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L. MazzucchelliIstituto cantonale di patologia

Locarno

Helicobacter pylori 25 anni dopo

Prima pubblicazione scientifica 1983Premio Nobel per la medicina 2005

Robin Warren Barry Marshall

Fattori limitanti per la colonizzazione dellamucosa gastrica da parte di microorganismi

� Ambiente acido� Peristalsi� Accesso a elementi

nutritivi� Risposta immunitaria

dell‘ospite� Competizione con altre

popolazioni batteriche

Adattamento di H.p. alla mucosa gastrica

� Urease batterica(Urea�NH3)

� Proteine di membranainteragiscono con celluleepiteliali gastriche

� Forma a spirale con flagello polare

� Adattamento processimetabolici ad ambientiacidi

� Nicchia biologica ideale

Adattamento di H.p. alla mucosa gastrica

� Contatto senza invasione dellamucosa gastrica

� Riduzione della rispostaimmunitaria dell‘ospite (LPS batteriche vengonoriconosciute come auto-Ag)

� Flagello non viene riconosciutoda TLR5

� Inclusione di colesterolo e plasminogeno nella membranacellulare batterica riduce le proprietà antigeniche

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H.p. causa sempre una gastrite cronica attiva

Effetto di terapia antibioticaHelicobacter pylori

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Effetto di terapia antibioticaGranulociti neutrofili (infiammazione attiva)

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Effetto di terapia antibioticaCellule mononucleari (infiammazione cronica)

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Infezione da H.p. in 170 probandi sani(Berna 1990)

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40

18-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-81 Linfoma della zona marginale (MALT)

Gastrite acuta/Gastrite cronica/Gastrite atrofica

Ulcera gastrica

Ulcera duodenaleAdenocarcinomagastrico(non – Cardias)

Malattie causate da infezione cronica con H.p.

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Perchè la maggior parte(>80%) degli individui con infezione da H.p. è e rimaneasintomatica?

Plasticità del genoma di H.p.� Sequenza genica di numerosi geni molto diversa

(omologia inferiore al 90%)� Contenuto genico può variare (numero e tipo del gene)

25% di 1531 geni in 56 sottotipi di H.p. è assente in almeno un ceppo batterico (PLoS Gent, 2005)

� Mancanza di geni per riparare il DNA (MMR)� Capacità di ricombinazione elevata� Adattamento al microambiente� Ogni individuo con infezione da H.p. è colonizzato da

numerosi sottotipi di H.p. in equilibrio tra di loro chepermettono l‘adattamento ai cambiamenti „ambientali“durante il tempo

� La popolazione di H.p. che colonizza la mucosa gastricadi un individuo con gastrite è eterogenea, dianmica e „personalizzata“

� Colonizzazzione dellamucosa gastrica� Ureasi� Flagello unipolare� Molecole di adesione

� Evasione della rispostaimmunitaria� LPS� Modulazione chemiochine

e linfociti T� Danno della mucosa

gastrica� VacA� CagA

� Fattori individuali� Produzione di muco� Secrezione di acido� Risposta immunitaria� Età

� Fattori ambientali� Alcol� Nicotina� Dieta?

Eterogeneità batterica Eterogeneità dell‘ospiteVacuolating cytotoxin A (VacA)

� Estrema variabilità dellasequenza genica

� Si distinguono forme attive e passive dellaproteina

� Aumenta la permeabilitàdella membrana cellularee mitocondrica

� Induce apoptosi di epitelio gastrico

Nature, August 1997

Cytotoxin associated antigen A (CagA)

� Stimola la rispostainfiammatoria

� Altera il citoscheletro di cellule epiteliali

� È associta allo sviluppo di complicanze

� Nei paesi industrializzati il rapporto CagA+/CagA-corrisponde a 50:50

1.7 milioni di nucleotidi1600 geni

Pathogenityisland (PAI)Circa 40 geni

CagA

La virulenza di H.pylori é estremamentevariabile

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� Chi trattare?� Quale test?� Come trattare?

Maastricht II-2000 Consensus Report

A5Desiderio del paziente

B3bParenti di primo grado di pazienticon carcinoma gastrico

B3bDopo resezione gastrica per carcinoma

B2aGastrite atrofica

A1cLinfoma tipo MALT

A1aUlcera gastrica/duodenale

Grado di raccomandazione

Evidenzascientifica

Raccomandazione

� H.pylori e dispepsia con o senza ulcera� H. pylori e linfoma� H.pylori e reflusso gastro-esofageo (GERD)� H.pylori e IPP� H pylori e AINS

B2aEffetto di „test and treat“ è basso in popolazioni con bassa prevalenza di H.p. In queste situazione trattamentoempirico con anti-acidi è un‘opzionevalida

A1a„test and treat“ in pazienti con dispepsia non investigata

A1aPazienti con dispepsia non ulcerosainvestigata

Grado di raccomandazione

Evidenzascientifica

Raccomandazione

H. Pylori e dispepsia

H.Pylori e GERD

A1bTest per H.p. non è indicato in pazienti con GERD

B2bTest per H.p. è indicato in pazientiche ricevono PPI per lungo tempo

B2bEsiste una relazione inversa tra H.p e GERD in Asia di natura sconosciuta

A1bEradicazione di H.p. non diminuiscel‘effetto di PPI in pazienti con GERD

A1bEradicazione di H.p. non causa GERD

Grado di raccomandazione

Evidenzascientifica

Raccomandazione

H. pylori e AINS

A1bIn pazienti che iniziano trattamentocon AINS, l‘eradicazione di H.pyloripreviene complicanze

A1bEradicazione di H. pylori è indicata in pazienti con AINS per lungo tempo manon previene completamente gli effettisecondari di AINS

A1bPazienti con AINS per lungo tempo e ulcera gastrica/duodenale, IPP prevengono sanguinamenti meglio di eradicazione di H..pylori

Grado di raccomandazione

Evidenzascientifica

Raccomandazione

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Quale test?

Laborioso?Colture batteriche

AccuratoCLO-test

Accurato e permette di escludere altre patologie

Biopsia gastrica

Nessuna applicazionepratica

Sierologia

Accurato ma laboriosoTest delle feci (antigene)

Accurato in più del 95% deipazienti

13C-urea breath test

Biopsia: il campionamento èimportante

% sensitività in pazienti con infezione da H.p. confermata

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No-Hp

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1993: “Anche solo pochi granulociti neutrofili indicanoinfezione da H. pylori ” (Genta et al., Modern Pathol, 6:281)

1994 – 2000: “ un solo granulocita neutrofilo e indicativo diinfezione da H. pylori “ (Genta, Dixon, Correa, Yardley, etc.)

Oggi: ���'������'���

Gastrite cronica attiva

Genta, Liestal 2008

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Gastrite cronica attiva Hp-negativa

� Errore diagnostico del patolologo 3%� Campionamento insufficente 5%� Trattamento recente con Ab 1%� Malattia di Crohn 2%

Totale 10% - 12%

Ruolo di IPP nei casi rimanenti (10%)?

Effetto mascherante di IPP su tests per H.p.

� Falso-negativo UBT da 2.2% (pantoprazolo) a 16.6% (lansoprazolo)

� Omeprazolo causa diminuzione della densitàdi H. pylori�1/3 di 56 biopsie antrali diventano negative

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Quale percentuale dei tuoi pazienti riceveIPP al momento della gastroscopia?

“Tutti”

“Circa 70%”

“Metà…?...”

“Pochissimi, interrompo la terapia 3 settimane prima”

Assumiamo = 30%

In 30% di questi individui H. pylori non vieneevidenziato

10% dei pazienti infettattirisultano falsi negativialla biopsia

� La sensitività della biopsia per la diagnosi di gastrite da H. pylori è molto elevata

� L‘ UBT può essere utilizzato come test non-invasivonella strategia „test and treat“

� Il CLO-test è sufficente per iniziare un trattamento� L‘UBT è indicato per il follow-up dei pazienti (controllo

dell‘eradicazione)� Non è necessaria una tipizzazzione di H.pylori� IPP possono causare risultati falsi negativi� La sierologia non ha applicazioni pratiche

� Le colture batteriche necessitano di esperienzae training del gastroenterologo e del laboratoriodi analisi

� Indicate in caso di resistenza a clarithromicina>20% della popolazione

� Indicate in caso di fallimento di due trattamenti� Indispensabili per il monitoraggio alle resistenza

di antibiotici

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Trattamento di prima linea

� Clarithromicina� Amoxicillina/metronidazolo� IPP alto dosati� 7-14 giorni� Eradicazione in 85-90% dei casi

Trattamento di seconda linea

� IPP-clarithromicina-metronidazolo� IPP-claritromicina-levofloxacina (100%)� IPP- tetraciclina-metronidazolo� Quadri-terapia con citrato di Bismuth� altri

Se resistente al trattamento di seconda linea sono consigliabili colture batteriche con antibiogramma

Ci sono anche brutte sorprese!

GERDAdenocarcinomadel cardias

Infezione da H.p.

1900 2000

Incidenza

Potenziali benefici di H. pyloriDiminuzione dell‘acidità gastricaModulazione di ormoni gastriciEffetto su altri microorganismi

GERD

Modulazione di ormoni gastrici (leptina) può indurre cambiamenti metabolici

Disturbi del matabolismo

Produzione di peptidi antibattericiStimolazione del sistema immunitarioNessuna selezione contro H.p. nel corsodi migliaia di anni

Malattie infettive

Modulazione della risposta immunitariadi linfociti TModulazione di ormoni gastrici

Asma e allergie

Conclusione

� La scoperta di H. pylori 26 anni fa ha radicalmentecambiato la pratica medica

� Il tasso di falsi negativi nella diagnosi di infezione da H.pylori è destinato ad aumentare

� Dobbiamo aspettarci un aumento della resistenza di H. pylori a trattamento con antibiotici

� La diminuzione di incidenza di H.pylori nelle popolazioniindustrializzate è un fenomeno senza precedenti e con conseguenze ancora sconosciute