Nuova classificazione WHO per l’istopatologia

cervicale

Sonia PrandiCentro di citologia cervicovaginale di screening

Arcispedale S. Maria Nuova I.R.C.C.S

REGGIO EMILIA

WHO 2003 TUMORI EPITELIALI

TUMORI SQUAMOSI E LORO PRECURSORI

CARCINOMA SQUAMOSO INFILTRANTE CheratinizzanteNon cheratinizzanteBasaloideVerrucosoCondilomatosoPapillare (transizionale)Linfoepitelioma likeSquamo-transizionale

CARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE INIZIALMENTE INVASIVO (MICROINVASIVO)

NEOPLASIA SQUAMOSA INTRAEPITELIALENeoplasia cervicale intraepiteliale (CIN3)

/ carcinoma a cellule squamose in situ LESIONI A CELLULE SQUAMOSE, BENIGNE

Condiloma acuminatoPapilloma squamosoPolipo fibroepiteliale

WHO 2014 TUMORI EPITELIALI

TUMORI A CELLULE SQUAMOSE E LORO PRECURSORI

LESIONI SQUAMOSE INTRAEPITELIALILesioni squamose intraepiteliali di basso

gradoLesioni squamose intraepiteliali di alto grado

CARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE, NOSCheratinizzanteNon cheratinizzantePapillareBasaloideCondilomatosoVerrucosoSquamotransizionaleLinfoepitelioma-like

LESIONI BENIGNE A CELLULE SQUAMOSEMetaplasia squamosaCondiloma acuminatoPapilloma squamosoMetaplasia transizionale

TUMORI GHIANDOLARI E PRECURSORIADENOCARCINOMA

Adenocarcinoma mucinosodi tipo endocervicale di tipo intestinalea cellule ad anello con castone“a minima deviazione”villo ghiandolare

Adenocarcinoma endometrioideAdenocarcinoma a cellule chiareAdenocarcinoma sierosoAdenocarcinoma mesonefrico

ADENOCARCINOMA INIZIALMENTE INVASIVOADENOCARCINOMA IN SITUDISPLASIA GHIANDOLARELESIONI GHIANDOLARI BENIGNE

Papilloma mullerianoPolipo endocervicale

TUMORI GHIANDOLARI E LORO PRECURSORIADENOCARCINOMA IN SITUADENOCARCINOMA

Adenocarcinoma endocervicale “usual type”Carcinoma mucinoso, NOS

Tipo gastricoTipo intestinaleTipo a cellule ad anello con castone

Carcinoma villoghiandolareCarcinoma endometrioideCarcinoma a cellule chiareCarcinoma sierosoCarcinoma mesonefricoAdenocarcinoma misto con carcinoma neuroendocrino

TUMORI GHIANDOLARI BENIGNI E LESIONI TUMOUR-LIKE

Polipo endocervicalePapilloma MϋllerianoCisti di NabothTunnel clustersIperplasia microghiandolareIperplasia ghiandolare endocervicale lobulareIperplasia endocervicale laminare diffusaResidui mesonefrici e iperplasiaReazione di Arias StellaEndocervicosiEndometriosiMetaplasia tubo endometrioideTessuto prostatico ectopico

ALTRI TUMORI EPITELIALI

Carcinoma adenosquamoso

Variante carcinoma “a cellule vetrose” (glassy cell)

Carcinoma adenoideo cistico

Carcinoma adenoideo basale

Tumori neurendocrini

Carcinoide

Carcinoide atipico

Carcinoide a piccole cellule

Carcinoide neuroendocrino a grandi cellule

Carcinoma indifferenziato

ALTRI TUMORI EPITELIALI

Carcinoma adenosquamoso

Carcinoma a cellule vetrose (Glassy Cell)

Carcinoma basale adenoide

Carcinoma adenoideo cistico

Carcinoma indifferenziato

Tumori neuroendocrini

*Tumori neuroendocrini di basso gradoCarcinoide

Carcinoide atipico

*Carcinoma neuroendocrino di alto gradoCarcinoma neuroendocrino a piccole cellule

Carcinoma neuroendocrino a larghe cellule

*Terminologia utilizzata per i tumori

neuroendocrini gastro-entero pancreatici

TUMORI MESENCHIMALI E CONDIZIONI SIMIL TUMORALI

LeiomiosarcomaSarcoma stromale endometrioide, basso

gradoSarcoma endocervicale indifferenziatoSarcoma botrioideSarcoma alveolare parti molliAngiosarcomaTumore maligno delle guaine dei nervi

perifericiLeiomiomaRabdomioma genitaleNodulo a cellule fusate postoperatorio

TUMORI MESENCHIMALI E LESIONI TUMOUR-LIKE

BenigniLeiomiomaRabdomiomaAltri

MaligniLeiomiosarcomaRabdomiosarcoma (sarcoma botrioide)Sarcoma alveolare delle parti molliAngiosarcomaTumore maligno delle guaine dei nervi periferici Altri sarcomi

LiposarcomaSarcoma endocervicale indifferenziatoSarcoma di Ewing

Lesioni tumour-likeNodulo a cellule fusate postoperatorioLesioni lymphoma-like

TUMORI MISTI EPITELIALI E MESENCHIMALICarcinosarcoma (tumore misto maligno

mulleriano, carcinoma metaplastico)AdenosarcomaTumore di WilmsAdenofibromaAdenomioma

TUMORI MELANOCITARIMelanoma malignoNevo blu

MISCELLANEA DI TUMORITumori di tipo germinale

York sac tumorCisti dermoideTeratoma cistico maturo

TUMORI LINFOIDI ED EMATOPOIETICILinfomi maligni (specificare il tipo)Leucemia (specificare il tipo)

TUMORI SECONDARI

TUMORI MISTI EPITELIALI E MESENCHIMALIAdenomiomaAdenosarcomaCarcinosarcoma

TUMORI MELANOCITICINevo bluMelanoma maligno

TUMORI A CELLULE GERMINALITumori del sacco vitellino (yolk sac tumour)

TUMORI LINFOIDI E MIELOIDILinfomiNeoplasie mieloidi

TUMORI SECONDARI

Il vero cambiamento nella classificazione WHO non è stato solo aggiungere, raggruppare o inserire

nuove entità tumorali, ma dare risalto alla lesioni squamose intraepiteliali,

d’interesse prioritario sia per numerosità che per le nuove

interpretazioni biologiche prognostiche a disposizione.

Classificazione WHO delle lesioni pretumoralirappresenta la sintesi di un percorso che ha coinvolto 2

società scientifiche conclusosi nel “Biennial meeting” ASCCP 2012 San Francisco

WHO 2003

• CINI

• CIN II

• CIN III

WHO 2014LESIONI SQUAMOSE INTRAEPITELIALI DI BASSO GRADO - LSIL

LESIONI SQUAMOSE INTRA EPITELIALI DI ALTO GRADO - HSIL

La suddivisione delle lesioni squamose intraepiteliali dal p.d.v istologico in 2 gruppi, non più in 3, è il frutto del Consensus e delle Raccomandazioni co - sponsorizzate dal College of American Pathologists e dall’American Society for Colposcopy and Cervical Pathology sulla terminologia e standardizzazione delle lesioni HPV correlate relative al basso tratto ano genitale:

The Lower Anogenital Squamous Terminology

Standardization Projet

for HPV-Associated Lesions - LAST

Backgroung and Consensus Recommendations from the College of American Pathologists and American Society

for Colposcopy and Cervical Pathology

Principi generali che hanno sottostato al progetto LAST

Lower Anogenital Squamous Terminologysono:

• 1 unificazione biologica delle malattie squamose HPV correlate

• 2 ogni campione citologico e biologico è una rappresentazione statistica della vera biologia

• 3 + dati e + campioni sono disponibili, più è accurata la vera valutazione biologica del paziente

• 4 la vera natura biologica rappresenta il rischio di cancro

• 5 Le variazioni diagnostiche possono essere migliorate

- con l’allineamento del numero dei termini diagnostici con il numero delle categorie biologicamente rilevanti- conl’uso di markers biologici

Sono stati costituiti 5 gruppi di lavoro

• Gruppo 1 (WC1): revisione della letteratura riguardo la terminologia istologica delle lesioni squamose HPV associate al basso tratto ano-genitale LAT

• Gruppo 2 ( WC2): lesioni squamose intra epiteliali con 3 sottogruppi– Cervice e vagina– Vulva, pene e scroto– Canale anale e periano

5 gruppi di lavoro• Gruppo 3 ( WC3): carcinomi a cellule squamose

superficialmente invasivi (SISCCA) nei 3 sottogruppi• Cervice e vagina• Vulva, pene e scroto• Canale anale e periano

• Gruppo 4 (WC4) Biomarkers associati al LAT (basso tratto ano- genitale)

• Gruppo 5 (WC5) Implicazioni ed implementazioni della standardizzazione della terminologia.

E’ dal gruppo di lavoro 2 che sono uscite le indicazioni del WHO

• La terminologia istopatologica unificata in un singolo gruppo di termini diagnostici è raccomandata per tutte le lesioni pre invasive HPV correlate del LAT.

• la suddivisione è in 2 sottogruppi è qualificata / specificata con la variabile “– IN“che definisce la terminologia generica di neoplasia intraepiteliale preceduto:da C per cervice= CIN, da Va per vagina= VaIN, da A per ano= AIN,da PA per periano= PAIN, da Pe per pene= PeIN

Le attuali conoscenze della biologia delle lesioni HPV correlate presuppongono una separazione dicotomica della morfologia che riflette: 1) la replicazione attiva transitoria dell’HPV 2) la persistenza dell’HPV associata a lesioni precancerose. Sulla base della letteratura e dei biomarcatori non ci sono i presupposti che sostengono la suddivisione tricotomica istologica, invece lo è per una suddivisione dicotomica come il TBS 2001 cioè in:

• Lesione di basso grado - LSIL (infezione da HPV auto limitante).

• Lesione di alto grado - HSIL (lesione con potenziale di progressione verso il ca invasivo).

Lesione di basso grado = LSIL -low-grade squamous intraepitelial

lesionSinonimi:

- neoplasia intra epiteliale cervicalegrado 1 ( CIN 1)

- displasia squamosa lieve- condiloma piatto- atipia coilocitica

- coilocitosi

• Il gruppo LAST raccomanda che tutte le lesioni istologiche prima citate siano raggruppate nel LSIL in quanto riflette una biologia comune.

Morfologicamente sono:• Proliferazione di cellule basali e para basali-

like estese non + di 1/3 dello strato inferiore dell’epitelio, la maturazione inizia dal terzo medio e il terzo superiore è normale

• Mitosi limitate nel 3° inferiore dell’epitelio, non atipiche

• Coilocitosi, multinucleazioni…

AttenzioneMarcate atipie in cellule singole nel terzo

basale dell’epitelio o anormalità mitotiche

non devono essere interpretate come LSIL

perché corrispondono a quadri di instabilità

del DNA e a aneuploidia quindi essere

interpretati come HSIL .

P16 IN LSILLa diagnosi è fatta in E.E.

La p16 non dovrebbe essere usata se all’EE la D.D. è fra LSIL – CIN 1° ed il negativo perchè la p16 può essere negativa in entrambi i casi.

La negatività o la non positività a blocchi è grandemente in favore di un LSIL o patologia non HPV correlata

Lesione di alto grado HSIL = high-grade squamous intraepithelial

lesionSinonimi:

Neoplasia cervicale intraepiteliale, grado 2 (CIN 2)

Neoplasia cervicale intraepiteliale, grado 3 (CIN 3)

Displasia squamosa moderataDisplasia squamosa severa

Carcinoma squamosa in situ (CIS)

Il WHO con le conoscenze a disposizione stabilisce che il CIN 2 sia raggruppato con il CIN 3. La diagnosi di CIN 2 come lesione intermedia non è riproducibile fra Patologi ed è costituita da un misto di lesioni di basso ed alto grado con un rischio intermedio di progressione, però un numero sostanziale di CIN 2 nel follow up è rappresentata da CIN III.

Nelle donne in cui si vuole mantenere la fertilità, i Clinici chiedono ai Patologi di distinguere se è possibile l’HSIL CIN 2 dall’HSIL CIN 3. Per le giovani la gestione dei casi con CIN II è di tipo conservativo.

• Le figure mitotiche sono + numerose, la componente proliferante si estende nel terzo medio per il CIN 2, nel terzo superiore per il CIN 3 e le figure mitotiche sono frequenti in tutti gli strati.

• La p16 è un valido aiuto per la definizione delle lesioni HSIL CIN 2 e CIN 3:- la positività diffusa e a blocchi supporta una lesione precancerosa.

RIASSUMENDO• Le lesioni pre tumorali istologiche sono divise

in LSIL e HSIL.• La nuova terminologia, a richiesta dei Clinici,

è integrata con CIN riportato tra parentesi• Es. LSIL ( CIN 1)

HSIL ( CIN 2)HSIL ( CIN 3)

• Con questa terminologia istologica non si deve alterare il ruolo della citologia che non la sostituisce, ma è parallela alla citologia.

p16• È utilizzata per confermare lesioni di alto grado

(dd fra HSIL verso lesioni che simulano metaplasia reattiva,atrofia, riparazione).

• Se il EE vediamo un CIN II:- se la p16 è positiva è HSIL

- se p16 negativa è LSIL

• Nel CIN1 è inutile fare la p16 può essere +/- : vale la morfologia in EE.

CARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE SUPERFICIALMENTE INVASIVO SISCCA

(Superficilly Invasive Squamous Cell Carcinoma)Questa entità non viene inserita nell’elenco dei carcinomi WHO

2014 come nella precedente versione WHO 2003.Con la definizione di SISCCA nel Consensus di S. Francisco

s’intende:• Una neoplasia non macroscopicamente visibile• Una profondità d’infiltrazione stromale <=3 mm dalla mb• Una estensione superficiale come max di <=7 mm

QUESTA TERMINOLOGIA CORRISPONDE AL CARCINOMA SQUAMOSO MICROINVASIVO / CARCINOMA CON INIZIALE

INVASIONE STROMALETERMINOLOGIA CHE VIENE MANTENUTA

WHO 2003 TUMORI EPITELIALI

TUMORI A CELLULE SQUAMOSE E LORO PRECURSORI

CARCINOMA SQUAMOSO INFILTRANTE

CheratinizzanteNon cheratinizzanteBasaloideVerrucosoCondilomatosoPapillare (transizionale)Linfoepitelioma likeSquamo-transizionale

WHO 2014 TUMORI EPITELIALI

TUMORI A CELLULE SQUAMOSE E LORO PRECURSORI

CARCINOMA A CELLULE SQUAMOSE, NOS

CheratinizzanteNon cheratinizzantePapillareBasaloideCondilomatosoVerrucosoSquamotransizionaleLinfoepitelioma-like

WHO 2003 TUMORI EPITELIALI

LESIONI BENIGNE A CELLULE SQUAMOSECondiloma acuminatoPapilloma squamoso

Polipo fibroepiteliale

WHO 2014 TUMORI EPITELIALI

LESIONI BENIGNE A CELLULE SQUAMOSECondiloma acuminato compresa nell’LSIL

Papilloma squamosoMetaplasia transizionaleMetaplasia squamosa

TUMORI GHIANDOLARI E PRECURSORI

ADENOCARCINOMA

Adenocarcinoma mucinoso

di tipo endocervicale

di tipo intestinale

a cellule ad anello con castone

“a minima deviazione”

villo ghiandolare

Adenocarcinoma endometrioide

Adenocarcinoma a cellule chiare

Adenocarcinoma sieroso

Adenocarcinoma mesonefrico

ADENOCARCINOMA INIZIALMENTE INVASIVO

ADENOCARCINOMA IN SITU

DISPLASIA GHIANDOLARE

TUMORI GHIANDOLARI E LORO PRECURSORI

ADENOCARCINOMA IN SITU

ADENOCARCINOMA

Adenocarcinoma endocervicale “usual type”

Carcinoma mucinoso, NOS

Tipo gastrico

Tipo intestinale

Tipo a cellule ad anello con castone

Carcinoma villoghiandolare

Carcinoma endometrioide

Carcinoma a cellule chiare

Carcinoma sieroso

Carcinoma mesonefrico

Adenocarcinoma misto con carcinoma

neuroendocrino

ADENOCARCINOMA IN SITU – AIS

• L’adenocarcinoma in situ AIS WHO 2014 comprende anche la displasia ghiandolare di alto grado ( HG-CGIN) inserita come sinonimo dell’AIS.

• La displasia ghiandolare come entità separata del WHO 2003 è stata spostata, non più entità indipendente.

PROBLEMATICALe lesioni ghiandolari con atipie citologiche che

sono meno dell’AIS/HG-CGIN, riferite come displasia ghiandolare

endocervicale EGD o low grade cervical glandular intraepitelial neoplasia LG –CGIN,

sono poco riproducibili fra i Patologi.

Se atipie +p16 marcatamente e diffusamente + e Ki-67+ fanno

propendere la diagnosi verso l’AIS

Adenocarcinoma inizialmente invasivo

L’adenocarcinoma inizialmente invasivo (early

invasive adenocarcinoma) non è più una entità

a parte, ma inserita fra gli adenocarcinomi

infiltranti: è comunque suggerito di segnalare

separatamente questa entità per una esatta

valutazione prognostica, clinica ed per

l’inquadramento nella classificazione FIGO.

TUMORI GHIANDOLARI E PRECURSORI

LESIONI GHIANDOLARI BENIGNE

Papilloma mulleriano

Polipo endocervicale

TUMORI GHIANDOLARI E LORO PRECURSORI

TUMORI GHIANDOLARI BENIGNI E LESIONI TUMOUR-LIKEPolipo endocervicalePapilloma MϋllerianoCisti di NabothTunnel clustersIperplasia microghiandolareIperplasia ghiandolare endocervicale lobulareIperplasia endocervicale laminare diffusaResidui mesonefrici e iperplasiaReazione di Arias StellaEndocervicosiEndometriosiMetaplasia tubo endometrioideTessuto prostatico ectopico

TUMORI MESENCHIMALI E CONDIZIONI SIMIL TUMORALI

LeiomiosarcomaSarcoma stromale endometrioide, basso

gradoSarcoma endocervicale indifferenziatoSarcoma botrioideSarcoma alveolare parti molliAngiosarcomaTumore maligno delle guaine dei nervi

perifericiLeiomiomaRabdomioma genitaleNodulo a cellule fusate postoperatorio

TUMORI MESENCHIMALI E LESIONI TUMOUR-LIKE

BenigniLeiomiomaRabdomiomaAltri

MaligniLeiomiosarcomaRabdomiosarcoma (sarcoma botrioide)Sarcoma alveolare delle parti molliAngiosarcomaTumore maligno delle guaine dei nervi periferici Altri sarcomi

LiposarcomaSarcoma endocervicale indifferenziatoSarcoma di Ewing

Lesioni tumour-likeNodulo a cellule fusate postoperatorio

Lesioni lymphoma-like

Lesioni lymphoma-likeE’una proliferazione linfoide, infiammatoria

composta da larghe cellule che può essere scambiata per un linfoma.

E’ 1 rara entità, + spesso in donne in perimenopausa e si presenta come un sanguinamento vaginale e con anormalità citologiche.

Alcune pazienti possono avere il virus di Epstein Barr o altre infezioni

E’ un processo autolimitante.