Istopatologia del carcinoma colorettale

Istituto cantonale di patologia, Locarno

Perché la valutazione patologica di resezioni chirurgiche per carcinoma colorettale è

importante?� Qualità e radicalità della resezione� Fattori prognostici

� Stadio� Aggressività biologica della neoplasia

� Necessità di terapia adiuvante� Risposta a terapia neoadiuvante� Fattori predittivi (KRAS, BRAF, microsatelliti)� Rischio di carcinoma ereditario (microsatelliti, FAP)� Presenza di comorbidità

Sistema TNM

� Union for International Cancer Control (UICC) e American Joint Commitee on Cancer (AJCC)

� Utilizzato per determinare lo stadio delle neoplasie colorettali da decenni

� Utilizzato in tutti gli studi clinici per includere pazienti eleggibili per un trattamento

� Utilizzato da Registri Tumori per comparare la sopravvivenza tra diversi gruppi di pazienti e tra paesi e periodi diversi

Requisiti del sistema TNM

� Accurato e facile da utilizzare con buona riproducibilità� Consenso internazionale� Deve fornire informazioni prognostiche� Deve permettere di prendere decisioni sul trattamento da

offrire ai pazienti� Deve essere clinicamente utile e, idealmente, restare

stabile nel tempo

Cosa succede se il sistema TNM viene modificato?

� Le categorie definite dal sistema TNM implicano strategie di trattamento, una modifica del sistema può quindi avere un impatto significativo sulle cure dei pazienti

� Studi clinici possono essere condizionati e produrre risultati non interpretabili se i criteri di eleggibilità dei pazienti vengono modificati

� Studi clinici svolti in periodi diversi non possono essere interpretati se una modifica del sistema TNM comporta una migrazione dello stadio dei pazienti

� «Minor changes»�Sottodivisione di categorie (ad esempio

profondità d’infiltrazione oltre la muscolare propria, T3a, T3b, T3c, T3d)

� «Major changes»�Nuove categorie condizionanti fenomeni di

migrazioni di stadio (ad esempio pN1c)

Sistema TNM per i tumori colorettali

Edizione Anno di pubblicazioneAJCC 5°edizione 1997TNM-AJCC 6°edizione 2002TNM-AJCC 7°edizione 2009In Inghilterra, Olanda, Belgio e Danimarca viene ancora utilizzata la 5°edizione. In Giappone viene utilizzata la 7°edizione con modifiche

TNM-AJCC 7° edizione

StadioTis Lamina propria e l. muscolaris mucosae

T1 Tonaca sottomucosa

T2 Tonoca muscolare propria

T3 Tonaca sottosierosa e grasso perirettale

T4a Peritoneo viscerale

T4b Altri organi e strutture

TNM-AJCC 7°edizione

StadioN0 Nessun linfonodo coinvoltoN1a Un linfonodo coinvoltoN1b 2 o 3 linfonodi coinvoltiN1c Depositi (nodi) tumorali nel

tessuto adiposoN2a Da 4 a 6 linfonodi coinvoltiN2b >7 linfonodi coinvolti

Stadio DefinizioneI T1 e T2 senza metastasi linfonodaliII T3 e T4 senza metastasi linfonodaliIII Matastasi linfonodali, qualsiasi TIV Metastasi a distanza

La controversia dei «depositi (noduli) tumorali»

Edizione TNM

Definizione

5°edizione Nodi tumorali nel tessuto adiposo periintestinale senza evidenzadi strutture linfonodali sono considerati metastasi linfonodali se misurano > 3 mm (N1) e infiltrazione del tessuto se misurano < 3 mm (T3)

6°edizione Nodo tumorale nel tessuto adiposo peri-intestinale senza evidenza di strutture linfonodali è considerato metastasi linfonodale (N1) se i contorni sono arrotondati come quelli di un linfonodo; per contro viene considerata infiltrazione discontinua (T3) se i contorni sono irregolari (con la possibilità di aggiungere V1 o V2 per sottolineare la presenza d’invasione vascolare)

7°edizione Nodi tumorali nel tessuto adiposo periintestinale senza evidentistrutture linfonodali possono essere metastasi linfonodali, crescita discontinua del tumore primitivo oppure invasione vascolare; Se questi nodi vengono individuati nel contesto di stadio T1 oppureT2 vanno considerati come N1c

TNM 2002: pN1TNM 1997. pN1

3 mm

TNM 2002: pT3TNM 1997. pN1

Lancet Oncology 2007:651

III(T2N1c)

III(T2N1c)

Quale edizione del sistema TNM ha il valore prognostico migliore?

� Due studi clinici (uno inglese con 455 pazienti ed uno svedese con 505 pazienti)

� Tutti i vetrini sono stati rivisti e i depositi tumorali riclassificati secondo TNM 4°, 5°, 6°e 7°edizione

� Correlazione con la prognosi (DFS)

Nagtegaal ID et al. Lymph nodes, tumor deposits, and TNM: are we getting better? J Clin Oncol 2011, 29:2487

Stadio III (metastasi linfonodali)TNM 5°edizione 34,4% (n = 330)

TNM 6°edizione 36,7% (n = 367)

TNM 7°edizione 43,1% (n = 414)

Il sistema TNM7 è poco riproducibile ma se applicato con rigore ha il valore prognostico miglioreIl sistema TNM6 è poco riproducibile ed ha scarso valore prognosticoIl sistema TNM5 è riproducibile ed quasi equivalente al TNM7 in termini di valore prognostico

Nagtegaal ID et al. Lymph nodes, tumor deposits, and TNM: are we getting better? J Clin Oncol 2011, 29:2487

• Tutti i ND considerati come metastasi linfonodali

• TNM7 ha il migliore valore prognostico ma non significativamente migliore del sistema TNM5

Come utilizzare il sistema TNM in caso di radiochemioterapia neoadiuvante per carcinoma

rettale?

Chemo-radioterapia neoadiuvante per carcinoma del retto

� Radioterapia neoadiuvante (34,5 Gy in 15 dosi giornaliere di 2,3 Gy) migliora OS e DFS a 5 anni (Gerard A, Ann Surg 1988)

� Radioterapia neoadiuvante, SCRT (25 Gy in 10 dosi in 5 giorni) migliora DFS ma non OS (Frykhom GJ, Dis Col Rectum 1993)

� Lo studio Stockholm III suggerisce uguale effetto indipendente dallo schema di radioterapia (Pattersson D, Br J Surg 2010, risultati preliminari)

� Combinazione radioterapia e chemioterapia è piùefficace della sola radioterapia neoadiuvante (GIT Study group, N Eng J Med 1985)

Lancet Oncology, 2011

Esiste buona evidenza scientifica che la regressione totale del carcinoma rettale dopo terapia neoadiuvante è un fattore prognostico indipendente in termini di recidiva locale, metastasi a distanza, sopravvivenza, sopravvivenza priva di malattia e che quindi può essere utilizzata per prendere decisioni terapeutiche

Grado di regressione tumorale per carcinoma rettale

Dworak et al. Int J colorectal Dis 1997

GR0 Nessuna regressione

GR1 Tumore dominante con evidente fibrosi e vasculopatia

GR2 Fibrosi dominante con residui di cellule neoplastiche facilmente identificabili, isolate o in gruppi

GR3 Fibrosi dominante con residui di cellule neoplastiche difficilmente identificabili, isolate o in gruppi

GR4 Non identificate cellule tumorali, solo massa fibrotica

Rectal Cancer Regression Grading (RCRG) systhem

RCRG1 Sterilizzazione o soli focolai microscopici di carcnoma

RCRG2 Fibrosi ma malattia neoplastica macroscopicamente visibile

RCRG3 Poca o niente fibrosi

RCPath dataset for colorectal cancer

RCPath A Assenza di tessuto neoplastico residuo e/o solo raccolte di muco

RCPath B Presenza di minimo tessuto residuo

RCPath C Nessuna regressione

Cosa fare in caso di depositi di mucina?

Am J Surg Pathol 2011

Am J Surg Pathol 2013

Quale impatto della regressione tumorale completa nel trattamento di pazienti con carcinoma rettale? Trattamento meno aggressivo in casi selezionati?Follow up meno intenso?

• Borschitz T et al; Ann Surg Oncol 2008; 15:3101• Tytherleigh MG et al; Br J Surg 2008; 95:409• Kim CJ et al. Ann Surg 2001; 234:352• Guillem JG et al; Ann Surg 2005; 241:829

� Quanti linfonodi?� Radicalità e qualità?� Uno sguardo al futuro

Tumori colon invasivi operati con linfadenectomia, TicinoTrend del numero medio di linfonodi esaminati per paziente, 2003-2012

0

5

10

15

20

25

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

Tumori colon invasivi operati con linfadenectomia, Ticino Percentuale di pazienti in relazione al numero di linfonodi ritrovati, 2003-2012

2003-2008 (n=778) 2009-2012 (n=560)

65

35

0102030405060708090

100

<12 >=12

86

14

0102030405060708090

100

<12 >=12

Autore Tipo di studio n >12 LN

Baxter, 2005 JNCI: population based 116995 37%Morris 2007 JCO: epidemiologico 7062 45,9%

0

20

40

60

80

100

1996

1997

1998

1999

2000

2001

2002

2003

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010

2011

2012

Anno di diagnosi

Tumori colon invasivi operati con linfadenectomia, Ticino Percentuale di pazienti con linfonodi positivi, 1996-2012

Margini: quello che conta!

Cumulative frequency of local recurrence comparingpresence or absence of tumor at circumferential resection

margin (CRM). Lancet 1994, 344:707-710

CRM -

CRM+

Follow up (Years)52.5

1.0

0.25

Mesoretto

Peritoneo

1 2 3

West NP et al. Pathology grading of colon cancder surgical resection and its association with survival: a retrospective observational study. Lancet Oncology 2008, 9:857

Referto standardizzato

� Tipo istologico� Grado� Infiltrazione (stadio T)� Sierosa� Regressione tumorale � Angioinvasione� Infiltrazione perineurale� Tipo di crescita� «budding»� Linfonodi� Integrità del mesoretto� Margine circonferenziale� altro

Come possiamo migliorare?

� Organizzare un trasporto adeguato dei preparati operatori

� Garantire fissazione adeguata del materiale (ideale 5 giorni)

� Standardizzare il referto istopatologico con inclusione di immagini

� Incentivare il lavoro interdisciplinare, allinearsi a linee guida, misurare e valutare indicatori di qualità, concentrare le casistiche e ..guardare al futuro

Histopathology 2013