Task Force, Brussel marzo 2011

Rx therapy (cyberknife) Radiofrequency ablation

TAE/ TACE

Rx therapy (cyberknife) Radiofrequency ablation

TAE/ TACE

Surgery

Surgery is the main treatment for both benign and malignant pheochromocytoma. For malignant disease, a regimen of resection and debulking is recommended to reduce the tumor burden and symptoms of catecholamine excess, but recurrence rates are high.

Surgery is the main treatment for both benign and malignant pheochromocytoma. For malignant disease, a regimen of resection and debulking is recommended to reduce the tumor burden and symptoms of catecholamine excess, but recurrence rates are high.

Grogan RH, Cancer Control 2011Grogan RH, Cancer Control 2011

Terapia radiometabolica

131I- MIBG terapia: alcune segnalazioni di risposte complete

- risposte obiettive circa 30%

- risposta biochimica 45%; sintomatica= 76%

131I- MIBG terapia: alcune segnalazioni di risposte complete

- risposte obiettive circa 30%

- risposta biochimica 45%; sintomatica= 76%

131I- MIBG ad alte dosi: studio di fase II

- risposte obiettive (CR+PR + MR)= 57%

- risposta biochimica del 74 %

- sopravvivenza a 5 anni= 64%

NB: prelievo cellule staminali pre-terapia

131I- MIBG ad alte dosi: studio di fase II

- risposte obiettive (CR+PR + MR)= 57%

- risposta biochimica del 74 %

- sopravvivenza a 5 anni= 64%

NB: prelievo cellule staminali pre-terapia

Grogan RH, 2011Grogan RH, 2011

Gonias S, J Clin Oncol 2009Gonias S, J Clin Oncol 2009

NB: trattamento con MIBG è inefficace se il tumore viene irradiato NB: trattamento con MIBG è inefficace se il tumore viene irradiato

Terapia radiometabolica

Trials in corso con analoghi somatostatina + lutezio o yttrio

- 177Lu - DOTATOC 177 Lu- DOTANOC 177Lu- DOTATATE

- 90 Y - DOTATOC 90 Y- DOTATATE

Trials in corso con analoghi somatostatina + lutezio o yttrio

- 177Lu - DOTATOC 177 Lu- DOTANOC 177Lu- DOTATATE

- 90 Y - DOTATOC 90 Y- DOTATATE

Prospettive future terapia radiometabolica con MIBG/ analoghi SMS:

valutazione timing e dosi

- Meglio piccole dosi ripetute o terapia ad alte dosi?

- Meglio da sola o in associazione con CMT?

Prospettive future terapia radiometabolica con MIBG/ analoghi SMS:

valutazione timing e dosi

- Meglio piccole dosi ripetute o terapia ad alte dosi?

- Meglio da sola o in associazione con CMT?

Valutazione risposta: criteri RECIST e criteri SUVValutazione risposta: criteri RECIST e criteri SUV

Chemioterapia

Pochi studi prospettici. Schema CVD scelto per l’efficacia nel neuroblastoma

Risposte obiettive nel 50 % dei casi, ma di breve durata.

Preferibile in casi MIBG/octreoscan negativi, rapidamente evolutivi

Ruolo come terapia neoadiuvante, es. in caso di tumore molto esteso?

Pochi studi prospettici. Schema CVD scelto per l’efficacia nel neuroblastoma

Risposte obiettive nel 50 % dei casi, ma di breve durata.

Preferibile in casi MIBG/octreoscan negativi, rapidamente evolutivi

Ruolo come terapia neoadiuvante, es. in caso di tumore molto esteso?

Grogan RH, 2011

Fattori prognostici/Follow-up

Strategie terapeutiche

Trials in corso

Prospettive future

Fattori prognostici/Follow-up

Strategie terapeutiche

Trials in corso

Prospettive future

Cancer Control April 2011; Vol 18, No 2Cancer Control April 2011; Vol 18, No 2

Meccanismi tumorigenesi:

Angiogenesi, proliferazione cellulare, apoptosi Angiogenesi, proliferazione cellulare, apoptosi

VEGF = vascular endothelial growh factorVEGF = vascular endothelial growh factor

HIF=hypoxia -inducible factor

FEO/ PGLs: alto grado di vascolarizzzioneFEO/ PGLs: alto grado di vascolarizzzione

Meccanismi di tumorigenesi nel FEO/PGL ereditario

Grogan RH, Cancer Control 2011Grogan RH, Cancer Control 2011

HIF= fattore ipossia-inducibile; è regolato dalla tensione di O2 nella cellula

HIF= fattore ipossia-inducibile; è regolato dalla tensione di O2 nella cellula PHD= prolyl hydrossilasi, idrossila HIF HIF-OH è degradato da un processo VHL-mediatoPHD= prolyl hydrossilasi, idrossila HIF HIF-OH è degradato da un processo VHL-mediato

condizioni normalicondizioni normali Mutazione VHLMutazione VHL

Mutazione SDHMutazione SDH

condizioni ipossiacondizioni ipossia

Meccanismi tumorigenesi:

HIF attivato

HIF attivato

sintesi VEGF...

sintesi VEGF...

Meccanismi d’azione di alcuni farmaci antiangiogenetici

Boehm S. et al. Gerontology; 56: 303-39, 2010

Ab anti-recettore

Inibitori attività TK Inibitori m-TOR

Inibitori HIF

RAD001RAD001

TK-InibitoriTK-Inibitori

“Targeted” terapia

VHL, SDHB e D= alterata degradazione HIFVHL, SDHB e D= alterata degradazione HIF

RET, NF 1 = anormale attivazione RAS MAPK RET, NF 1 = anormale attivazione RAS MAPK

KIF1Bbeta= alterata regolazione mTOR ?KIF1Bbeta= alterata regolazione mTOR ?

Ongoing clinical trials in malignant pheochromocytomas/paragangliomasOngoing clinical trials in malignant pheochromocytomas/paragangliomas

RAD001 in Pheochromocytoma or Nonfunctioning Carcinoid Phase: Phase IIType: TreatmentStatus: ActiveAge: 18 and overSponsor: OtherProtocol IDs: H-0710-049-223, NCT01152827PI Yung-Jue Bang Seoul National University Hospital

Study Of Sunitinib In Patients With Recurrent Paraganglioma/PheochromocytomaPhase: Phase IIType: TreatmentStatus: ActiveAge: 18 and overSponsor: OtherProtocol IDs: SNIPP, NCT00843037PI Cristina Palmieri, Toronto Western Hospital

ClinicalTrials.gov

EORTC ENDOCRINE TUMOUR TASK FORCE - Brussel, marzo 2011

Disegnato studio FIRSTMAPP

studio internazionale multicentrico randomizzato di fase II,

doppio cieco con crossover (sunitinib versus placebo)

Disegnato studio FIRSTMAPP

studio internazionale multicentrico randomizzato di fase II,

doppio cieco con crossover (sunitinib versus placebo)

Coordinatore Internazionale E. BaudinCoordinatore Europeo G. EisenhoferCoordinatore Nord America c. Jimenez

Coordinatori nazionali: Francia PF PlouinGermania G. EisenhoferItalia M. MannelliSvezia B. SkogseidOlanda H. TimmersUK A. Grossman

Fattori prognostici/Follow-up

Strategie terapeutiche

Trials in corso

Prospettive future

Fattori prognostici/Follow-up

Strategie terapeutiche

Trials in corso

Prospettive future

Prospettive future

GeneticaGenetica

Scelta terapeutica “mirata” Scelta terapeutica “mirata”

Biologia molecolareBiologia

molecolare

Individuazione markers prognosticiIndividuazione markers prognostici

Caratterizzazione genotipo-fenotipoCaratterizzazione genotipo-fenotipo

GeneticaGenetica

Target Therapy Target Therapy

Follow-up Follow-up

FamiliaritàFamiliarità

Forme sindromiche

Forme sindromiche

Prospettive future

Endocrinology, June 2011, 152: 2133–2140Endocrinology, June 2011, 152: 2133–2140

Linee Guida 2006 europee: - test in tutti i pazienti con FEO o PGL Linee Guida 2006 europee: - test in tutti i pazienti con FEO o PGL

Linee Guida 2006 USA: - test in pz di età < 20anni

- nei pz con Feo bilat. o extrasurrenalico

Linee Guida 2006 USA: - test in pz di età < 20anni

- nei pz con Feo bilat. o extrasurrenalico

Posizione intermedia: - test in tutti i pz di età < 20 anni

(analisi completa 1700 € ) - raccomandato in pz di età < 50 anni

- non indicato nei pz di età > 50 anni

Forme bilaterali PGL

AP Gimenez-Roqueplo

RF Gagel

TMEM127TMEM127

FEO maligno: gestione multidisciplinare

Radiologo Radiologo

interventistainterventista

Radiologo Radiologo

interventistainterventista

ChirurgoChirurgoChirurgoChirurgo

GenetistaGenetistaGenetistaGenetistaOncologoOncologoOncologo

Oncologo

Medico NucleareMedico NucleareMedico NucleareMedico Nucleare

RadioterapistaRadioterapistaRadioterapista

Radioterapista

PatologoPatologoPatologoPatologo

EndocrinologoEndocrinologoEndocrinologo

Endocrinologo

Trial multicentrici internazionali

Messaggi

Unico criterio certo di malignità è la presenza di MTS. Necessario follow-up a lungo termine.

In caso di FEO apparentemente sporadico utile valutazione genetica. Scelta dei test (SDX, TMEM127, VHL, RET..) in base a:

1) Età

2) Modalità di presentazione (surrenalico/bilaterale/ PGL)

L’approccio terapeutico in caso di feo maligno deve considerare l’imaging funzionale. In corso trial clinici con “targeted therapy”. Indispensabile un approccio multidisciplinare e studi multicentrici

SHDx e S. Paraganglioma / Feocromocitoma

SDH-D SDH-C

SDH- ASDH-B

PGL

FEO

PGL

FEO

altre neoplasie

PGL

Forma di FEO e PGL familiare associato a mutazioni germinali nei geni che codificano per le subunità dell’enzima succinato deidrogenasi (SDH), complesso mitocondriale II

Mutazione germinale responsabile di disordine neurologico ereditario (Leigh syndrome), atassia, miopatia….

SDH-D (PGL-1)

SDH-B (PGL-4)

SDH-C (PGL-3)

GENE 11q23 1p36 1q13

SEDE > PGL testa e collo Multifocali

> PGL addominali e toracici

PGL testa e collo

FEO SI

SI

Rara

Malignità Rara Frequente NO

Altre neoplasie

GIST GIST, Ca rene Ca papillare tiroide

GIST

S. Paraganglioma (PGL) e/o Feocromocitoma

NB: Mutazioni SDH-D e SDH- B possono presentarsi inizialmente con PGL testa/collo o con Feocromocitoma surrenalico o extrasurrenalico

Rischio di FEO in pazienti SDHD e B +: ~ 20%

Quali test genetici considerare ?

Modificato da Bryant et al, 2003

Malignità

MEN 2 = < 4%

VHL= 5%

SDHB= 60-83%

SDHD= 0- 4%

SDH- C: non richiedere in caso di feo surrenalico

Normeta/DA